Glifo egizio che indicherebbe “infiammazione” Difesa e Riparo Lez 4

Lez 4 Infiammazione acuta
Glifo egizio che indicherebbe “infiammazione”
Difesa e Riparo
Infiammazione
(o flogosi: angioflogosi e istoflogosi) :
• Acuta: si sviluppa in un arco di tempo relativamente breve (minuti,
ore, pochi giorni). Caratterizzata dall'accumulo di liquidi e proteine
plasmatiche (edema) oltre che dal reclutamento di una popolazione di
leucociti fra cui predominano i neutrofili
• Cronica: L'infiammazione cronica è un processo di più lunga durata
in cui in generale predomina l'accumulo di linfociti e macrofagi. Spesso
accompagnata da da formazione di nuovi vasi e da rimodellamento del
tessuti con fibrosi.
•
Segni cardinali dell’infiammazione
Celso (primo secolo dopo Cristo):
-Calor (calore)
-Rubor (arrossamento)
-Tumor (turgore)
-Dolor (dolore)
Virchow (secolo 19):
-Functio lesa (perdita di funzione)
::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
Elia Metchncoff (fine 800)
-ruolo dei fagociti
William Avery (anni 30 del 900)
-proteina C reattiva (PCR),
reagisce con polisaccaride C dello pneumococco
•
Innata
• Limitata capacità
di riconoscimento
• Barriere fisiche: a)
(epiteli, sostanze microbiche prodotte
da epiteli; b) componenti
ematiche:complemento e mediatori
dell’infiammazione; c) fagociti:
neutrofili, macrofagi e cellule NK
• Specifica o adattativa
• Alta capacità di
riconoscimento
(specializzazione verso
antigeni diversi)
• Memoria
• Componenti: linfociti e
loro prodotti (anticorpi)
Fase di riconoscimento – fase effettrice
TABELLA 1 - STRATEGIE DI RICONOSCIMENTO DIVERSE UTILIZZATE DAI RECETTORI DELL'IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA
_______ _______________ ________________ _______________ _______________ ________________ _______________ __
Immunità innata
Immunità adattativa
_______ _______________ ________________ _______________ _______________ ________________ _______________ __
Cellule
Diverse, in particolare fagociti,
cellule NK, cellule dendritiche
Linfociti T e B
Tempo per l'attivazione
delle difese
Minuti-ore
Giorni-settimane
Memoria
No
Si
Recettori:
Pattern recognition receptors:
TLR, MBL, pentrassine
Anticorpi, T cell receptor
Bassa
Elevatissima
- affinità
Bassa-elevata
Elevata-elevatissima
- geni che li codificano
In forma germinativa, non
riarrangiata
Riarrangiati
- repertorio
Limitato (<100 specificità)
Enorme (>10 10 specificità)
- espressione cellulare
Più tipi sulla stessa cellula
Distribuzione in modo
clonale (una cellula, un
recettore con una specificità)
- specificità
Strutture
Spesso essenziali per la vita dei
Epitopi casuali
riconosciute
patogeni
_______ _______________ ________________ _______________ _______________ ________________ _______________ ___
MBL: lectina legante il mannosio
TABELLA 2 - RECETTORI DELL'IMMUNITA' INNATA E DELL'INFIAMMAZIONE
_______________________________________________________________
Solubili, presenti nel sangue
e nei liquidi biologici
Fattori del complemento (C3)
Collettine:
Lettina legante il mannosio (MBL)
Proteina A del surfattante (SP-A)
Proteina D del surfattante (SP-D)
Pentrassine:
- Corte (proteina C reattiva), prodotte
fegato
- Lunghe (PTX3), prodotte nei tessuti
extraepatici
Di membrana
Recettori
Recettori
Recettori
CD14
Recettori
TLR)
per i peptidi formilati
lettinici (es.recettore per il mannos
"spazzini" (scavenger)
della famiglia Toll (toll-like receptor
Citoplasmatici
NOD
_______________________________________________________________
Classi di “Pattern Recognition Receptors”
ante-antebodies: Dominio molecolare tipo collagenico.
Riconoscono strutture circolanti di funghi e batteri
Riconoscono cellule apoptotiche.
Controllano autoimmunità
RIG-I-like receptor (RLR)
es: TLR9: sequenze CpG, tpiche i del
DNA ipometilato dei batteri
IFN-dependentTRIF-IRF3
Struttura delle collettine (ante-antibodies)
MBL, SP-A, SP-B
I recettori 7TM
della famiglia fPR come PRR
PRR a 7 domini transmembrana
Recettori lettinici (es.: recettore per il mannosio) riconoscono zuccheri
Recettori tipo scavenger (es.: SRA) riconoscono componenti microbiche,
ma anche lipoproteine allterate
Filogenesi dei PRR
Sviluppo dorsoventrale della drosophila
e per resistenza ai funghi
La famiglia dei “Toll-like Receptors” e i suoi ligandi
ac. lipoteicoico
antivirale
Proteoglicani: GramFunghi, micoplasmi,
spirocheti, parassiti
TIR: Toll/IL-1 receptor domain
(dominio di interazione proteina-proteina)
Il riconoscimento di LPS
TLR e IL-1R attivano
vie di trasduzione del segnale analoghe
serin treonin kinase
chinasi da stress
IRAK: IL-1 receptor activated kinase
Polimorfismi:
TLR4: aterosclerosi
IRAK4: aumento suscettibilità
Infezioni germi piogeni gram+
Infiammazione come programma trascrizionale
Cascata citochinica
Citochine: mediatori polipeptidici del sistema immunitario non antigene
specifici che fungono da segnale di comunicazione fra le cellule del sistema
immunitario e fra queste e diversi organi e tessuti
Network citochinico nella risposta infiammatoria
asse ipotalamo-ipofisi-surrene
Classificazione funzionale citochine: a) emopoietiche, b) dell’immunità specifica;
c) infiammatorie primarie; d) anti-infiammatorie o immunosoppressive; e) infiammatorie secondarie (chemochine)
Il sistema di IL-1 (IL-1α e IL-1β)
ICE: IL-1 converting enzyme
Agisce su cellule sistema immunitario e ipotalamo (IL-6-PGE2-effetto pirogeno). Anoressia e astenia
sono segni dell’infiammazione sistemica. Glucocoricoidi antagonizzano effetti di IL-1
Promuove sintesi prostacicline e NO-vasodilatazione
Induce cascata procoagulante (induce TF e attività procoagulante). Promuove fase acuta via IL-6.
Inibisce contrattitilà cardiaca e catabolismo proteico
Il sistema di TNF (Tumor-Necrosis Factor)
TACE: TNFα-converting enzyme
Effetti in gran parte sovrapponibili a IL-1. Si distingue l’effetto
inibitorio sui precursori emopoietici (anemia asociata a patologie croniche)
Il sistema di IL-6
(risposta fase acuta, differenziazione megacariociti,
stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B)
Trans-signaling:endotelio
•Stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B importante nelle neoplasie del sistema emopoietico (es: mieloma multiplo)
•Amplifica espressione molecole d’adesione, imprtante nella transizione a infiammazione cronica con componente macrofagica
•Induce risposta di fase acuta
Le citochine antinfiammatorie
Dagli eventi locali a quelli sistemici
Lipoproteina lipasi
Serum amyloid A
fibrinogen
Le citochine proinfiammatorie primarie
nella sindrome infiammatoria sistemica
Lez 5
Endotelio e reclutamento leucocitario
Obiettivi didattici
Infiammazione
-definizione
-eventi vascolari
-eventi cellulari
Infiammazione
Definizione
Risposta fisiologica del tessuto vascolare in seguito a danno cellulare e
tissutale finalizzata a:
1) Eliminare l’agente dannoso
2) Ripristinare l’omeostasi
Sede
Microcircolo
Agenti flogogeni
Tutti gli agenti in grado di determinare danno tissutale
Il microcircolo
Il distretto tissutale coinvolto nella reazione infiammatoria è rappresentato dal microcircolo,
definito come la porzione dell’albero vascolare interposto tra piccole arterie e piccole vene
Modificato da: Celotti F. “Patologia e fisiopatologia generale”. EdiSES, 2002.
Caratteristiche
-distretto funzionale che grazie alla presenza di sfinteri precapillari può essere attivato o shuntato
-settore rilevante della circolazione, con un volume potenziale pari al 15% del letto vascolare complessivo
-normalmente attivo solo per il 50%
-sede della diapedesi leucocitaria (compartimento venulare)
-opera in parallelo con la rete linfatica
Infiammazione acuta
1) Eventi vascolari: modificazioni flusso ematico
modificazioni permeabilità
2) Eventi cellulari: marginazione e rolling
adesione
transmigrazione
chemiotassi
3) Attivazione leucociti
Componenti della risposta infiammatoria acuta e cronica
Lungo i vasi.
Allergie e ipersensibilità e reazioni anafilattiche
Granuli: istamina, eparina
Corpi lipidici: acido arachidonico-leucotrieni
Collagene
Glicosaminoglicano
glicoproteine
Modificazioni vascolari
a)
Modificazioni del calibro vascolare
con aumento del flusso ematico
b)
Modificazioni strutturali nella
microvascolarizzazione
c)
Fuoriuscita dei leucociti dal
microcircolo
Meccanismi di aumento
della permeabilità vascolare
su leucociti
Inter-cellular
adhesion molecule
Vascular cell
adhesion molecule
Nei corpi di
Weibel Palade
Regolazione delle molecole di adesione
endoteliali e leucocitarie
Chemiotassi e agenti chemiotattici
Chemiotassi: movimento direzionale del leucocita lungo un gradiente chimico.
Di origine batterica:
- peptidi formilati
Di origine endogena:
- di tipo lipidico (PAF, LTB4)
→ sintesi rapida
- derivati dal complemento (C5a, C3a)
→ associati al patogeno
- chemochine
→ derivate dallo stroma
Superfamiglia di piccole proteine solubili
Regolano adesione, chemiotassi e attivazione dei leucociti
(Filmato chemiotassi)
What defines a chemokine?
R
T
S
U
R
U
CT
E
Four conserved
cysteine residues
defining
a typical
“chemokine scaffold”
Cytokines with
chemotactic activity
O
I
acting at specific
T
C
7 transmembrane domains
N
G protein-coupled receptors
FU
N
Pathways of T lymphocyte recirculation
Arterial circulation
La superfamiglia delle chemochine
Chemokine biological activities
Chemotaxis-related
Leukocyte recruitment:
1 leukocyte adhesion (CX3CL1)
2 integrin activation
Amplification of immune responses (innate and specific)
3 leukocyte guidance in tissues
Chemotaxis-unrelated
- Modulation of angiogenesis and fibrosis
- Modulation of differentiation and proliferation of hematopoietic precursors
- Role in ontogeny (CNS and vasculature)
- Control of cell survival
- Phagocyte activation and T cell costimulation
- Gene expression regulation
(Glutamic acid-Leucine-Arginine; 'ELR' motif)
before the first cysteine
Regulation at the level of chemokine production
CX3CL1
CCL14
CCL15
CCL5
CCL17
CCL19
CXCL12
CCL20
XCL2
CCL21
XCL1
CCL25
CXCL13
Constitutive
Normal leukocyte traffick
CCL4
CCL7
CCL11
CCL22
CCL18
CCL27
CCL3
CCL2
CCL16
CCL8
CCL13
CCL23
CCL1
CCL28
CCL3L1
CCL24
CCL26
CXCL1
CXCL1
CXCL3
CXCL2
CXCL5
CXCL5
CXCL8
CXCL8 CXCL7
CXCL9
CXCL9
CXCL10
CXCL10
CXCL11
CXCL11
Inducible
Inflammation and immunity
(modified form Mantovani et al. Immunol Today, 1999)
Chemokine-Chemokine Receptor Interaction
Interazione chemochina/recettore
Gi (non Gq)
CC signaling
aumento intracellulare di calcio
attivazione di enzimi (fosfolipasi, proteine chinasi)
{
acido arachidonico
MAPK, fosfolipasi A2 (cPLA2)
Ruolo dei fattori chemiotattici nel reclutamento leucocitario
Attivazione integrinica
Codice del reclutamento leucocitario
Il sistema delle chemochine
The chemokine system
Neutrophil recruitment:
CXCR1 & CXCR2
Type 1 inflammation:
CXCR3 & CX3CR1
Monocyte recruitment:
CCR1, CCR2 & CCR5
Type 2 inflammation:
CCR3 & CCR4
Inflammatory
Omeostatic
Inflammatory
&
omeostatic
Activation and differentiation of T lymphocytes
Decoy chemokine receptors
Lez 6
Cellule e tessuti del sistema
immunitario
Innate immunity
Adaptive immunity
Specificity
For structures shared by classes of
microbes
("pathogen-associated molecular
patterns")
For structural detail of microbial molecules
(antigens); may recognize nonmicrobial
antigens
Receptors
Encoded in germline; limited diversity
("pattern
recognition receptors")
Encoded by genes produced by somatic
recombination of gene segments; greater
diversity
Distribution of
receptors
Nonclonal: identical receptors on all
cells of the same lineage
Clonal: clones of lymphocytes with
distinct specificities express different
receptors
Discrimination
between self and
nonself
Yes; host cells are not recognized or
they may
express molecules that prevent innate
immune reactions
Yes; based on selection againstself-reactive
lymphocytes; maybe imperfect (giving rise
toautoimmunity)
Classi di “Pattern Recognition Receptors”
RIG-I-like receptor (RLR)
IFN-dependentTRIF-IRF3
Cell-associated
pattern recognition
receptors
Location
Specific examples and their
PAMP ligands
Toll-like receptors
Plasma membrane and endosomal
membranes of dendritic cells, phagocytes,
endothelial cells, and many other cell types
TLRs 1-9: Various bacterial and viral molecules
(see Fig. 2-2)
C-type lectins
Plasma membranes of phagocytes
Mannose receptor: Microbial surface
carbohydrates
with terminal mannose and fructose
Dectin: Glucans present in fungal cell walls
Scavenger receptors
Plasma membranes of phagocytes
CD36: microbial diacylglycerides
NLRs
Cytoplasm of phagocytes and other cells
Nod1, Nod2 and NALP3: bacterial peptidoglycans
N-formyl Met-Leu-Phe receptors
Plasma membranes of phagocytes
FPR and FPRL1: peptides containing Nformylmethionyl
residues
Soluble recognition
molecules
Location
Specific examples and their
PAMP ligands
Pentraxins
Plasma
C reactive protein (CRP): Microbial
phosphorylcholine
and phosphatidylethanolamine
Collectins
Plasma
Mannose-binding lectin (MBL): Carbohydrates
with
terminal mannose and fructose
Alveoli
Surfactant proteins SP-A and SP-D: Various
microbial structures
Plasma
Ficolin: N-acetylglucosamine and lipoteichoic
acid components
of the cell walls of gram-positive bacteria
Ficolins
Properties of pattern recognition receptors (innate immunity)
Figure 2-1
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Pattern recognition receptors (innate immunity)
Figure 2-3
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Adaptive immunity (B cells)
Figure 2-2
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Adaptive Immunity (B + T cells)
Figure 2-4
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Figure 2-1 Cellular locations of pattern recognition molecules of the innate immune system. Some pattern recognition molecules of the TLR family (see Fig. 2-7), such as
TLRs 2, 4, and 5, are expressed on the cell surface, where they may bind extracellular pathogen-associated molecular patterns. Other TLRs are expressed on
endosomal membranes, such as TLRs 3, 7, 8, and 9, all of which can recognize nucleic acids of microbes that have been phagocytosed by cells. Cells also contain
cytoplasmic sensors of microbial infection (discussed later in the chapter), including the NLR family of proteins, which recognize bacterial peptidoglycans, and a subset of
CARD family of proteins, which bind viral RNA. Downloaded from: StudentConsult (on 18 November 2008 08:34 PM)
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Figure 2-2 Mammalian TLRs: specificities, basic signaling mechanisms, and cellular responses. Ligands for TLRs are shown together with dimers of the TLRs that
specially bind them. Note that some TLRs are expressed in endosomes and some on the cell surface (see Fig. 2-7). The basic steps in TLR signaling, illustrated only for
TLR3 and TLR4, are applicable to all TLRs. Further details about the signaling pathways are described in Box 2-1.
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Components
Principal Functions
Barriers
Epithelial layers
Prevent microbial entry
Defensins/cathelicidin
Microbial killing
Intraepithelial lymphocytes
Microbial killing
Circulating effector cells
Neutrophils
Early phagocytosis and killing of microbes
Macrophages
Efficient phagocytosis and killing of microbes, secretion of cytokines that stimulate inflammation
NK cells
Lysis of infected cells, activation of macrophages
Circulating effector proteins
Complement
Killing of microbes, opsonization of microbes, activation of leukocytes
Mannose-binding lectin (collectin)
Opsonization of microbes, activation of complement (lectin pathway)
C-reactive protein (pentraxin)
Opsonization of microbes, activation of complement
Cytokines
TNF, IL-1, chemokines
Inflammation
IFN-α, -β
Resistance to viral infection
IFN-γ
Macrophage activation
IL-12
IFN-γ production by NK cells and T cells
IL-15
Proliferation of NK cells
IL-10, TGF-β
Control of inflammation
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Neutrofilo
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Funzioni granulocitarie
La fagocitosi
Interazione e fagocitosi di uno streptococco
da parte di un granulocita neutrofilo
Neutrofili (in verde) impegnati nella fagocitosi
di particelle di lattice opsonizzate (in rosso)
Le tappe della fagocitosi
1) Riconoscimento
Alcuni componenti sierici facilitano la fagocitosi e sono
globalmente indicati quali “opsonine”. Alcune
frazioni complementari (C3b) e classi anticorpali
(IgG1 e IgG3) svolgono nell’uomo questa funzione
interagendo con specifici recettori cellulari (IgG1IgG3=FcgR; C3b=C3bR) che attivano il processo di
fagocitosi
2) Ingestione
Pseudopodi cellulari avvolgono la particella da
ingerire, fino ad includerla in un vacuolo di
neoformazione (fagosoma)
3) Uccisione
Il fagosoma si fonde con un numero variabile di
lisosomi dando il fagolisosoma e il patogeno è
esposto all’azione di un largo pannello di enzimi litici.
La fagocitosi porta alla produzione di metaboliti
reattivi dell’ossigeno che esplicano azione
battericida. Fagociti attivati da citochine
proinfiammatorie esprimono una forma inducibile di
monossido di azoto sintetasi caratterizzata dalla
capacità di produrre grandi quantità di monossido di
azoto, dotato anche esso di attività battericida.
4) Digestione
Degradazione nel fagolisosoma di macromolecole di
origine esogena ad opera di varie attività
enzimatiche. Nel caso di macrofagi segue la
presentazione antigenica nel contesto MHC classe II
e l’avvio di una risposta specifica
Meccanismi di “escape” della fagocitosi
1
2
1) Riconoscimento
Alcuni batteri operano meccanismi di “masking” e
prevengono in questo modo la fagocitosi ad opera
di PMN (ex: Yersinia enterocolitica, Salmonella
spp., Listeria spp.)
2) Ingestione
Legato al blocco del meccanismi di formazione
del vacuolo di fagocitosi (ex: group A sterptococci).
3
3) Uccisione
Molti agenti patogeni bloccano la generazione di ROI
4) Digestione
Determinato dal blocco della maturazione del
fagosoma
4
Allen LA. Mechanisms of pathogenesis: evasion killing by
polymorphonuclear leukocytes.
Microbes and infection 5: 1329-35, 2003.
Lez 7
Cellule dell’immunità innata
B
Menu
F
Pathways of T lymphocyte recirculation
Arterial circulation
EFFECTOR CELLS OF ADAPTIVE IMMUNITY
-T cells
(Antigen specific)
Strict requirement of Antigen expression
-B cells (antibodies)
EFFECTOR CELLS OF INNATE IMMUNITY
-NK cells
-Macrophages
-Neutrofili
No requirement of Antigen expression
Fagocitosi e distruzione intracellulare dei microbi
Neutrofilo (polimorfonucleati: nuclei multilobati)
Svolgono 4 funzioni fondamentali
-fagocitosi professionale potenziata da recettori per il complemento (CR) e per anticorpi (di classe
G->FcγR) *
-digestione dei patogeni attraverso il rilascio di radicali liberi e sostanze ossidanti (respiratory
burst) contenute nei cosiddeti granuli primari
-rilascio di fattori chemotattici e di mediatori infiammatori contenuti nei cosiddeti granuli
secondari
-rimozione (o induzione) di danni tissutali attraverso il rilascio di gelatinasi (digerisce il connettivo)
contenuta nei cosiddeti granuli terziari
contenuto
granuli
primari
azzurrofili:
Enzymes and
microbicidal
substancies
(defensins,
cathelicidin)
contenuto
granuli
secondari
(Enzymes:
lysozime,
collagenase,
Elastase)
contenuto
Granuli
Terziari:
Collagenasi
Gelatinasi
G-CSF
grow factor
Reclutamento e attivazione
dei granulociti neutrofili
PMN circolanti
Agenti chemiotattici
(fMLP, IL-8, C5a)
PMN reclutati
Attivatori
(PAMPs, IL-1, TNF)
PMN infiammatori
Fagocitosi e attività Rilascio di citochine
antimicrobica
“multistep navigation model”
Dopo avere aderito ad endotelio infiammato nella sede di infiammazione, i PMN extravasano e
rispondono a successive conbinazioni si agenti chemiotattici. L’aumento delle capacità adesive e le
prime fasi di invasione tissutale sono indotte da agenti chemiotattici derivati dalla cascata
complementare (C5a) e dall’attivazione della cascata dell’arachidonato (PAF). Nel tessuto PMN
rispondono ad agenti chemiotattici prodotti da cellule stromali (chemochine), e sono localizzati in
prossimità dell’agente patogeno da agenti chemiotattici derivati dal patogeno stesso (formilpeptidi). La
direzione del movimento è determinata sia dal gradiente dello stimolo che da meccanismi di
desensitizzazione recettoriale eterologa.
La fagocitosi
Interazione e fagocitosi di uno streptococco
da parte di un granulocita neutrofilo
Neutrofili (in verde) impegnati nella fagocitosi
di particelle di lattice opsonizzate (in rosso)
Meccanismi battericidi: i granuli
I granuli primari (azzurrofili)
Sono primariamente coinvolti nello
sviluppo di attività antibatterica in
sede fagolisosomale, cui forniscono
molecole ad attività antibatterica
diretta, proteine cationiche e
molecole coinvolte nella generazione
di ROI (mieloperossidasi).
I granuli secondari Svolgono
primariamente attività antibatterica
in sede extracellulare.
ipoclorito
Le vescicole di secrezione
trasferiscono in membrana proteine
ad attività recettoriale.
Witko-Sarsat et al. Neutrophils: molecules,
functions and pathophysiological aspects.
Laboratory Investigation 80: 617-53, 2000.
Attività recettoriali
Attività microbicida Attività batteriostatica Attività catabolica
Lattoferrina
Recettore peptidi formilati
Collagenasi
Mieloperossidasi
Proteina legante B12
Recettori di IL-8
Gelatinasi
Azzurrocidina
Recettore di laminina
Elastasi
Defensine
Reterrore di vitronectina
Istaminasi
Catelicidine
β-glucuronidasi
CR1 (CD35)
Lisozima
α-mannosidasi
CR3 (CD11b/CD18)
Proteinasi 3
Fcγ-RIII (CD16)
β-glicerofosfatasi
Catepsina G
BPI
Maturazione dei fagociti mononucleati
Monocytes are 10 to 15 μm in diameter, and they have bean-shaped nuclei and finely granular cytoplasm containing
lysosomes, phagocytic vacuoles, and cytoskeletal filaments.
Once they enter tissues, monocytes cells mature and become macrophages. Macrophages may assume different morphologic
forms after activation by external stimuli, such as microbes. Some develop abundant cytoplasm and are called epithelioid
cells because of their resemblance to epithelial cells of the skin.
Activated macrophages can fuse to form multinucleate giant cells.
Macrophages in different tissues have been given special names to designate specific locations. For instance, in the central
nervous system, they are called microglial cells; when lining the vascular sinusoids of the liver, they are called Kupffer
cells; in pulmonary airways, they are called alveolar macrophages; and multinucleate
phagocytes in bone are called
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osteoclasts.
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Morfologia dei fagociti mononucleati
Monocytes are 10 to 15 μm in diameter, and they have bean-shaped nuclei and finely granular cytoplasm
containing lysosomes, phagocytic vacuoles, and cytoskeletal filaments
A. Light micrograph of a monocyte in a peripheral blood smear.
B. Electron micrograph of a peripheral blood monocyte.
C. Electron micrograph of an activated tissue macrophage showing numerous
phagocytic vacuoles and cytoplasmic organelles.
Funzioni dei macrofagi
Evidence for frequent but not universal correlation between
TAM number/density and prognosis in human malignancies.
(Bingle L. et al. J. Pathol. 2002)
(Extensive TAM infiltration)
Prognosis:
Cytotoxicity
Growth factors, vascular reactions
angiogenesis (direct or via IL-1/TNF)
(direct, via PCA → fibrin)
Type of cancer:
Breast
Cervix
Bladder
Lung
Lymphoma
poor
poor
poor
poor
poor
(Mantovani et al Immunol Today 1992)
POLARIZATION OF MACROPHAGE FUNCTION:
A SIMPLIFIED VIEW
M2
M1
FUNCTIONS
RNI
ROI
Th1 RESPONSES
TYPE I INFLAMMATION; DTH
KILLING OF INTRACELLULAR PARASYTES
TUMOR RESISTANCE
IL-23
IL-12high
IL-10low
Th2 RESPONSES;
TYPE II INFLAMMATION; ALLERGY;
KILLING AND ENCAPSULATION OF PARASYTES;
MATRIX DEPOSITION AND REMODELLING;
TUMOR PROMOTION
TGFβ
IL-10
Decoy IL-1RII
IL-1ra
IL-1
TNF
IL-6
Polyamine
SR
MHCII
Arg
iNOS
LPS
MR
MHCII
IFNγ or TNF
IL-4 and IL-13
CSF-1
IL-10
immune
complexes
+ IL-1/LPS
(modified from Mantovani, Blood 2006; Immunity 2005; Mantovani et al Trends Immunol 2004,2002)
Polarizzazione macrofagica
Membrane receptors
SR-A
SR-B
CD163
MR
TLR2, TLR4
CD14
Fcγ-RI, II, III (CD16, CD32, CD64)
Fcε-RII (CD23)
CD80, CD86
Cytokines
IL-12
IL-23
M1
TNFα
IL-1
(IFNγ-LPS/TNF)
Microbicidal activity
Immuno-stimulatory functions
Tumour cytotoxicity
M2
IL-10
IL-10
(IL-4/IL-13/IL-10/IC+LPS)
IL-1 ra
IL-6
type I IFN
IL-1 RI
decoy IL-1 RII
Effector molecules
RNI
polyamines
ROI
IFNγ / LPS
IL-10
IL-4 / IL-13
IL-4 / IL-13 / IL-10
IC+LPS
Scavenging activity
Tissue repair
Angiogenesis
Immuno-suppression
Polarized immune response (M1/Th1 vs M2/Th2) in disease
Protozoa infections:
Helminth infections:
Trypanosoma cruzi (IFNγ)
Leishmania (IFNγ, iNOS)
Toxoplasma Gondii (IFNγ)
Allergy
atopic dermatitis
Viruses
(HIV, CMV)
Cancer
Taenia crassiceps
Schistosoma Mansoni
MO
M2/
M1/
Th2
Th1
Sepsi
Chronic inflammation
Autoimmune diseases
Funzioni delle cellule NK
Le cellule NK sono una popolazione di linfociti
già pronta ad uccidere; hanno infatti granuli
citoplasmatici comprendenti perforina e
Granzyme A e B. La perforina è simile al C9 del
complemento; esiste in due forme: attiva
(idrofobica) e inattiva (idrofila). Essa polimerizza
formando pori acquosi sulla cellula da uccidere.
Le molecole più importanti sono granzyme A e B
che inducono apoptosi (morte programmata simil
suicidio) nella cellula stessa. La lisi della cellula
bersaglio sia essa tumore o infettata da virus
avviene grazie a 2 meccanismi: una lisi osmotica
dovuta ai pori, ma soprattutto per il fatto che
attraverso questi pori vengono introdotti nel
bersaglio granzyme A e B inducenti apoptosi, in
modi differenti:
─ A: causa grossolani tagli al DNA
─ B attiva le vie classiche dell'apoptosi (cascata
delle caspasi).
Le cellule NK e i linfociti T hanno recettori complementari
Activating and inhibitory receptors
of NK cells.
A. Activating receptors of NK cells
recognize ligands on target cells and
activate protein tyrosine kinase
(PTK), whose activity is inhibited by
inhibitory receptors that recognize
class I MHC molecules and activate
protein tyrosine phosphatase (PTP).
NK cells do not efficiently kill class I
MHC-expressing healthy cells.
B. If a virus infection or other stress
inhibits class I MHC expression on
infected cells, and induces expression
of additional activating ligands, the
NK cell inhibitory receptor is not
engaged and the activating receptor
functions unopposed to trigger
responses of NK cells, such as killing
of target cells and cytokine secretion.
Il CD16: un recettore attivatorio che promuove ADCC
Le cellule NK esprimono il CD16, un recettore per la regione Fc delle IgG (v. Struttura
degli anticorpi, più avanti), e possono utilizzare questo recettore per mediare un altro tipo
di lisi cellulare che non presenta restrizione MHC. La citotossicità cellulo-mediata
anticorpo-dipendente (Ab-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) dipende dalla
presenza di Ac che riconoscono una cellula bersaglio (la sua specificità è pertanto dovuta
alla specificità dell'Ac). In seguito al legame con il suo Ag, la regione Fc dell'Ac viene
esposta e si lega poi al suo recettore sulla cellula NK per formare un ponte molecolare.
Una volta formato il ponte, alla cellula bersaglio viene trasmesso un segnale litico ancora
non del tutto compreso, il quale ne determina la morte.
EFFECTOR CELLS OF INNATE IMMUNITY
LE CELLULE NK POSSONO MEDIARE LA
CITOTOSSICITA’ ANTICORPO DIPENDENTE (ADCC)
Chemokine repertoires of polarized
mononuclear phagocytes
(Mantovani and Locati, Trends Immunol 2004)