AUTOIMMUNITA’
La malattia autoimmune è una condizione patologica in cui è
avvenuta la rottura della tolleranza verso un determinato
antigene o verso più antigeni "self".
Il risultato della scomparsa della tolleranza è la formazione
di autoanticorpi e cellule T autoreattive che inducono il
danno tissutale e la malattia.
Per il sistema immune l'autoimmunità può rappresentare il
prezzo necessario alla sua estrema complessità.
Secondo dove si verifica la
reazione immunopatologica le
malattie autoimmuni possono
essere suddivise in sistemicheed organo-specifiche. Tra quelle
sistemiche si deve ricordare il
Lupus Erythematosus, artrite
reumatoide, dermatomiositi; tra
le patologie autoimmini organospecifiche di maggiore rilievo
sono quelle che colpiscono la
tiroide (tiroiditi, e gozzo), il
pancreas (diabete giovanile).
TOLLERANZA IMMUNOLOGICA
Stato di non responsività del sistema immunitario verso determinati
antigeni propri dell'organismo o autoantigeni (self), o verso antigeni
estranei (non-self)”:
a) Tolleranza verso self - Meccanismo fisiologico alla base dello
sviluppo del repertorio immunologico
b) Tolleranza verso non-self - Fenomeno poliedrico dipendente da
diverse varaibili sperimentali quali: genotipo animale, la forma, la
dose e la via di somministrazione dell'antigene etc.
La risposta immunitaria sia verso antigeni estranei sia verso i propri
costituenti deve essere finemente regolata per evitare tutti quei
fenomeni di allergia e di autoimmunità che sono alla base di molti
quadri patologici.
Cellule Pro-T
MIDOLLO OSSEO
CLONI AUTO-REATTIVI
CLONI AUTO-REATTIVI
CLONI NON AUTO-REATTIVI
TIMO
TCR
Peptide self
MHC
Epitelio del timo
apoptosi
TOLLERANZA CENTRALE
TOLLERANZA PERIFERICA
INDUZIONE DI RISPOSTA IMMUNITARIA
CD28
Cellula T
regolatrice
CD28
Peptide non-self
B7
B7
APC
APC
APC
Cellula del tessuto
O APC mancante di B7
ESPANSIONE CLONALE
ANERGIA
SOPPRESSIONE
Stimolazione ripetuta
FasL
Fas
ATTIVAZIONE DELLA MORTE
CELLULARE INDOTTA
MECCANISMI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Lo sviluppo dell’autoimmunità è correlato all’eredità di geni di suscettibilità, che
influenzano il mantenimento dell’auto-tolleranza, e a fattori scatenanti ambientali,
in particolare infezioni, che promuovono l’attivazione di linfociti auto-reattivi.
geni di suscettibilità
(la maggior parte delle malattie autoimmuni
umane ha complessi pattern multigenici di
suscettibilità e non è attribuibile a mutazioni
in un singolo gene)
• geni MHC
• geni non-MHC
AIRE (autoimmune regulator) APECED
CTLA-4
FOXP3
IPEX
Fas
ALPS (uomo), lpr (topo)
FasL
ALPS (uomo), gld (topo)
IL-2
FcgR
Complemento
fattori ambientali
• infezioni
• farmaci
• esposizione a radiazioni
PATOGENESI DELL’AUTOIMMUNITA’
1.FATTORI PREDISPONENTI
Malattia
M. Addison
Spond. Anchilosante
Diabete autoimmune
Miastenia Grave
Artrite Reumatoide
Lupus Erit. Sistemico
HLA associato
DR3/DQ
B27
DR3
DR3
DR4
DR3
Risch rel.
6.3
87,4
5,3
2,5
4,2
5,8
Rischio relativo: incremento frequenza malattia in individui con determinato
allele rispetto a quelli senza l’allele stesso. Rischio rel >1 indica
associazione tra malattia e allele in questione.
APECED (Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis-ectodermal-dystrophy
syndrome).
Results from a defect in the auto immune regulator (AIRE) gene.
Patients with APECED usually have chronic mucocutaneous candidiasis, as well as
autoimmune manifestations that most commonly affect the parathyroid or adrenal
glands and, to a lesser extent, the thyroid gland, liver and skin. AIRE is expressed at
high levels by purified human thymic stromal cells, especially medullary thymic
epithelial cells, and it is thought to regulate the ectopic cell-surface expression of
tissue-specific proteins, such as insulin and thyroglobulin. Expression of these selfproteins allows the negative selection of autoreactive T cells during their
development. The absence of this key regulatory step results in the organ-specific
autoimmune destruction that is seen in patients with APECED.
The CT60 SNP variant in the non-coding 6.1 kb 3' region of CTLA-4 is responsible for the
association of autoimmune disease with lower messenger RNA levels of the soluble variant splice
isoforms of CTLA-4. (Data adapted from Ueda H, et al. Nature 2003;423:506)
IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked)
Esempio di immunodeficienza determinata
da alterata immunoregolazione. Patologia
della prima infanzia, con esito spesso
fatale, caratterizzata a livello clinico
dalla presenza di diabete, enteropatia e
dermatite. Questa sindrome è associata
ad autoimmunità e ad infezioni ricorrenti
con Enterococcus e Staphylococcus. Il
difetto molecolare è stato individuato
nella mutazione del gene FOXP3, che
codifica per un fattore di trascrizione.
FOXP3
è
principalmente
espresso
e
rappresenta un marker dei linfociti T
regolatori CD4+ CD25hi. Tale mutazione
determina
l’assenza
di
linfociti
T
regolatori e quindi la mancata inibizione
dei linfociti T effettori autoreattivi.
Quando la malattia autoimmune è stata indotta, questa tende ad essere progressiva, talvolta
con sporadiche remissioni e recidive, e il danno diventa sempre maggiore. Un importante
meccanismo per la persistenza ed evoluzione della malattia autoimmune è il fenomeno della
diffusione di epitopi. Le infezioni, e anche l’iniziale risposta autoimmune, possono liberare e
ledere gli auto-antigeni ed esporre epitopi degli antigeni che sono normalmente nascosti al
sistema immunitario o criptici. Il risultato è la continua attivazione di nuovi linfociti che
riconoscono questi epitopi in precedenza criptici; poiché questi epitopi non sono normalmente
espressi, i linfociti non diventano tolleranti. Quindi, indipendentemente dallo stimolo iniziale
di una risposta autoimmune, la progressione e la cronicizzazione della risposta autoimmune
possono essere mantenute con il reclutamento continuo di cellule T autoreattive che
riconoscono autodeterminanti normalmente nascosti.
Autoimmunity by presentation of cryptic peptides
Tolerance is not established to cryptic peptides
(i.e. peptides that are normally not presented)
Inflammation causes the presentation of cryptic peptides breaking tolerance
Types of antibody-mediated diseases. Antibodies may bind specifically to tissue
antigens (A), or they may be deposited as immune complexes that are formed in the
circulation (B). In both cases, the deposited antibodies induce inflammation, leading
to tissue injury.
Figure 18-2 Effector mechanisms of antibody-mediated disease. A. Antibodies opsonize cells and may activate complement, generating
complement products that also opsonize cells, leading to phagocytosis of the cells through phagocyte Fc receptors or C3 receptors. B.
Antibodies recruit leukocytes by binding to Fc receptors or by activating complement and thereby releasing by-products that are
chemotactic for leukocytes. C. Antibodies specific for cell surface receptors for hormones or neurotransmitters may stimulate the activity
of the receptors even in the absence of the hormone (left panel) or may inhibit binding of the neurotransmitter to its receptor (right panel).
TSH, thyroid-stimulating hormone.
Figure 18-5 Mechanisms of T cell-mediated diseases. A. In delayed-type hypersensitivity reactions, CD4+ T cells (and sometimes CD8+
cells) respond to tissue antigens by secreting cytokines that stimulate inflammation and activate phagocytes, leading to tissue injury.
APC, antigen-presenting cell. B. In some diseases, CD8+ CTLs directly kill tissue cells.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Malattia cronica a insorgenza acuta, con remissioni e recidive continue, spesso febbrile
caratterizzata principalmente da lesioni alla cute, alle articolazioni, al rene e alle membrane
sierose.
Gli autoanticorpi sono i mediatori della lesione tissutale (ipersensibilità tipo III).
Anticorpi diretti contro:
• componenti nucleari
• componenti citoplasmatici
• antigeni di superficie delle cellule ematiche
Individuo geneticamente sensibile
Geni coinvolti:
MHC II
Complemento
Ulteriori geni non identificati
Stimolo ambientale
(sconosciuto)
Proteine nucleosomiche,
altri autoantigeni
Attivazione di cellule T helper e cellule B
(specifiche per autoantigeni)
Produzione di autoanticorpi IgG
Complesso immune e danno tissutale
mediato da autoanticorpi
Manifestazioni cliniche
Modelli Animali
(lieve anemia emolitica)
NZBxNZW (sano)
BW/F1
Malattia tipo lupus
Abs anti DNA-46%
Proteinuria-80%
Nefropatia lupica-75%
Nefropatia grave-38%
Topo MRL/lpr: proliferazione policlonale spontanea dei linfociti T;
sviluppano artrite e glomerulonefrite; mutazioni del gene fas.
TIROIDITE DI HASHIMOTO
GRAVES DISEASES
In Graves' Disease a patient produces
autoantibodies that bind to the receptors for
thyroid-stimulating hormone (TSH). TSH is
produced by the pituitary gland and the
receptors for TSH are present on thyroid cells.
Binding of these autoantibodies mimics the
normal action of TSH which is to stimulate the
production of two thyroid hormones, thyroxine
and
triiodothyronine.
However,
the
autoantibodies are not under a negative
feedback control system and therefore lead to
overproduction of the thyroid hormones. For
this reason these autoantibodies have been
termed
long-acting
thyroid-stimulating
(LATS) antibodies. Overproduction of thyroid
hormones leads to many metabolic problems.
Myasthenia Gravis is mediated by blocking antibodies
A patient with this disease produces autoantibodies to the acetylcholine receptors on the motor end-plates of muscles.
Binding of acetylcholine is therefore blocked and muscle activation is inhibited. The autoantibodies also induce
complement-mediated degradation of the acetylcholine receptors, resulting in progressive weakening of the skeletal
muscles.
Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease that attacks the central nervous system
MS is the most common cause of neurologic disability associated with disease in Western countries. Patients with MS produce
autoreactive T cells that infiltrate the brain tissue and cause characteristic inflammatory lesions destroying the myelin sheath of
nerve fibers.
Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a good laboratory animal model for the study of MS. MS-like disease can
be induced in a variety of species by immunization with myelin basic protein (MBP) in complete Freund's adjuvant. Within 2-3
weeks the animals develop demyelination of the myelin sheaths of the central nervous system and paralysis. Animals that recover
are resistant to the development of disease after a subsequent injection of MBP and adjuvant
5. Terapie
1.Terapie standard
•
Terapie sintomatiche: uso dell’insulina; ormoni tiroidei
•
Terapie
immunosoppressive:
corticosteroidi,
ciclofosfammide,
methotrexate (blocco proliferazione); ciclosporina, FK506 (trascrizione
IL-2)
•
Terapie con citochine ed inibitori di citochine: IL-4>IFN-g; uso di
MoAbs chimerici anti TNF-a (infliximab) per RA; recettori solubili;
blocco TNF/TNF-r (etanercept, TNFar-IgG1).
2. Terapie con approcci sperimentali
•
MoAbs e proteine di fusione per bloccare molecole accessorie: (MoAbs
anti CD-40 e anti CD40L; proteina CTLA-4-Ig)
•
Ligandi
peptidici
alterati:
cambiamenti
dei
peptidi
(immunogenico/tollerogenico) riconosciuti da TCR/MHC:
•
Induzione della tolleranza (orale); es. EAE ( in uso clinico)
•
Trapianto di midollo osseo: per produrre cellule non aberranti
•
Trapianti di sostituzione (IDMM): cellule beta “nascoste”
Figure 20.25 Current treatments for arresting the pathological developments in autoimmune
disease are given in blue boxes, and those that may become practicable in green boxes. Antimitotic drugs are given in severe cases of SLE or chronic active hepatitis, and anti-inflammatory
drugs are widely prescribed in rheumatoid arthritis. Organ-specific disorders (e.g. primary
myxedema) can be treated by supplying the defective component (e.g. thyroid hormone). When
a live graft is necessary, immunosuppressive therapy can protect the tissue from damage.
