XII lezione File

Concentrazioni plasmatiche
Concentrazioni plasmatiche e finestra terapeutica
Indice terapeutico
Da notare che l’indice terapeutico fa sempre riferimento alla
combinazione di tabelle di probabilita’ e non a valori assoluti.
Monitoraggio terapeutico dei
farmaci
• Farmaci con indice terapeutico molto alto (per
esempio: penicilline, benzodiazepine) non
richiederanno in genere monitoraggio, se non
per garantire un effetto.
• Farmaci con indice terapeutico piu’ basso
possono richiedere monitoraggio per ridurre
gli effetti avversi.
Digossina (Lanoxin)
• Glicoside estratto dalle
foglie della digitale (digitalis
purpurea)
Digitale (digitalis purpurea)
Digossina
• Farmaco classico utilizzato nel trattamento
dell’insufficienza cardiaca congestizia, forma di
scompenso cardiaco, prevalente negli anziani.
• Gli effetti sul cuore della digossina sono l’aumento
della forza di contrazione (effetto inotropo positivo)
e rallentamento del ritmo cardiaco per effetto sulla
velocita’ di conduzione atrio-ventricolare (effetto
cronotropo negativo)
• La terapia con digossina riduce gli effetti negativi
della fibrillazione atriale sulla contrazione sistolica e
contrasta gli episodi di tachicardia parossistica.
Studi sulla concentrazioni della Digossina
da “Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics”, 2006
Monitoraggio Digossina
Il monitoraggio dei livelli circolanti di digossina
è importante perchè il farmaco può avere
un'ampia variazione di assorbimento
nell'intestino, per l'interferenza di altri
farmaci sull'assorbimento e l'eliminazione, o
perchè la sua eliminazione con le urine è
ridotta in caso di insufficienza renale.
Prelievo per monitoraggio
Digossina
Tipo di campione: sangue
Tempi di consegna: 2 giorni (escluso il giorno del
prelievo, il sabato e i giorni festivi)
• Valori normali donna: 0.5 – 2 µg/mL
• Valori normali uomo: 0.5 – 2 µg/mL
http://esamilaboratorio.ospedaleniguarda.it/indice/detail/117
Antidoto sovredosaggio Digossina
• Nel caso si raggiungano livelli tossici elevati,
esiste un antidoto specifico costituito da una
parte (frammento Fab) di un anticorpo
specifico per la digossina.
Antidoto sovradosaggio Digossina
• La somministrazione per via venosa di Fab anti digossina lega
il farmaco presente nel sangue rendendolo inattivo, e lo
estrae dai tessuti nei quali si è distribuito.
• In corso di trattamento disintossicante con Fab è possibile con
metodi di analisi differenti misurare nel sangue la
concentrazione della digossina libera (farmacologicamente
attiva, che per l'efficacia del trattamento disintossicante deve
rientrare nei livelli terapeutici) e della digossina totale (libera
+ legata ai Fab, che nel corso del trattamento può restare a
livelli elevati fino a che tutta la digossina, circolante e rimossa
dai tessuti, non venga eliminata).
Concentrazioni plasmatiche
Concentrazioni plasmatiche e finestra terapeutica
Eliminazione dei farmaci
Scomparsa irreversibile del farmaco
dall’organismo, che avviene attraverso due
processi:
- Metabolismo
- Escrezione.
Eliminazione dei farmaci
Il metabolismo (biotrasformazione) è costituito
da anabolismo e catabolismo, rispettivamente la
costruzione e la degradazione di sostanze
mediante la conversione enzimatica di un’entità
chimica in un’altra all’interno dell’organismo.
Eliminazione dei farmaci
Escrezione
dall’organismo
consiste
di
nell’eliminazione
farmaci
immodificati o dei loro metaboliti.
chimicamente
Eliminazione
Le vie principali di eliminazione sono:
- i reni;
- il sistema epato-biliare.
Ruoli particolari possono esserci in certi tessuti
per certi farmaci: per esempio eliminazione
polmonare è importante per anestetici
volatili/gassosi.
Eliminazione: latte materno
Eliminazione: latte materno
Anche durante la somministrazione di farmaci, è
sempre meglio allattare, tranne nel caso di
farmaci molto tossici.
Eventualmente il farmaco dovrebbe essere
assunto al termine della poppata, in modo che,
a quella successiva, la concentrazione
plasmatica sia la più bassa possibile.
Metabolismo dei farmaci
Metabolismo dei farmaci aumenta loro
solubilita’ in acqua
• Il metabolismo dei farmaci e degli xenobiotici, consistente
nella loro conversione a molecole più idrosolubili, è quindi
essenziale per la loro eliminazione dell’organismo e la fine
della loro attività biologica.
• In generale le reazioni di biotrasformazione generano
metaboliti più polari, inattivi, facilmente eliminabili
dall’organismo. Comunque in alcuni casi, il metabolismo può
generare metaboliti con aumentata attività biologica oppure
metaboliti tossici.
Classificazione reazioni di
biotrasformazione (metabolismo)
Le reazioni di biotrasformazione sono classificate come:
1. reazioni di FUNZIONALIZZAZIONE o di fase 1;
2. reazione di CONIUGAZIONE o di fase 2.
Le reazioni di fase 1 determinano in genere la riduzione
dell’attività farmacologica, (anche se ci sono esempi di
molecole che mantengono o aumentano la loro attività).
Esempio metabolismo: fenintoina
Goodman and Gilman, 2011
Esempio metabolismo: acido acetil salicilico
Le reazioni di biotrasformazione sono di tipo enzimatico,
ovvero sono catalizzate da proteine specifiche
denominate ENZIMI.
Reazioni di fase 1: funzionalizzazione
• portano all'introduzione nelle molecole di gruppi funzionali (OH, -COOH, -SH, -NH2).
• questi gruppi conferiscono una particolare reattività chimica
alle molecole.
• modesta modificazione delle proprietà di lipofilicità di una
molecola, mentre causano cambiamenti importanti nelle
proprietà biologiche.
• le reazioni di fase 1 sono catalizzate principalmente da tre
famiglie di enzimi: citocromi (CYP); monossigensi contenenti
flavina (FMO); epossido idrossilasi (EH).
Principali reazioni di fase 1 coinvolte nel
metabolismo dei farmaci
Goodman and Gilman, 2011
Reazioni di fase 2: coniugazione
• formazione di un legame covalente fra un gruppo funzionale
della molecola di farmaco con molecole endogene quali
l’acido glucuronico, solfato, il glutatione, gli amminoacidi o lo
ione acetato;
• questi coniugati sono in genere inattivi, altamente idrosolubili
e vengono escreti rapidamente;
• i farmaci (e loro metaboliti) con un peso molecolare sotto i
300 vengono escreti soprattutto nelle urine, mentre quelli con
un peso molecolare piu’ alto sono escreti nella bile e quindi
nell’intestino;
• gli enzimi piu’ importanti sono: l’UDP-glucoronil-transferasi
(UGT), le glutatione-S-transferasi (GST) e le metil transferasi
(TPMT, COMT).
Principali reazioni di fase 2 coinvolte nel
metabolismo dei farmaci
Goodman and Gilman, 2011
Reazioni di fase 1 predispongono a quelli
di fase 2
E’ riconosciuto che la principale funzione del metabolismo di
fase 1 e’ preparare i composti al metabolismo di fase 2:
questa e’ la vera fase di detossificazione dei farmaci,
producendo dei derivati che sono generalmente solubili in
acqua ed escreti facilmente.
“Intoduction to Drug Metabolism” – G.G. Gibson and P. Skett
Dove avviene il metabolismo dei farmaci?
-
a livello di organo: intestino, fegato, rene e polmone;
- a livello cellulare: reticolo endoplasmatico e citoplasma.
Localizzazione metabolismo dei
farmaci nell’organismo
Il fegato è la centrale
metabolica del nostro
organismo e molti dei
sistemi enzimatici
coinvolti nella
biotrasformazione dei
farmaci sono localizzati
nel fegato.
Localizzazione metabolismo dei
farmaci nell’organismo
Altri organi sono comunque dotati di
attività metabolica: in particolare
l'intestino ed i reni.
A livello cellulare…
A livello cellulare, gli enzimi che metabolizzano i farmaci sono
localizzati principalmente:
- nel reticolo endoplasmatico (soprattutto enzimi di fase I);
- nel citosol (soprattutto enzimi di fase II).
Il metabolismo dei farmaci può avvenire, in misura minore,
anche nei mitocondri, nella membrana nucleare e nella
membrana plasmatica.
Aspetti finalistici della localizzazione
intracellulare degli enzimi del metabolismo dei
farmaci
Goodman and Gilman, 2011
Aspetti finalistici della localizzazione intracellulare
degli enzimi del metabolismo dei farmaci
• All'interno della cellula gli enzimi che metabolizzano gli
xenobiotici si trovano nelle membrane intracellulari e nel
citosol.
• Gli enzimi di fase 1 (CYP, FMO e EH) ed alcuni enzimi di fase 2
(UGT) sono localizzati nel reticolo endoplasmatico, che
consiste di un doppio strato di fosfolipidi in continuità con la
membrana cellulare.
• Questa localizzazione e' l'ideale per eseguire la funzione di
metabolismo di molecole lipofile che entrate nella cellula si
inseriscono nel reticolo endoplasmatico e da qui possono
essere facilmente metabolizzate in sequenza prima dagli
enzimi di fase 1 e quindi dalle UGT.
Reazioni di glucuronazione
Circolazione entero-epatica
•
I glucoronidi vengono spesso escreti
nella bile e rilasciati nell’intestino
dove possono essere riconvertiti al
composto originale dall’enzima bglucuronidasi
e
possibilmente
riassorbiti. Questa e’ la base della
circolazione enteroepatica di farmaci.
Sostanze che vanno incontro a
circolazione enteroepatica
Tossine fungine (aflatossine,
aminitine)
Effetti ossidanti / negativi = fortemente
epatotossiche!!!
Principi attivi del cardo
mariano (flavolignani della
silmarina)
Effetti antiossidanti = azione
epatoprotettiva