Canali ionici come bersagli
molecolari dei farmaci
Canali ionici come bersaglio dei
farmaci
- Canali voltaggio dipendenti.
- Canali attivati da ligandi.
- Canali che rilasciano Ca2+ posti su reticolo
endoplasmatico
o
sulla
membrana
(comprendono i canali attivati dal calcio
accumulato)
Architettura molecolare dei canali ionici
Canali ionici come bersaglio di farmaci
Meccanismo d’azione dei
farmaci: aspetti cellulari,
contrazione e secrezione
Meccanismo d’azione dei farmaci:
aspetti cellulari
• Meccanismi che regolano la concentrazione
intracellulare di calcio.
• Eccitazione cellulare.
• Contrazione muscolare.
• Secrezione e rilascio di mediatori chimici.
Regolazione del calcio intracellulare
Incremento della concentrazione intracellulare
di Ca2+ in risposta all’attivazione recettoriale
Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+
Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+
Regolazione del calcio: concetti chiave (1)
• Concentrazione intracellulare di calcio svolge
una funzione importante nel regolare le
funzioni cellulari.
• Il calcio intracellulare viene regolato da:
- ingresso di Ca2+;
- estrusione di Ca2+;
- scambio di Ca2+ tra citosol, reticolo endoplasmatico e
sarcoplasmatico e mitocondri.
Regolazione del calcio: concetti chiave (2)
- Varie vie contribuiscono all’ingresso del Ca2+
nelle cellule, come i canali per il Ca2+.
- L’estrusione del Ca2+ dipende principalmente
da una pompa del calcio ATP dipendente e dallo
scambiatore Na+/Ca2+.
- Ioni Ca2+ vengono captati attivamente e
depositati
dal
reticolo
endoplasmatico/sarcoplasmatico.
Regolazione del calcio: concetti chiave (3)
- Gli ioni Ca2+ vengono rilasciati dai siti di
deposito da IP3 o dall’aumento di Ca2+
(recettori RyR).
- La deplezione del Ca2+ nei siti di deposito
promuove l’ingresso di Ca2+ attraverso la
membrana.
Digossina (Lanoxin)
• Glicoside estratto dalle
foglie della digitale (digitalis
purpurea)
Digitale (digitalis purpurea)
Digossina
• Farmaco classico utilizzato nel trattamento
dell’insufficienza cardiaca congestizia, forma di
scompenso cardiaco, prevalente negli anziani.
• Gli effetti sul cuore della digossina sono l’aumento
della forza di contrazione (effetto inotropo positivo)
e rallentamento del ritmo cardiaco per effetto sulla
velocita’ di conduzione atrio-ventricolare (effetto
cronotropo negativo)
• La terapia con digossina riduce gli effetti negativi
della fibrillazione atriale sulla contrazione sistolica e
contrasta gli episodi di tachicardia parossistica.
Digossina
• Meccanismo molecolare: interferenza con la
pompa Na+/K+ ATPasi a livello delle cellule
muscolari e soprattutto di quelle cardiache.
• Causa una riduzione nel gradiente del Na+
attraverso la membrana, che determina un
ridotto efflusso di Ca2+ mediato dallo
scambiatore e quindi un aumento del Ca2+
intracellulare (effetto inotropo).
Digossina
• Indice terapeutico sfavorevole: a livelli di
digossina circolante appena superiori alle
concentrazioni terapeutiche efficaci si
possono manifestare effetti indesiderati,
quali:
- disturbi del ritmo cardiaco (disturbi della
conduzione atrio-ventricolare fino al blocco
della conduzione)
- MINORI: disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito,
diarrea), alterata visione colori.
Monitoraggio Digossina
Il monitoraggio dei livelli circolanti di digossina
è importante perchè il farmaco può avere
un'ampia variazione di assorbimento
nell'intestino, per l'interferenza di altri
farmaci sull'assorbimento e l'eliminazione, o
perchè la sua eliminazione con le urine è
ridotta in caso di insufficienza renale.
Eccitazione cellulare
Eccitazione cellulare
L’eccitabilità rappresenta la capacità della cellula
di attivare una risposta elettrica di tipo
rigenerativo tutto o nulla in seguito alla
depolarizzazione
della
sua
membrana
(potenziale d’azione).
- Cellule neuronali
- Cellule muscolari
- Cellule ghiandole endocrine
Bilancio ionico di una cellula «a riposo»
Separazione delle correnti di Na+ e K+
nelle membrane nervose
Comportamento dei canali di Na+ e K+ durante
la conduzione del potenziale d’azione
Canali ionici
associati con
effetto
eccitatorio o
inibitorio delle
membrane ed
effetto di alcuni
farmaci o di altri
agenti
Canali ionici come bersaglio di farmaci
Siti di azione di farmaci e di tossine che
modulano l’azione di canali coinvolti nella
generazione del potenziale d’azione
Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali
voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+
Uso dipendenza
Dopo che il potenziale d’azione è passato, molti
canali del sodio si trovano nello stato inattivato.
La membrana è temporaneamente refrattaria
anche se il potenziale torna a livelli normali.
I farmaci che bloccano i canali del Na+ come
anestetici locali, antiaritmici ed antiepilettici
mostrano affinità selettiva per uno di questi stati
funzionali del recettore.
Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali
voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+
Anestetici
locali
Anti-aritmici
Anti-epilettici
Interazione degli anestetici locali
con i canali del sodio
Voltaggio dipendenza
I farmaci che bloccano il canale del Na+ a pH
fisiologico si trova in forma cationica.
Il gradiente di voltaggio della membrana
influenza quindi la loro attività.
Tali farmaci bloccano il canale dall’interno e la
loro azione inibitoria viene favorita dunque dalla
depolarizzazione.
Uso dipendenza / voltaggio
dipendenza
Questi fenomeni sono importanti per alcuni
farmaci: favoriscono l’inibizione delle cellule con
alta frequenza di scarica ma non quelle con
bassa frequenza = fenomeno utile per antiaritmici ed anti-epilettici.
Le slides successive sono
facoltative
Eccitazione – contrazione nei muscoli
scheletrico, cardiaco e liscio
Meccanismi che controllano la contrazione ed il
rilasciamento della muscolatura liscia
Ruolo dell’esocitosi, del rilascio mediato da trasportatori e
della diffusione nel rilascio di mediatori
Meccanismi per il trasporto ionico
a livello dell’epitelio
