Struttura ad alta risoluzione di una proteina “malformata”
Uno studio di ricercatori dell’Istituto Pasteur–Fondazione Cenci Bolognetti,
pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature SMB, ha permesso di ottenere per la
prima volta la struttura tridimensionale a livello atomico di una proteina
“malformata”. Il lavoro scientifico riporta la struttura 3D di uno stato alterato
identificato nel corso del folding della proteina di riconoscimento PDZ; e
pertanto rappresenta il primo passo verso la comprensione della cascata del
misfolding, la causa di molte patologie neurodegenerative dell’uomo.
Gli stati non correttamente ripiegati (misfolded o “malformati”), che si possono popolare
durante il folding delle proteine, sono potenzialmente soggetti a fenomeni di
aggregazione e sono stati considerati concausa di gravi patologie del SNC, quali il
morbo di Alzheimer e di Parkinson. A dispetto della loro importanza, tali intermedi sono
stati scarsamente studiati da un punto di vista strutturale a causa del loro carattere
transiente (intermedi di reazione a vita breve).
Attraverso lo studio del meccanismo di folding di un semplice sistema modello - la
famiglia dei domini PDZ - ricercatori della Fondazione guidati dal prof. Maurizio
Brunori in collaborazione con il Prof. Michele Vendruscolo dell’Università di Cambridge
(UK), hanno determinato per la prima volta la struttura 3D di uno stato malformato
(misfolded) della proteina PDZ, potenzialmente causa di malattia. Sorprendentemente,
l’intermedio è caratterizzato da una topologia strutturale in larga parte sovrapponibile a
quella dello stato nativo, con alcuni difetti di folding principalmente localizzati nel sito
attivo della proteina (vedi Figura).
Questo risultato suggerisce pertanto che la stabilità e la funzione possano imporre dei
vincoli contrastanti sulla stabilità e sul folding delle proteine.
Questo lavoro rappresenta un primo passo significativo verso la comprensione di
alcune malattie neurodegenerative, e potenzialmente apre nuove prospettive per
tentare terapie innovative per la cura di tali gravi patologie, puntando alla
stabilizzazione dello stato nativo delle proteine.
Struttura 3D dell’intermedio malformato (misfolded) della proteina PDZ (a sinistra),
paragonata alla forma nativa (a destra). La regione principalmente coinvolta nei difetti
di folding è evidenziata in rosso.
