Nuove evidenze sulla sicurezza e sull`efficacia della
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RISORSE ONLINE PER LA FARMACOLOGIA © ZANICHELLI 2015 Nuove evidenze sulla sicurezza e sull’efficacia della digossina A cura di Domenico Motola e Nicola Montanaro Nonostante i considerevoli progressi nelle terapie dell’insufficienza cardiaca e della fibrillazione atriale, permangono controversie su due delle classi di farmaci più utilizzate, ovvero i beta-­‐bloccanti e i glicosidi digitalici. In particolare, l’uso della digossina si è di molto ridimensionato, anche a causa dei dubbi sul suo profilo di sicurezza, emersi da studi osservazionali che hanno evidenziato un aumento della mortalità1. Queste evidenze contrastano con quelle provenienti da sperimentazioni cliniche in cui è stato dimostrato un effetto neutro sulla mortalità e una riduzione dei ricoveri rispetto a placebo, mentre nei pazienti con bassi livelli ematici di digossina si è osservata una riduzione della mortalità. Al fine di chiarire questi potenziali effetti della digossina e di definirne accuratamente il ruolo in terapia nella gestione clinica di insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale, è stata eseguita una meta-­‐ analisi* di studi osservazionali e di sperimentazioni cliniche controllate2. A questo scopo sono stati selezionati tutti gli studi pubblicati dal 1960 al 2014, aventi come oggetto il confronto degli esiti del trattamento a base di digossina, verso controllo attivo o placebo. L’esito primario è stato la mortalità per tutte le cause, mentre mortalità cardiovascolare, ricovero, e altri esiti sono stati classificati come secondari. È stata inoltre esplorata l’ipotesi dell’effetto dose-­‐dipendente sugli esiti. Sono stati individuati 52 studi che hanno coinvolto 621.845 pazienti, di cui il 23,3% esposto a digossina e la parte restante al controllo. I pazienti esposti a digossina sono risultati generalmente più vecchi dei controlli, con maggiore tendenza al diabete e più frequentemente esposti a diuretici e a farmaci antiaritmici. I risultati della meta-­‐analisi dei dati provenienti da studi osservazionali ha confermato l’aumento significativo del rischio di decesso nei soggetti esposti a digossina (1,71, CI 95% 1,57 -­‐ 1,97) anche dopo aggiustamento (1,61, 1,31 -­‐ 1,97), mentre il dato ha perso significatività per i dati provenienti da sperimentazioni cliniche (0,99, 0,93 -­‐ 1,05). Un simile andamento è stato osservato per l’esito secondario di mortalità cardiovascolare. In relazione al rischio di ricovero, l’esposizione a digossina ha comportato una piccola ma significativa riduzione del rischio di ricovero per tutte le cause in tutte le tipologie di studi (0,92, 0,89 -­‐ 0,95). Evidenze limitate suggeriscono che livelli ematici più bassi di digossina (0,5 e 0,9 ng/mL) sono associati con una prognosi migliore mentre livelli più elevati sono associati a un aumento della mortalità. Le attuali linee guida americane ed europee sulla gestione dello scompenso cardiaco raccomandano la digossina in caso di sintomi persistenti nonostante il trattamento ottimale, o in aggiunta o in sostituzione, per ridurre i ricoveri. Nei soggetti con scompenso cardiaco e anche fibrillazione atriale, l’uso dei beta-­‐bloccanti non è associato con una riduzione della mortalità o del rischio di ricovero e, in questo contesto, l’alternativa migliore è la digossina; anche i risultati di questo studio sono in tal senso, dato l’effetto neutro della digossina in questa categoria di pazienti. Va infine ricordato che oggigiorno la digossina è un farmaco di seconda linea, pertanto è spesso prescritta in caso di peggioramento del quadro clinico; il suo uso potrebbe quindi essere influenzato dalla probabilità di morte, creando una situazione di confondimento da indicazione. In conclusione, la digossina è associata con un rischio neutro di mortalità in base ai dati provenienti dalla sperimentazione clinica e da un basso tasso di rischio di ricovero in base ai dati provenienti da qualsiasi studio. L’associazione tra digossina ed esiti avversi in base ai dati osservazionali potrebbe derivare da fattori di confondimento propri della natura dei dati, che non possono essere mitigati dagli aggiustamenti statistici. RISORSE ONLINE PER LA FARMACOLOGIA © ZANICHELLI 2015 Le due meta-­‐analisi citate presentano dati controversi, perciò sarebbe opportuno avviare nuove sperimentazioni cliniche specifiche, per meglio caratterizzare il ruolo della digossina nella gestione dei pazienti con scompenso cardiaco e in quelli con fibrillazione atriale. * Analisi combinata di informazioni quantitative ottenute in due o più studi indipendenti e selezionati, sulla base di criteri predefiniti, dall’insieme di studi volti a indagare uno stesso fenomeno di interesse. I risultati di una meta-­‐analisi rafforzano la conoscenza al di là del contributo dei singoli studi, accumulando evidenze circa gli effetti di un trattamento o di una procedura. Per ulteriori dettagli si rimanda alla lettura del documento AIFA http://www.agenziafarmaco.gov.it/wscs_render_attachment_by_id/111.67442.1150447019581cf96.pdf?id=111.67448.1150447019863 Riferimenti bibliografici 1) Ouyang A.J. et al. Meta-­‐analysis of digoxin use and risk of mortality in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2015 Apr 1;115(7):901-­‐6. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.01.013 2) Ziff O.J. et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-­‐analysis of observational and controlled trial data. BMJ 2015 30;351:h4451. doi: 10.1136/bmj.h4451 Collegamenti con i testi Zanichelli -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Clark et al., Le basi della farmacologia (2° ed): Capitolo 16, pagine 213-­‐216 Hitner et al., Principi di farmacologia (1° ed): Capitolo 22, pagine 287-­‐289 Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia -­ Il manuale (2° ed): Sezione III, Capitolo 28, pagine 500-­‐501 Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia (12° ed): Sezione III, Capitolo 28, pagine III.111-­‐III.113 Govoni et al., Farmacologia (1° ed): Sezione D, Capitolo 14, pagine 168-­‐175 Garattini e Nobili, Interazioni tra farmaci (2009): scheda digossina
