VIII lezione File
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Canali ionici come bersagli molecolari dei farmaci Canali ionici come bersaglio dei farmaci - Canali voltaggio dipendenti. - Canali attivati da ligandi. - Canali che rilasciano Ca2+ posti su reticolo endoplasmatico o sulla membrana (comprendono i canali attivati dal calcio accumulato) Architettura molecolare dei canali ionici Canali ionici come bersaglio di farmaci Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari, contrazione e secrezione Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari • Meccanismi che regolano la concentrazione intracellulare di calcio. • Eccitazione cellulare. • Contrazione muscolare. • Secrezione e rilascio di mediatori chimici. Regolazione del calcio intracellulare Incremento della concentrazione intracellulare di Ca2+ in risposta all’attivazione recettoriale Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+ Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca2+ Regolazione del calcio: concetti chiave (1) • Concentrazione intracellulare di calcio svolge una funzione importante nel regolare le funzioni cellulari. • Il calcio intracellulare viene regolato da: - ingresso di Ca2+; - estrusione di Ca2+; - scambio di Ca2+ tra citosol, reticolo endoplasmatico e sarcoplasmatico e mitocondri. Regolazione del calcio: concetti chiave (2) - Varie vie contribuiscono all’ingresso del Ca2+ nelle cellule, come i canali per il Ca2+. - L’estrusione del Ca2+ dipende principalmente da una pompa del calcio ATP dipendente e dallo scambiatore Na+/Ca2+. - Ioni Ca2+ vengono captati attivamente e depositati dal reticolo endoplasmatico/sarcoplasmatico. Regolazione del calcio: concetti chiave (3) - Gli ioni Ca2+ vengono rilasciati dai siti di deposito da IP3 o dall’aumento di Ca2+ (recettori RyR). - La deplezione del Ca2+ nei siti di deposito promuove l’ingresso di Ca2+ attraverso la membrana. Digossina (Lanoxin) • Glicoside estratto dalle foglie della digitale (digitalis purpurea) Digitale (digitalis purpurea) Digossina • Farmaco classico utilizzato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, forma di scompenso cardiaco, prevalente negli anziani. • Gli effetti sul cuore della digossina sono l’aumento della forza di contrazione (effetto inotropo positivo) e rallentamento del ritmo cardiaco per effetto sulla velocita’ di conduzione atrio-ventricolare (effetto cronotropo negativo) • La terapia con digossina riduce gli effetti negativi della fibrillazione atriale sulla contrazione sistolica e contrasta gli episodi di tachicardia parossistica. Digossina • Meccanismo molecolare: interferenza con la pompa Na+/K+ ATPasi a livello delle cellule muscolari e soprattutto di quelle cardiache. • Causa una riduzione nel gradiente del Na+ attraverso la membrana, che determina un ridotto efflusso di Ca2+ mediato dallo scambiatore e quindi un aumento del Ca2+ intracellulare (effetto inotropo). Digossina • Indice terapeutico sfavorevole: a livelli di digossina circolante appena superiori alle concentrazioni terapeutiche efficaci si possono manifestare effetti indesiderati, quali: - disturbi del ritmo cardiaco (disturbi della conduzione atrio-ventricolare fino al blocco della conduzione) - MINORI: disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea), alterata visione colori. Monitoraggio Digossina Il monitoraggio dei livelli circolanti di digossina è importante perchè il farmaco può avere un'ampia variazione di assorbimento nell'intestino, per l'interferenza di altri farmaci sull'assorbimento e l'eliminazione, o perchè la sua eliminazione con le urine è ridotta in caso di insufficienza renale. Eccitazione cellulare Eccitazione cellulare L’eccitabilità rappresenta la capacità della cellula di attivare una risposta elettrica di tipo rigenerativo tutto o nulla in seguito alla depolarizzazione della sua membrana (potenziale d’azione). - Cellule neuronali - Cellule muscolari - Cellule ghiandole endocrine Bilancio ionico di una cellula «a riposo» Separazione delle correnti di Na+ e K+ nelle membrane nervose Comportamento dei canali di Na+ e K+ durante la conduzione del potenziale d’azione Canali ionici associati con effetto eccitatorio o inibitorio delle membrane ed effetto di alcuni farmaci o di altri agenti Canali ionici come bersaglio di farmaci Siti di azione di farmaci e di tossine che modulano l’azione di canali coinvolti nella generazione del potenziale d’azione Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+ Uso dipendenza Dopo che il potenziale d’azione è passato, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato. La membrana è temporaneamente refrattaria anche se il potenziale torna a livelli normali. I farmaci che bloccano i canali del Na+ come anestetici locali, antiaritmici ed antiepilettici mostrano affinità selettiva per uno di questi stati funzionali del recettore. Stati «a riposo», «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+ Anestetici locali Anti-aritmici Anti-epilettici Interazione degli anestetici locali con i canali del sodio Voltaggio dipendenza I farmaci che bloccano il canale del Na+ a pH fisiologico si trova in forma cationica. Il gradiente di voltaggio della membrana influenza quindi la loro attività. Tali farmaci bloccano il canale dall’interno e la loro azione inibitoria viene favorita dunque dalla depolarizzazione. Uso dipendenza / voltaggio dipendenza Questi fenomeni sono importanti per alcuni farmaci: favoriscono l’inibizione delle cellule con alta frequenza di scarica ma non quelle con bassa frequenza = fenomeno utile per antiaritmici ed anti-epilettici. Le slides successive sono facoltative Eccitazione – contrazione nei muscoli scheletrico, cardiaco e liscio Meccanismi che controllano la contrazione ed il rilasciamento della muscolatura liscia Ruolo dell’esocitosi, del rilascio mediato da trasportatori e della diffusione nel rilascio di mediatori Meccanismi per il trasporto ionico a livello dell’epitelio
