Infiammazione: la culla del tumore………
L’infiammazione cronica silente è stata implicata
in numerose patologie (Alzheimer, malattie
cardio-vascolari, diabete, tumori, malattie
polmonari, malattie autoimmuni).
Mediatori pro infiammatori sono stati associati
con ogni step della cancerogenesi, fino alla
progressione delle metastasi.
Karin, M., and Greten, F. R. (2005). NF-kappaB: Linking inflammation and immunity to cancer development and progression.
Nat Rev Immunol 5, 749–759.
Aggarwal, B. B., Shishodia, S., Sandur, S. K., Pandey, M. K., and Sethi, G. (2006). Inflammation and cancer: How hot is the link?
Biochem Pharmacol 72, 1605–1621.
Lipopolisaccaride (LPD) e TNF-α regolano diversi geni
attraverso 2 fattori di trascrizione: NFkB e AP-1.
Questi due fattori, che svolgono un ruolo centrale
nell’orchestrare la risposta immunitaria,
rappresentano un potenziale target per malattie
condizionate dall’infiammazione cronica, come
malattie neurodegenerative, malattie autoimmuni,
tumori.
Recentemente il rimodellamento della cromatina è
stato implicato nella regolazione dell’espressione
genica mediata da NFkB e AP-1.
Rahman, I., Marwick, J., and Kirkham, P. (2004). Redox modulation of chromatin remodeling: Impact on histone acetylation and deacetylation,
NF-kappaB and pro-inflammatory gene expression. Biochem Pharmacol 68, 1255–1267.
Yamaguchi, K., Lantowski, A., Dannenberg, A. J., and Subbaramaiah, K. (2005). Histone deacetylase inhibitors suppress the induction of c-Jun
and its target genes including COX-2. J Biol Chem 280, 32569–32577.
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1=glucocorticoidi e fitochimici
2=stimolano HDAC (deacetilazione: gene off) e
inibiscono HAT (acetilazione)
3=inattivazionee NFkB
4=silenziamento geni pro infiammatori
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1=stimoli pro infiammatori (stress ossidativo)
2=attivazione NFkB
3=aumento attività HAT (acetilazione: gene on)
5=aumento espressione geni pro infiammatori
HAT (enzima acetilante)
Acetilazione
Geni anti infiammatori
Geni pro infiammatori
deacetilazione
HDAC (enzima deacetilante)
Lo squilibrio tra geni pro e anti infiammatori, riscontrato in alcune patologie associate all’infiammazione, dipende
dall’espressione e dal reclutamento di enzimi che modificano gli istoni (modifiche dell’acetilazione). HAT e HDAC
possono essere bersagli terapeutici nelle malattie infiammatorie. Sono in grado di agire su questi due sistemi
enzimatici sia il cortisone che alcuni fitochimici.
Il cortisone dimerizza nel citoplasma col recettore
cortisonico e trasloca nel nucleo dove, tramite il
consensus glucocorticoid response element, agisce
su geni promotori determinando:
Aumento IL-10
Aumento IkBα (inibitor NFkB): soppressione iNOS
Aumento MKP1 (MAPkinasi fosfatasi 1)
Inattivazione MAPkinasi e fattori trascrizione a
valle come AP-1: soppressione iNOS
Blocco di geni che trascrivono proteine
infiammatorie (citochine, recettori enzimi,
molecole di adesione)
L’HDAC1 potenzia la repressione che il recettore
citoplasmatico del cortisone esercita sul gene per
la trascrizione dell’IL-5 a livello dei Th2.
Questo suggerisce che la deacetilazione è
importante per l’azione soppressiva del cortisone
sulla trascrizione.
Inoltre l’attivazione epiteliale nell’asma, connessa
alla risposta Th2, efficacemente contrastata dal
cortisone somministrato per via inalatoria, è stata
messa in relazione con uno squilibrio dell’attività
HAT/HDAC nei macrofagi alveolari dei pazienti
asmatici non trattati.
Cosio, B. G., Mann, B., Ito, K., Jazrawi, E., Barnes, P. J., Chung, K. F., and Adcock, I. M. (2004). Histone acetylase and deacetylase activity in
alveolar macrophages and blood monocytes in asthma. Am J Respir Crit Care Med 170, 141–147.
I reperti bioptici provenienti dai bronchi dei
soggetti asmatici rivelano, infatti, uno squilibrio del
rapporto HAT/HDAC a favore degli HAT.
Cortisone
HDAC
HAT
NFkB
Attivazione epiteliale in
soggetti asmatici
Alcuni Fitochimici
capaci di modulare il
rapporto
HAT/HDAC
HDAC
HAT
