ALLEGATO RIASSUNTI MODIFICATI DELLE CARATTERISTICHE

ALLEGATO
RIASSUNTI MODIFICATI
DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
(le modifiche apportate compaiono in grassetto corsivo)
3
1.
NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
AMARYL®
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 compressa contiene, come principio attivo:
AMARYL® 1 mg:
3.
glimepiride 1 mg
FORMA FARMACEUTICA
Compresse.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
AMARYL® è indicato nel diabete mellito di tipo II, quando la dieta, l'esercizio fisico e
la riduzione di peso corporeo da soli non sono sufficienti.
4.2
Posologia e metodi di somministrazione
Alla base di un trattamento ottimale del diabete ci deve essere una dieta controllata, un
appropriato esercizio fisico, oltre al sistematico controllo della glicemia e della
glicosuria. Gli effetti negativi, determinati dal non rispetto della dieta, non possono
essere compensati dalla somministrazione delle compresse o dall'insulina.
La scelta della dose è legata all’equilibio metabolico accertato con la determinazione
del glucosio ematico ed urinario.
La dose iniziale è di 1 mg di glimepiride al giorno. Se l’equilibrio metabolico è
soddisfacente questa posologia può essere adottata come terapia di mantenimento.
Se la regolazione non è soddisfacente la dose deve essere aumentata in base alla
situazione metabolica in modo graduale con un intervallo di circa 1-2 settimane
fino a 2, 3 o 4 mg di glimepiride al giorno.
Dosaggi giornalieri superiori a 4 mg di glimepiride non determinano un migliore
effetto terapeutico se non in casi eccezionali.
La dose massima giornaliera raccomandata è di 6 mg di glimepiride.
Normalmente una dose unica giornaliera di glimepiride è sufficiente. Si consiglia
l'assunzione immediatamente prima o durante una abbondante prima colazione al
mattino, e se ciò non avvenisse, immediatamente prima o durante il primo pasto
principale.
Nel caso ci si dimentichi di assumere una dose non si deve correggere la dimenticanza
assumendo successivamente una dose maggiore.
Le compresse vanno ingerite intere con un po' di liquido.
Nel caso che un paziente manifesti una reazione ipoglicemica con 1 compressa di
AMARYL® 1 mg questo significa che l’equilibrio metabolico con la sola dieta può
essere ottenuto in tale paziente.
Durante il trattamento, qualora un migliore controllo del diabete sia associato ad una
aumentata sensibilità all'insulina, la richiesta di glimepiride può diminuire. Per evitare
ipoglicemia si deve pertanto considerare opportuno ridurre per un poco di tempo la dose
4
o interrompere la terapia. La correzione della posologia deve essere considerata anche
in caso di modificazione di peso del paziente di un cambiamento nello stile di vita, e nel
caso in cui altri fattori incrementino il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.
Passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL®
Un passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL® può generalmente
essere effettuato. Per il passaggio ad AMARYL® l’efficacia e l’emivita del
precedente farmaco deve essere considerata. In alcuni casi, specialmente con gli
antidiabetici con lunga emivita (per esempio cloropropamide), un periodo di
interruzione di alcuni giorni è opportuno al fine di minimizzare i rischi di reazioni
ipoglicemiche dovute agli effetti additivi. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg
di AMARYL® al giorno.
Basandosi sull’equilibrio metabolico la dose di glimepiride può essere aumentata ad
intervalli come indicato nel caso di un primo trattamento.
Passaggio dall'uso di insulina ad AMARYL®.
In casi eccezionali di pazienti affetti da diabete tipo II, precedentemente controllati con
insulina, può essere indicato passare all'uso di AMARYL®. Questo cambiamento di
terapia generalmente deve essere eseguito in ambiente ospedaliero.
4.3
Controindicazioni
AMARYL® non deve essere impiegato nei seguenti casi: diabete insulino dipendente,
coma diabetico, diabete chetoacidosico, alterazioni gravi della funzione renale o
epatica, ipersensibilità alla glimepiride o ad altre sulfaniluree o sulfonamidi o agli altri
componenti le compresse. In caso di gravi alterazioni della funzione renale o epatica,
una sostituzione con insulina è richiesta. Gravidanza e allattamento.
4.4
Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso
AMARYL® deve essere assunto poco prima o durante un pasto.
In caso di pasti a intervalli irregolari e specialmente allorchè se ne omettano alcuni, il
trattamento con AMARYL® può determinare ipoglicemia.
I possibili sintomi dell'ipoglicemia comprendono: cefalea, fame imperiosa, nausea,
vomito, stanchezza, insonnia, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di
concentrazione, alterazione dello stato di vigilanza e della capacità di reazione,
depressione, confusione, disturbi della parola e della vista ed incapacità di parlare,
tremore, paralisi, disturbi sensori, senso di vertigine, debolezza, perdita
dell'autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali, sonnolenza e perdita di coscienza fino
ed incluso il coma, respirazione superficiale e bradicardia.
Inoltre possono essere presenti segni della contro-regolazione adrenergica quali
sudorazione, pelle fredda ed umida, ansietà, tachicardia, ipertensione, palpitazioni,
angina pectoris ed aritmie cardiache.
Il quadro clinico di un grave attacco ipoglicemico può assomigliare a quello di un
accidente cerebrovascolare.
I sintomi quasi sempre si attenuano con l'assunzione di carboidrati (zucchero). I
dolcificanti artificiali sono inefficaci.
Come accertato con altre sulfaniluree nonostante l'iniziale successo delle contromisure,
l'ipoglicemia può ricomparire.
5
In caso di ipoglicemia grave o protratta oltre un certo periodo, controllata
temporaneamente con l'usuale quantità di zucchero, si richiede immediato trattamento
medico e occasionalmente ospedalizzazione.
I fattori che favoriscono l'ipoglicemia includono:
-
scarsa cooperazione o, più comunemente nei pazienti più anziani, incapacità del
paziente a cooperare
-
malnutrizione, irregolarità nell'orario dei pasti, pasti omessi o periodi di digiuno
-
modifica della dieta
-
squilibrio tra attività fisica e assunzione di carboidrati
-
consumo di alcolici, in particolare se concomitante a mancato consumo del pasto
-
compromissione della funzionalità renale
-
grave disfunzione epatica
-
sovradosaggio di AMARYL®
-
disturbi non compensati del sistema endocrino che influiscono sul metabolismo
dei carboidrati o sulla contro-regolazione dell'ipoglicemia (come ad esempio in
alcuni disturbi della funzione tiroidea e dell'ipofisi anteriore o nell'insufficienza
surrenalica)
-
contemporanea
"Interazioni").
somministrazione
di
alcuni
altri
medicinali
(vedere
Il trattamento con AMARYL® richiede controlli regolari dei livelli di glucosio ematico
e urinario. Inoltre si raccomanda la determinazione della emoglobina A1 e se possibile
della fruttosamina.
Regolari controlli ematici (specialmente dei leucociti e dei trombociti) e della
funzionalità epatica sono necessari durante il trattamento con AMARYL®.
In situazioni stressanti (quali ad esempio traumi, operazioni chirurgiche, malattie
febbrili) può essere indicato passare temporaneamente alla terapia insulinica.
Non esistono sufficienti esperienze circa l'uso di AMARYL® in pazienti con
disfunzione epatica molto grave e in pazienti dializzati. In pazienti con gravi disfunzioni
renali o epatiche è indicato passare alla terapia insulinica.
4.5
Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione
A seguito dell'assunzione di AMARYL® insieme ad altri medicamenti sia un aumento
non voluto sia una diminuzione della attività ipoglicemizzante della glimepiride può
manifestarsi. Per questo motivo, altri medicamenti dovrebbero essere associati solo
dopo aver avvertito il medico o dietro sua prescrizione.
Basandoci sull'esperienza con AMARYL® e con altre sulfaniluree le seguenti
interazioni devono essere ricordate.
Reazioni ipoglicemiche come manifestazione del potenziamento dell’azione
ipoglicemica possono manifestarsi dopo la somministrazione simultanea di AMARYL®
e per esempio:
- fenilbutazone, azapropazone e ossifenbutazone
- insuline e altri prodotti antidiabetici
- metformina
6
- salicilati e acido para-amino-salicilico
- steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili
- cloramfenicolo
- anti-coagulanti cumarinici
- fenfluramina
- fibrati
- ACE-inibitori
- fluoxetina
- allopurinolo
- simpaticolitici
- ciclofosfamidi, trofosfamidi e ifosfamidi
- sulfimpirazone
- alcune sulfonamidi ad azione protratta
- tetracicline
- MAO-inibitori
- antibiotici chinolonici
- probenecid
- miconazolo
- pentossifillina (alte dosi parenterali)
- tritoqualina
Un decremento dell’azione ipoglicemizzante della glimepiride e un conseguente
deterioramento dello stato metabolico può verificarsi quando insieme ad AMARYL® si
assumono farmaci che contengono le seguenti sostanze:
-
estrogeni e progestinici
-
saluretici e diuretici tiazidici
-
tireomimetici e glucocorticoidi
-
derivati della fenotiazina, clorpromazina
-
adrenalina e simpaticomimetici
-
acido nicotinico (a dosi elevate) e derivati dell’acido nicotinico
-
lassativi (dopo un uso protratto)
-
fenitoina
-
diazossido
-
glucagone
-
barbiturici
-
rifampicina
-
acetazolamide
7
Gli H2-antagonisti, i beta-bloccanti, la clonidina e la reserpina possono indurre sia
potenziamento che diminuzione dell'effetto di riduzione dei livelli glicemici.
Durante il trattamento con farmaci simpaticolitici quali i beta-bloccanti, la clonidina, la
guanetidina e la reserpina i segni della contro-regolazione adrenergica all'ipoglicemia
possono essere ridotti o assenti.
L'assunzione acuta o cronica di alcool può potenziare o ridurre l’azione
ipoglicemizzante della glimepiride in un modo non prevedibile.
La glimepiride può sia potenziare che ridurre gli effetti dei derivati cumarinici.
4.6
Gravidanza e allattamento
AMARYL® non deve essere assunto durante la gravidanza. Il trattamento con insulina
e’ richiesto in tale evenienza.
Le pazienti che intendono rimanere incinte devono informare il proprio medico.
Negli studi di tossicità riproduttiva, si è riscontrata embriotossicità, teratogenicità, ed
effetti tossici sullo sviluppo. Tutti gli effetti tossici sullo sviluppo sono probabilmente
causati dall'azione farmacodinamica di dosi estremamente alte e non sono specifiche di
questa sostanza.
I derivati sulfanilureici come la glimepiride passano nel latte materno in quantità tale da
dover evitare l'allattamento al seno.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine
Prima che il controllo metabolico ottimale venga raggiunto, ad esempio nel passare da
un antidiabetico ad un altro, o se le compresse non vengono assunte regolarmente, lo
stato di vigilanza e la capacità di reazione possono subire alterazioni tali che il paziente
non può agire in sicurezza nel traffico stradale oppure mentre opera con macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Sulla base dell'esperienza con AMARYL® e altre sulfaniluree si possono segnalare i
seguenti effetti indesiderati.
Ipoglicemia
In rari casi reazioni ipoglicemiche sono state osservate dopo somministrazione di
AMARYL®. Queste reazioni avvengono per lo più in maniera diretta, possono essere
gravi e di non facile correzione.
Il verificarsi di queste reazioni dipende, come in ogni terapia antidiabetica con farmaci,
da fattori individuali come le abitudini dietetiche e dal dosaggio (vedere anche il
capitolo "Speciali avvertenze e specifiche precauzioni per l'uso").
Occhi
Temporanei disturbi visivi possono verificarsi in particolare all'inizio del trattamento e
sono causati dalle variazioni della glicemia.
Tratto gastrointestinale
Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea, pressione o una sensazione di
pienezza dell'epigastrio e dolore addominale sono molto occasionali e possono
raramente condurre all'interruzione del trattamento con AMARYL®.
In casi isolati aumenti dei livelli degli enzimi epatici sono stati segnalati durante la
terapia con sulfaniluree ed un peggioramento della funzione epatica, con colestasi,
8
itterizia ed epatite. Tali sintomi generalmente regrediscono dopo sospensione della
terapia, sebbene una epatite grave può trasformarsi in una insufficienza epatica.
Allergie
Reazioni di ipersensibilità cutanea possono manifestarsi come prurito, rash e orticaria.
In casi isolati reazioni modeste possono evolvere in reazioni gravi, con dispnea, caduta
della pressione arteriosa e qualche volta shock. Sempre in casi isolati può svilupparsi
ipersensibilità alla luce. Una vasculite allergica è possibile in casi isolati.
È possibile anche una allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi e loro derivati.
Quadro ematico
Alterazioni del quadro ematico sono rare durante la terapia con AMARYL®. Esse sono
relative a trombocitopenia di grado da lieve a severa, leucopenia, eritrocitopenia,
agranulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Esse sono
generalmente reversibili una volta che sia stato sospeso il trattamento con AMARYL®.
Varie
Una riduzione delle concentrazioni sieriche del sodio può verificarsi.
Negli studi controllati verso placebo infezioni del tratto respiratorio superiore
erano più frequenti con glimepiride (14,2%) che con placebo (7,8%). Tale
evenienza non era considerata correlata dall’investigatore. L’incidenza era simile
tra glimepiride (4,6%) e glibenclamide (4,2%).
4.9
Sovradosaggio
Per ingestione di dosi eccessive può verificarsi uno stato di ipoglicemia che può durare
da 12 a 72 ore e che può risolversi solo dopo ricovero ospedaliero. I sintomi possono
insorgere fino a 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. In generale è auspicabile che il
controllo avvenga in ambiente ospedaliero. Nausea, vomito e dolore epigastrico
possono verificarsi.
L’ipoglicemia può essere accompagnata generalmente da una sintomatologia
neurologica come irrequietezza, tremori, disturbi della vista, problemi di coordinazione,
insonnia, coma e convulsioni.
Il trattamento deve anzitutto impedire l'assorbimento del farmaco ingerito provocando il
vomito, quindi somministrare acqua o limonata con aggiunta di carbone attivo
(assorbente) o di sodio solfato (lassativo).
Nel caso sia stata ingerita una elevata quantità di farmaco, è indicata una lavanda
gastrica e la somministrazione successiva di carbone attivato e sodio solfato. Nel caso
di ingestione di dosi molto pericolose il ricovero in una unità di terapia intensiva è
consigliato. Iniziare al più presto la somministrazione di glucosio, se richiesto iniziare
con 50 ml di una soluzione al 50% per via endovenosa in bolo seguita da una infusione
di una soluzione al 10% tenendo sotto stretto controllo la glicemia. Successivamente si
può eseguire un trattamento sintomatico.
In particolare nel trattare casi di ipoglicemia da accidentale assunzione di AMARYL®
da parte di bambini e di ragazzi, la dose di glucosio deve essere attentamente calcolata
per evitare di produrre danno da iperglicemia e deve essere controllata da uno stretto
monitoraggio della glicemia.
9
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
La glimepiride è una sostanza antidiabetica orale appartenente al gruppo delle
sulfaniluree. Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente.
La glimepiride agisce principalmente stimolando la secrezione di insulina dalle cellule
beta pancreatiche. Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una
aumentata risposta delle cellule pancreatiche beta allo stimolo fisiologico del glucosio.
Inoltre, la glimepiride sembra possedere un pronunciato effetto extrapancreatico,
previsto anche per altre sulfaniluree.
Secrezione di insulina
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando il canale del potassio
sensibile all'ATP situato nelle membrane delle cellule beta. Il blocco del canale del
potassio induce una depolarizzazione delle cellule beta col risultato - a seguito
dell'apertura del canale del calcio - di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.
Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle
cellule beta collegate con il canale del potassio sensibile all'ATP ma in posizione di
legame diversa da quelle usuali per le sulfaniluree.
Attività extrapancreatica
Gli effetti extrapancreatici sono, ad esempio, un'aumentata sensibilità dei tessuti
periferici per l'insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
L'assorbimento di glucosio del sangue da parte delle cellule muscolari periferiche e del
tessuto adiposo avviene per mezzo di proteine specifiche per il trasporto situate sulle
membrane cellulari. Il trasporto di glucosio in questi tessuti è il fattore limitante
l'utilizzo del glucosio stesso. La glimepiride aumenta rapidamente il numero delle
molecole attive nel trasporto del glucosio della membrana delle cellule muscolari e del
tessuto adiposo; il risultato finale è uno stimolo all'assunzione di glucosio.
La glimepiride aumenta l'attività' della glicosil-fosfatidil-inositolo specifica fosfolipasi
C che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule
adipose e muscolari isolate.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la
concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la
gluconeogenesi.
Generali
Nelle persone sane la dose minima efficace è di circa 0,6 mg. L'effetto della glimepiride
è dose-dipendente e riproducibile. La risposta fisiologica ad un esercizio fisico intenso,
come ad esempio la riduzione di secrezione di insulina, è ancora presente sotto
trattamento con glimepiride.
Non sono state notate significative differenze degli effetti provocati a seconda che il
farmaco venga dato 30 minuti o immediatamente prima del pasto. Nel paziente
diabetico si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una dose unica.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa
riduzione del glucosio sierico nelle persone sane, esso è responsabile soltanto per una
minima parte dell'effetto finale del farmaco.
10
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità assoluta della glimepiride è totale. L'assunzione di cibo non
influenza in modo rilevante l'assorbimento; solo il tasso di assorbimento è lievemente
ridotto. Il picco ematico (Cmax) viene raggiunto approssimativamente 2,5 ore dopo
l'assunzione orale (in media 0,3 mcg/ml per una dose frazionata di 4 mg/die) ed è
presente un rapporto lineare tra la dose e sia il picco ematico (Cmax) sia l'area sotto la
curva concentrazione/tempo (AUC). La glimepiride ha un volume di distribuzione
molto basso (circa 8,8 litri) e praticamente equivalente al volume di distribuzione
dell'albumina, un legame con le proteine elevato (>99%) e un basso valore di clearance
(circa 48 ml/minuto).
Il tempo di dimezzamento nel siero, fattore questo importante durante il trattamento a
dosi ripetute, è di circa 5-8 ore. Dopo somministrazione di dosi elevate si sono accertati
valori di emivita un poco più lunghi.
Dopo una dose singola di glimepiride radiomarcata il 58% della radioattività è stata
riscontrata nelle urine ed il 35% nelle feci. Glimepiride non modificata non è stata
riscontrata nelle urine. Due metaboliti, quali risultato probabile di una metabolizzazione
epatica, sono stati identificati sia nelle feci che nelle urine: un derivato idrossilico ed
uno carbossilico.
Dopo somministrazione orale di glimepiride il tempo di emivita finale dei due
metaboliti era rispettivamente di 3-6 ore e di 5-6 ore. Il confronto di una dose
giornaliera singola o frazionata non mostra significative differenze nella
farmacocinetica e anche le variazioni individuali sono molto limitate. Non è stato
osservato accumulo degno di nota.
I dati di farmacocinetica sono simili nell'uomo e nella donna così come nei pazienti
giovani ed anziani (con età superiore ai 65 anni).
Nei pazienti con una clearance della creatinina bassa, si nota la tendenza ad un aumento
della clearance della glimepiride ed una riduzione della concentrazione sierica media;
questo molto probabilmente è il risultato di una più rapida eliminazione dovuta ad una
riduzione della quota legata alle proteine. L'eliminazione renale dei due metaboliti è
risultata ridotta.
Si può ritenere che in questi pazienti non ci sia un rischio addizionale di accumulo.
I dati di cinetica in cinque pazienti non diabetici sottoposti ad intervento chirurgico del
dotto biliare sono risultati equivalenti a quelli del volontario sano.
Nell'animale la glimepiride viene escreta nel latte.
La glimepiride attraversa la placenta. Il passaggio della barriera emato-encefalica è
limitato.
5.3
Dati preclinici di tollerabilità
Negli studi di tossicità subcronica e cronica nel ratto, topo e cane una diminuzione
del glucosio sierico così come una degenerazione delle cellule beta-pancreatiche
sono state osservate.
Queste si sono dimostrate in linea di principio reversibili e sono considerate come
segni di attività farmacodinamica.
Negli studi di tossicità cronica nel cane, due degli animali che ricevevano la dose
più elevata (320 mg/kg di peso corporeo) hanno sviluppato una cataratta.
11
Studi in vitro sul cristallino di bovini e ricerche sul ratto non hanno evidenziato un
potenziale di induzione della cataratta nè attività co-catarattogenica.
La glimepiride non ha evidenziato alcun effetto mutageno nè genotossico.
Glimepiride ha causato un leggero incremento dell’incidenza dell’adenocarcinoma
uterino nel ratto trattato alle dosi più elevate (345 mg/kg di peso corporeo). I
fattori di sicurezza basati sul confronto di una esposizione sistematica (valori di
AUC) di ratti femmina e di esseri umani, sono elevati in maniera sufficiente (circa
20%) da escludere un rischio per i pazienti trattati alle dosi terapeutiche proposte.
Nel topo è stato notato un incremento dell’incidenza di iperplasia e di adenomi di
gruppi di cellule. Questi sono da considerarsi un risultato della stimolazione
cronica delle cellule beta.
La somministrazione al ratto non mostra effetti sulla fertilità, sulla gravidanza o
sul parto.
Malformazioni (es. malformazioni relative all’apparato visivo, fessure e anomalie
ossee) si sono manifestate nel ratto e nel coniglio, e solo nel coniglio, il numero di
aborti e di decessi intrauterini è risultato aumentato.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Lattosio, sodio amidoglicolato, magnesio stearato, cellulosa e polivinilpirrolidone
25000.
Inoltre come coloranti:
- in AMARYL® 1 mg, ossido ferrico rosso (E 172)
6.2
Incompatibilità
Non note.
6.3
Durata di stabilità
La data di scadenza è indicata sulla confezione con la frase "Prep. n. ...; scade il ..."
Il periodo di validità di AMARYL® è 3 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in ambiente asciutto a temperatura ordinaria (15-25°C) e tenere lontano dai
bambini.
6.5
Natura e contanuto del contenitore
40 e 120 compresse di AMARYL® (in blister pack da 10 compresse ciascuno).
Le compresse sono oblunghe, con linee di frattura sui due lati, di dimensione 8x4 mm.
- AMARYL® 1 mg = di colorazione rosa
6.6
Istruzioni per l'uso e la preparazione
Non ci sono istruzioni particolari.
12
7.
TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
ALL’IMMISSIONE
IN
..............
8.
NUMERI
DELL'AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
9.
DATA
DI
PRIMA
DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
13
ALL'IMMISSIONE
IN
AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
1.
NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
AMARYL®
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 compressa contiene, come principio attivo:
AMARYL® 2 mg:
3.
glimepiride 2 mg
FORMA FARMACEUTICA
Compresse.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
AMARYL® è indicato nel diabete mellito di tipo II, quando la dieta, l'esercizio fisico e
la riduzione di peso corporeo da soli non sono sufficienti.
4.2
Posologia e metodi di somministrazione
Alla base di un trattamento ottimale del diabete ci deve essere una dieta controllata, un
appropriato esercizio fisico, oltre al sistematico controllo della glicemia e della
glicosuria. Gli effetti negativi, determinati dal non rispetto della dieta, non possono
essere compensati dalla somministrazione delle compresse o dall'insulina.
La scelta della dose è legata all’equilibio metabolico accertato con la determinazione
del glucosio ematico ed urinario.
La dose iniziale è di 1 mg di glimepiride al giorno. Se l’equilibrio metabolico è
soddisfacente questa posologia può essere adottata come terapia di mantenimento.
Se la regolazione non è soddisfacente la dose deve essere aumentata in base alla
situazione metabolica in modo graduale con un intervallo di circa 1-2 settimane
fino a 2, 3 o 4 mg di glimepiride al giorno.
Dosaggi giornalieri superiori a 4 mg di glimepiride non determinano un migliore
effetto terapeutico se non in casi eccezionali.
La dose massima giornaliera raccomandata è di 6 mg di glimepiride.
Normalmente una dose unica giornaliera di glimepiride è sufficiente. Si consiglia
l'assunzione immediatamente prima o durante una abbondante prima colazione al
mattino, e se ciò non avvenisse, immediatamente prima o durante il primo pasto
principale.
Nel caso ci si dimentichi di assumere una dose non si deve correggere la dimenticanza
assumendo successivamente una dose maggiore.
Le compresse vanno ingerite intere con un po' di liquido.
Nel caso che un paziente manifesti una reazione ipoglicemica con 1 compressa di
AMARYL® 1 mg questo significa che l’equilibrio metabolico con la sola dieta può
essere ottenuto in tale paziente.
Durante il trattamento, qualora un migliore controllo del diabete sia associato ad una
aumentata sensibilità all'insulina, la richiesta di glimepiride può diminuire. Per evitare
ipoglicemia si deve pertanto considerare opportuno ridurre per un poco di tempo la dose
14
o interrompere la terapia. La correzione della posologia deve essere considerata anche
in caso di modificazione di peso del paziente di un cambiamento nello stile di vita, e nel
caso in cui altri fattori incrementino il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.
Passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL®
Un passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL® può generalmente
essere effettuato. Per il passaggio ad AMARYL® l’efficacia e l’emivita del
precedente farmaco deve essere considerata. In alcuni casi, specialmente con gli
antidiabetici con lunga emivita (per esempio cloropropamide), un periodo di
interruzione di alcuni giorni è opportuno al fine di minimizzare i rischi di reazioni
ipoglicemiche dovute agli effetti additivi. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg
di AMARYL® al giorno.
Basandosi sull’equilibrio metabolico la dose di glimepiride può essere aumentata ad
intervalli come indicato nel caso di un primo trattamento.
Passaggio dall'uso di insulina ad AMARYL®.
In casi eccezionali di pazienti affetti da diabete tipo II, precedentemente controllati con
insulina, può essere indicato passare all'uso di AMARYL®. Questo cambiamento di
terapia generalmente deve essere eseguito in ambiente ospedaliero.
4.3
Controindicazioni
AMARYL® non deve essere impiegato nei seguenti casi: diabete insulino dipendente,
coma diabetico, diabete chetoacidosico, alterazioni gravi della funzione renale o
epatica, ipersensibilità alla glimepiride o ad altre sulfaniluree o sulfonamidi o agli altri
componenti le compresse. In caso di gravi alterazioni della funzione renale o epatica,
una sostituzione con insulina è richiesta. Gravidanza e allattamento.
4.4
Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso
AMARYL® deve essere assunto poco prima o durante un pasto.
In caso di pasti a intervalli irregolari e specialmente allorchè se ne omettano alcuni, il
trattamento con AMARYL® può determinare ipoglicemia.
I possibili sintomi dell'ipoglicemia comprendono: cefalea, fame imperiosa, nausea,
vomito, stanchezza, insonnia, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di
concentrazione, alterazione dello stato di vigilanza e della capacità di reazione,
depressione, confusione, disturbi della parola e della vista ed incapacità di parlare,
tremore, paralisi, disturbi sensori, senso di vertigine, debolezza, perdita
dell'autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali, sonnolenza e perdita di coscienza fino
ed incluso il coma, respirazione superficiale e bradicardia.
Inoltre possono essere presenti segni della contro-regolazione adrenergica quali
sudorazione, pelle fredda ed umida, ansietà, tachicardia, ipertensione, palpitazioni,
angina pectoris ed aritmie cardiache.
Il quadro clinico di un grave attacco ipoglicemico può assomigliare a quello di un
accidente cerebrovascolare.
I sintomi quasi sempre si attenuano con l'assunzione di carboidrati (zucchero). I
dolcificanti artificiali sono inefficaci.
Come accertato con altre sulfaniluree nonostante l'iniziale successo delle contromisure,
l'ipoglicemia può ricomparire.
15
In caso di ipoglicemia grave o protratta oltre un certo periodo, controllata
temporaneamente con l'usuale quantità di zucchero, si richiede immediato trattamento
medico e occasionalmente ospedalizzazione.
I fattori che favoriscono l'ipoglicemia includono:
-
scarsa cooperazione o, più comunemente nei pazienti più anziani, incapacità del
paziente a cooperare
-
malnutrizione, irregolarità nell'orario dei pasti, pasti omessi o periodi di digiuno
-
modifica della dieta
-
squilibrio tra attività fisica e assunzione di carboidrati
-
consumo di alcolici, in particolare se concomitante a mancato consumo del pasto
-
compromissione della funzionalità renale
-
grave disfunzione epatica
-
sovradosaggio di AMARYL®
-
disturbi non compensati del sistema endocrino che influiscono sul metabolismo
dei carboidrati o sulla contro-regolazione dell'ipoglicemia (come ad esempio in
alcuni disturbi della funzione tiroidea e dell'ipofisi anteriore o nell'insufficienza
surrenalica)
-
contemporanea
"Interazioni").
somministrazione
di
alcuni
altri
medicinali
(vedere
Il trattamento con AMARYL® richiede controlli regolari dei livelli di glucosio ematico
e urinario. Inoltre si raccomanda la determinazione della emoglobina A1 e se possibile
della fruttosamina.
Regolari controlli ematici (specialmente dei leucociti e dei trombociti) e della
funzionalità epatica sono necessari durante il trattamento con AMARYL®.
In situazioni stressanti (quali ad esempio traumi, operazioni chirurgiche, malattie
febbrili) può essere indicato passare temporaneamente alla terapia insulinica.
Non esistono sufficienti esperienze circa l'uso di AMARYL® in pazienti con
disfunzione epatica molto grave e in pazienti dializzati. In pazienti con gravi disfunzioni
renali o epatiche è indicato passare alla terapia insulinica.
4.5
Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione
A seguito dell'assunzione di AMARYL® insieme ad altri medicamenti sia un aumento
non voluto sia una diminuzione della attività ipoglicemizzante della glimepiride può
manifestarsi. Per questo motivo, altri medicamenti dovrebbero essere associati solo
dopo aver avvertito il medico o dietro sua prescrizione.
Basandoci sull'esperienza con AMARYL® e con altre sulfaniluree le seguenti
interazioni devono essere ricordate.
Reazioni ipoglicemiche come manifestazione del potenziamento dell’azione
ipoglicemica possono manifestarsi dopo la somministrazione simultanea di AMARYL®
e per esempio:
- fenilbutazone, azapropazone e ossifenbutazone
- insuline e altri prodotti antidiabetici
- metformina
16
- salicilati e acido para-amino-salicilico
- steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili
- cloramfenicolo
- anti-coagulanti cumarinici
- fenfluramina
- fibrati
- ACE-inibitori
- fluoxetina
- allopurinolo
- simpaticolitici
- ciclofosfamidi, trofosfamidi e ifosfamidi
- sulfimpirazone
- alcune sulfonamidi ad azione protratta
- tetracicline
- MAO-inibitori
- antibiotici chinolonici
- probenecid
- miconazolo
- pentossifillina (alte dosi parenterali)
- tritoqualina
Un decremento dell’azione ipoglicemizzante della glimepiride e un conseguente
deterioramento dello stato metabolico può verificarsi quando insieme ad AMARYL® si
assumono farmaci che contengono le seguenti sostanze:
-
estrogeni e progestinici
-
saluretici e diuretici tiazidici
-
tireomimetici e glucocorticoidi
-
derivati della fenotiazina, clorpromazina
-
adrenalina e simpaticomimetici
-
acido nicotinico (a dosi elevate) e derivati dell’acido nicotinico
-
lassativi (dopo un uso protratto)
-
fenitoina
-
diazossido
-
glucagone
-
barbiturici
-
rifampicina
-
acetazolamide
17
Gli H2-antagonisti, i beta-bloccanti, la clonidina e la reserpina possono indurre sia
potenziamento che diminuzione dell'effetto di riduzione dei livelli glicemici.
Durante il trattamento con farmaci simpaticolitici quali i beta-bloccanti, la clonidina, la
guanetidina e la reserpina i segni della contro-regolazione adrenergica all'ipoglicemia
possono essere ridotti o assenti.
L'assunzione acuta o cronica di alcool può potenziare o ridurre l’azione
ipoglicemizzante della glimepiride in un modo non prevedibile.
La glimepiride può sia potenziare che ridurre gli effetti dei derivati cumarinici.
4.6
Gravidanza e allattamento
AMARYL® non deve essere assunto durante la gravidanza. Il trattamento con insulina
e’ richiesto in tale evenienza.
Le pazienti che intendono rimanere incinte devono informare il proprio medico.
Negli studi di tossicità riproduttiva, si è riscontrata embriotossicità, teratogenicità, ed
effetti tossici sullo sviluppo. Tutti gli effetti tossici sullo sviluppo sono probabilmente
causati dall'azione farmacodinamica di dosi estremamente alte e non sono specifiche di
questa sostanza.
I derivati sulfanilureici come la glimepiride passano nel latte materno in quantità tale da
dover evitare l'allattamento al seno.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine
Prima che il controllo metabolico ottimale venga raggiunto, ad esempio nel passare da
un antidiabetico ad un altro, o se le compresse non vengono assunte regolarmente, lo
stato di vigilanza e la capacità di reazione possono subire alterazioni tali che il paziente
non può agire in sicurezza nel traffico stradale oppure mentre opera con macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Sulla base dell'esperienza con AMARYL® e altre sulfaniluree si possono segnalare i
seguenti effetti indesiderati.
Ipoglicemia
In rari casi reazioni ipoglicemiche sono state osservate dopo somministrazione di
AMARYL®. Queste reazioni avvengono per lo più in maniera diretta, possono essere
gravi e di non facile correzione.
Il verificarsi di queste reazioni dipende, come in ogni terapia antidiabetica con farmaci,
da fattori individuali come le abitudini dietetiche e dal dosaggio (vedere anche il
capitolo "Speciali avvertenze e specifiche precauzioni per l'uso").
Occhi
Temporanei disturbi visivi possono verificarsi in particolare all'inizio del trattamento e
sono causati dalle variazioni della glicemia.
Tratto gastrointestinale
Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea, pressione o una sensazione di
pienezza dell'epigastrio e dolore addominale sono molto occasionali e possono
raramente condurre all'interruzione del trattamento con AMARYL®.
In casi isolati aumenti dei livelli degli enzimi epatici sono stati segnalati durante la
terapia con sulfaniluree ed un peggioramento della funzione epatica, con colestasi,
18
itterizia ed epatite. Tali sintomi generalmente regrediscono dopo sospensione della
terapia, sebbene una epatite grave può trasformarsi in una insufficienza epatica.
Allergie
Reazioni di ipersensibilità cutanea possono manifestarsi come prurito, rash e orticaria.
In casi isolati reazioni modeste possono evolvere in reazioni gravi, con dispnea, caduta
della pressione arteriosa e qualche volta shock. Sempre in casi isolati può svilupparsi
ipersensibilità alla luce. Una vasculite allergica è possibile in casi isolati.
È possibile anche una allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi e loro derivati.
Quadro ematico
Alterazioni del quadro ematico sono rare durante la terapia con AMARYL®. Esse sono
relative a trombocitopenia di grado da lieve a severa, leucopenia, eritrocitopenia,
agranulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Esse sono
generalmente reversibili una volta che sia stato sospeso il trattamento con AMARYL®.
Varie
Una riduzione delle concentrazioni sieriche del sodio può verificarsi.
Negli studi controllati verso placebo infezioni del tratto respiratorio superiore
erano più frequenti con glimepiride (14,2%) che con placebo (7,8%). Tale
evenienza non era considerata correlata dall’investigatore. L’incidenza era simile
tra glimepiride (4,6%) e glibenclamide (4,2%).
4.9
Sovradosaggio
Per ingestione di dosi eccessive può verificarsi uno stato di ipoglicemia che può durare
da 12 a 72 ore e che può risolversi solo dopo ricovero ospedaliero. I sintomi possono
insorgere fino a 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. In generale è auspicabile che il
controllo avvenga in ambiente ospedaliero. Nausea, vomito e dolore epigastrico
possono verificarsi.
L’ipoglicemia può essere accompagnata generalmente da una sintomatologia
neurologica come irrequietezza, tremori, disturbi della vista, problemi di coordinazione,
insonnia, coma e convulsioni.
Il trattamento deve anzitutto impedire l'assorbimento del farmaco ingerito provocando il
vomito, quindi somministrare acqua o limonata con aggiunta di carbone attivo
(assorbente) o di sodio solfato (lassativo).
Nel caso sia stata ingerita una elevata quantità di farmaco, è indicata una lavanda
gastrica e la somministrazione successiva di carbone attivato e sodio solfato. Nel caso
di ingestione di dosi molto pericolose il ricovero in una unità di terapia intensiva è
consigliato. Iniziare al più presto la somministrazione di glucosio, se richiesto iniziare
con 50 ml di una soluzione al 50% per via endovenosa in bolo seguita da una infusione
di una soluzione al 10% tenendo sotto stretto controllo la glicemia. Successivamente si
può eseguire un trattamento sintomatico.
In particolare nel trattare casi di ipoglicemia da accidentale assunzione di AMARYL®
da parte di bambini e di ragazzi, la dose di glucosio deve essere attentamente calcolata
per evitare di produrre danno da iperglicemia e deve essere controllata da uno stretto
monitoraggio della glicemia.
19
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
La glimepiride è una sostanza antidiabetica orale appartenente al gruppo delle
sulfaniluree. Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente.
La glimepiride agisce principalmente stimolando la secrezione di insulina dalle cellule
beta pancreatiche. Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una
aumentata risposta delle cellule pancreatiche beta allo stimolo fisiologico del glucosio.
Inoltre, la glimepiride sembra possedere un pronunciato effetto extrapancreatico,
previsto anche per altre sulfaniluree.
Secrezione di insulina
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando il canale del potassio
sensibile all'ATP situato nelle membrane delle cellule beta. Il blocco del canale del
potassio induce una depolarizzazione delle cellule beta col risultato - a seguito
dell'apertura del canale del calcio - di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.
Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle
cellule beta collegate con il canale del potassio sensibile all'ATP ma in posizione di
legame diversa da quelle usuali per le sulfaniluree.
Attività extrapancreatica
Gli effetti extrapancreatici sono, ad esempio, un'aumentata sensibilità dei tessuti
periferici per l'insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
L'assorbimento di glucosio del sangue da parte delle cellule muscolari periferiche e del
tessuto adiposo avviene per mezzo di proteine specifiche per il trasporto situate sulle
membrane cellulari. Il trasporto di glucosio in questi tessuti è il fattore limitante
l'utilizzo del glucosio stesso. La glimepiride aumenta rapidamente il numero delle
molecole attive nel trasporto del glucosio della membrana delle cellule muscolari e del
tessuto adiposo; il risultato finale è uno stimolo all'assunzione di glucosio.
La glimepiride aumenta l'attività' della glicosil-fosfatidil-inositolo specifica fosfolipasi
C che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule
adipose e muscolari isolate.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la
concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la
gluconeogenesi.
Generali
Nelle persone sane la dose minima efficace è di circa 0,6 mg. L'effetto della glimepiride
è dose-dipendente e riproducibile. La risposta fisiologica ad un esercizio fisico intenso,
come ad esempio la riduzione di secrezione di insulina, è ancora presente sotto
trattamento con glimepiride.
Non sono state notate significative differenze degli effetti provocati a seconda che il
farmaco venga dato 30 minuti o immediatamente prima del pasto. Nel paziente
diabetico si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una dose unica.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa
riduzione del glucosio sierico nelle persone sane, esso è responsabile soltanto per una
minima parte dell'effetto finale del farmaco.
20
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità assoluta della glimepiride è totale. L'assunzione di cibo non
influenza in modo rilevante l'assorbimento; solo il tasso di assorbimento è lievemente
ridotto. Il picco ematico (Cmax) viene raggiunto approssimativamente 2,5 ore dopo
l'assunzione orale (in media 0,3 mcg/ml per una dose frazionata di 4 mg/die) ed è
presente un rapporto lineare tra la dose e sia il picco ematico (Cmax) sia l'area sotto la
curva concentrazione/tempo (AUC). La glimepiride ha un volume di distribuzione
molto basso (circa 8,8 litri) e praticamente equivalente al volume di distribuzione
dell'albumina, un legame con le proteine elevato (>99%) e un basso valore di clearance
(circa 48 ml/minuto).
Il tempo di dimezzamento nel siero, fattore questo importante durante il trattamento a
dosi ripetute, è di circa 5-8 ore. Dopo somministrazione di dosi elevate si sono accertati
valori di emivita un poco più lunghi.
Dopo una dose singola di glimepiride radiomarcata il 58% della radioattività è stata
riscontrata nelle urine ed il 35% nelle feci. Glimepiride non modificata non è stata
riscontrata nelle urine. Due metaboliti, quali risultato probabile di una metabolizzazione
epatica, sono stati identificati sia nelle feci che nelle urine: un derivato idrossilico ed
uno carbossilico.
Dopo somministrazione orale di glimepiride il tempo di emivita finale dei due
metaboliti era rispettivamente di 3-6 ore e di 5-6 ore. Il confronto di una dose
giornaliera singola o frazionata non mostra significative differenze nella
farmacocinetica e anche le variazioni individuali sono molto limitate. Non è stato
osservato accumulo degno di nota.
I dati di farmacocinetica sono simili nell'uomo e nella donna così come nei pazienti
giovani ed anziani (con età superiore ai 65 anni).
Nei pazienti con una clearance della creatinina bassa, si nota la tendenza ad un aumento
della clearance della glimepiride ed una riduzione della concentrazione sierica media;
questo molto probabilmente è il risultato di una più rapida eliminazione dovuta ad una
riduzione della quota legata alle proteine. L'eliminazione renale dei due metaboliti è
risultata ridotta.
Si può ritenere che in questi pazienti non ci sia un rischio addizionale di accumulo.
I dati di cinetica in cinque pazienti non diabetici sottoposti ad intervento chirurgico del
dotto biliare sono risultati equivalenti a quelli del volontario sano.
Nell'animale la glimepiride viene escreta nel latte.
La glimepiride attraversa la placenta. Il passaggio della barriera emato-encefalica è
limitato.
5.3
Dati preclinici di tollerabilità
Negli studi di tossicità subcronica e cronica nel ratto, topo e cane una diminuzione
del glucosio sierico così come una degenerazione delle cellule beta-pancreatiche
sono state osservate.
Queste si sono dimostrate in linea di principio reversibili e sono considerate come
segni di attività farmacodinamica.
Negli studi di tossicità cronica nel cane, due degli animali che ricevevano la dose
più elevata (320 mg/kg di peso corporeo) hanno sviluppato una cataratta.
21
Studi in vitro sul cristallino di bovini e ricerche sul ratto non hanno evidenziato un
potenziale di induzione della cataratta nè attività co-catarattogenica.
La glimepiride non ha evidenziato alcun effetto mutageno nè genotossico.
Glimepiride ha causato un leggero incremento dell’incidenza dell’adenocarcinoma
uterino nel ratto trattato alle dosi più elevate (345 mg/kg di peso corporeo). I
fattori di sicurezza basati sul confronto di una esposizione sistematica (valori di
AUC) di ratti femmina e di esseri umani, sono elevati in maniera sufficiente (circa
20%) da escludere un rischio per i pazienti trattati alle dosi terapeutiche proposte.
Nel topo è stato notato un incremento dell’incidenza di iperplasia e di adenomi di
gruppi di cellule. Questi sono da considerarsi un risultato della stimolazione
cronica delle cellule beta.
La somministrazione al ratto non mostra effetti sulla fertilità, sulla gravidanza o
sul parto.
Malformazioni (es. malformazioni relative all’apparato visivo, fessure e anomalie
ossee) si sono manifestate nel ratto e nel coniglio, e solo nel coniglio, il numero di
aborti e di decessi intrauterini è risultato aumentato.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Lattosio, sodio amidoglicolato, magnesio stearato, cellulosa e polivinilpirrolidone
25000.
Inoltre come coloranti:
- in AMARYL® 2 mg, ossido ferrico giallo (E 172) e carminio indaco (E 132), lacca di
alluminio
6.2
Incompatibilità
Non note.
6.3
Durata di stabilità
La data di scadenza è indicata sulla confezione con la frase "Prep. n. ...; scade il ..."
Il periodo di validità di AMARYL® è 3 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in ambiente asciutto a temperatura ordinaria (15-25°C) e tenere lontano dai
bambini.
6.5
Natura e contanuto del contenitore
40 e 120 compresse di AMARYL® (in blister pack da 10 compresse ciascuno).
Le compresse sono oblunghe, con linee di frattura sui due lati, di dimensione 10x5 mm.
- AMARYL® 2 mg = di colorazione verde
6.6
Istruzioni per l'uso e la preparazione
Non ci sono istruzioni particolari.
22
7
TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
ALL’IMMISSIONE
IN
.....................
8.
NUMERI
DELL'AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
9.
DATA
DI
PRIMA
DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
23
ALL'IMMISSIONE
IN
AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
1.
NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
AMARYL®
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 compressa contiene, come principio attivo:
AMARYL® 3 mg:
3.
glimepiride 3 mg
FORMA FARMACEUTICA
Compresse.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
AMARYL® è indicato nel diabete mellito di tipo II, quando la dieta, l'esercizio fisico e
la riduzione di peso corporeo da soli non sono sufficienti.
4.2
Posologia e metodi di somministrazione
Alla base di un trattamento ottimale del diabete ci deve essere una dieta controllata, un
appropriato esercizio fisico, oltre al sistematico controllo della glicemia e della
glicosuria. Gli effetti negativi, determinati dal non rispetto della dieta, non possono
essere compensati dalla somministrazione delle compresse o dall'insulina.
La scelta della dose è legata all’equilibio metabolico accertato con la determinazione
del glucosio ematico ed urinario.
La dose iniziale è di 1 mg di glimepiride al giorno. Se l’equilibrio metabolico è
soddisfacente questa posologia può essere adottata come terapia di mantenimento.
Se la regolazione non è soddisfacente la dose deve essere aumentata in base alla
situazione metabolica in modo graduale con un intervallo di circa 1-2 settimane
fino a 2, 3 o 4 mg di glimepiride al giorno.
Dosaggi giornalieri superiori a 4 mg di glimepiride non determinano un migliore
effetto terapeutico se non in casi eccezionali.
La dose massima giornaliera raccomandata è di 6 mg di glimepiride.
Normalmente una dose unica giornaliera di glimepiride è sufficiente. Si consiglia
l'assunzione immediatamente prima o durante una abbondante prima colazione al
mattino, e se ciò non avvenisse, immediatamente prima o durante il primo pasto
principale.
Nel caso ci si dimentichi di assumere una dose non si deve correggere la dimenticanza
assumendo successivamente una dose maggiore.
Le compresse vanno ingerite intere con un po' di liquido.
Nel caso che un paziente manifesti una reazione ipoglicemica con 1 compressa di
AMARYL® 1 mg questo significa che l’equilibrio metabolico con la sola dieta può
essere ottenuto in tale paziente.
Durante il trattamento, qualora un migliore controllo del diabete sia associato ad una
aumentata sensibilità all'insulina, la richiesta di glimepiride può diminuire. Per evitare
ipoglicemia si deve pertanto considerare opportuno ridurre per un poco di tempo la dose
24
o interrompere la terapia. La correzione della posologia deve essere considerata anche
in caso di modificazione di peso del paziente di un cambiamento nello stile di vita, e nel
caso in cui altri fattori incrementino il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.
Passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL®
Un passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL® può generalmente
essere effettuato. Per il passaggio ad AMARYL® l’efficacia e l’emivita del
precedente farmaco deve essere considerata. In alcuni casi, specialmente con gli
antidiabetici con lunga emivita (per esempio cloropropamide), un periodo di
interruzione di alcuni giorni è opportuno al fine di minimizzare i rischi di reazioni
ipoglicemiche dovute agli effetti additivi. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg
di AMARYL® al giorno.
Basandosi sull’equilibrio metabolico la dose di glimepiride può essere aumentata ad
intervalli come indicato nel caso di un primo trattamento.
Passaggio dall'uso di insulina ad AMARYL®.
In casi eccezionali di pazienti affetti da diabete tipo II, precedentemente controllati con
insulina, può essere indicato passare all'uso di AMARYL®. Questo cambiamento di
terapia generalmente deve essere eseguito in ambiente ospedaliero.
4.3
Controindicazioni
AMARYL® non deve essere impiegato nei seguenti casi: diabete insulino dipendente,
coma diabetico, diabete chetoacidosico, alterazioni gravi della funzione renale o
epatica, ipersensibilità alla glimepiride o ad altre sulfaniluree o sulfonamidi o agli altri
componenti le compresse. In caso di gravi alterazioni della funzione renale o epatica,
una sostituzione con insulina è richiesta. Gravidanza e allattamento.
4.4
Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso
AMARYL® deve essere assunto poco prima o durante un pasto.
In caso di pasti a intervalli irregolari e specialmente allorchè se ne omettano alcuni, il
trattamento con AMARYL® può determinare ipoglicemia.
I possibili sintomi dell'ipoglicemia comprendono: cefalea, fame imperiosa, nausea,
vomito, stanchezza, insonnia, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di
concentrazione, alterazione dello stato di vigilanza e della capacità di reazione,
depressione, confusione, disturbi della parola e della vista ed incapacità di parlare,
tremore, paralisi, disturbi sensori, senso di vertigine, debolezza, perdita
dell'autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali, sonnolenza e perdita di coscienza fino
ed incluso il coma, respirazione superficiale e bradicardia.
Inoltre possono essere presenti segni della contro-regolazione adrenergica quali
sudorazione, pelle fredda ed umida, ansietà, tachicardia, ipertensione, palpitazioni,
angina pectoris ed aritmie cardiache.
Il quadro clinico di un grave attacco ipoglicemico può assomigliare a quello di un
accidente cerebrovascolare.
I sintomi quasi sempre si attenuano con l'assunzione di carboidrati (zucchero). I
dolcificanti artificiali sono inefficaci.
Come accertato con altre sulfaniluree nonostante l'iniziale successo delle contromisure,
l'ipoglicemia può ricomparire.
25
In caso di ipoglicemia grave o protratta oltre un certo periodo, controllata
temporaneamente con l'usuale quantità di zucchero, si richiede immediato trattamento
medico e occasionalmente ospedalizzazione.
I fattori che favoriscono l'ipoglicemia includono:
-
scarsa cooperazione o, più comunemente nei pazienti più anziani, incapacità del
paziente a cooperare
-
malnutrizione, irregolarità nell'orario dei pasti, pasti omessi o periodi di digiuno
-
modifica della dieta
-
squilibrio tra attività fisica e assunzione di carboidrati
-
consumo di alcolici, in particolare se concomitante a mancato consumo del pasto
-
compromissione della funzionalità renale
-
grave disfunzione epatica
-
sovradosaggio di AMARYL®
-
disturbi non compensati del sistema endocrino che influiscono sul metabolismo
dei carboidrati o sulla contro-regolazione dell'ipoglicemia (come ad esempio in
alcuni disturbi della funzione tiroidea e dell'ipofisi anteriore o nell'insufficienza
surrenalica)
-
contemporanea
"Interazioni").
somministrazione
di
alcuni
altri
medicinali
(vedere
Il trattamento con AMARYL® richiede controlli regolari dei livelli di glucosio ematico
e urinario. Inoltre si raccomanda la determinazione della emoglobina A1 e se possibile
della fruttosamina.
Regolari controlli ematici (specialmente dei leucociti e dei trombociti) e della
funzionalità epatica sono necessari durante il trattamento con AMARYL®.
In situazioni stressanti (quali ad esempio traumi, operazioni chirurgiche, malattie
febbrili) può essere indicato passare temporaneamente alla terapia insulinica.
Non esistono sufficienti esperienze circa l'uso di AMARYL® in pazienti con
disfunzione epatica molto grave e in pazienti dializzati. In pazienti con gravi disfunzioni
renali o epatiche è indicato passare alla terapia insulinica.
4.5
Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione
A seguito dell'assunzione di AMARYL® insieme ad altri medicamenti sia un aumento
non voluto sia una diminuzione della attività ipoglicemizzante della glimepiride può
manifestarsi. Per questo motivo, altri medicamenti dovrebbero essere associati solo
dopo aver avvertito il medico o dietro sua prescrizione.
Basandoci sull'esperienza con AMARYL® e con altre sulfaniluree le seguenti
interazioni devono essere ricordate.
Reazioni ipoglicemiche come manifestazione del potenziamento dell’azione
ipoglicemica possono manifestarsi dopo la somministrazione simultanea di AMARYL®
e per esempio:
- fenilbutazone, azapropazone e ossifenbutazone
- insuline e altri prodotti antidiabetici
- metformina
26
- salicilati e acido para-amino-salicilico
- steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili
- cloramfenicolo
- anti-coagulanti cumarinici
- fenfluramina
- fibrati
- ACE-inibitori
- fluoxetina
- allopurinolo
- simpaticolitici
- ciclofosfamidi, trofosfamidi e ifosfamidi
- sulfimpirazone
- alcune sulfonamidi ad azione protratta
- tetracicline
- MAO-inibitori
- antibiotici chinolonici
- probenecid
- miconazolo
- pentossifillina (alte dosi parenterali)
- tritoqualina
Un decremento dell’azione ipoglicemizzante della glimepiride e un conseguente
deterioramento dello stato metabolico può verificarsi quando insieme ad AMARYL® si
assumono farmaci che contengono le seguenti sostanze:
-
estrogeni e progestinici
-
saluretici e diuretici tiazidici
-
tireomimetici e glucocorticoidi
-
derivati della fenotiazina, clorpromazina
-
adrenalina e simpaticomimetici
-
acido nicotinico (a dosi elevate) e derivati dell’acido nicotinico
-
lassativi (dopo un uso protratto)
-
fenitoina
-
diazossido
-
glucagone
-
barbiturici
-
rifampicina
-
acetazolamide
27
Gli H2-antagonisti, i beta-bloccanti, la clonidina e la reserpina possono indurre sia
potenziamento che diminuzione dell'effetto di riduzione dei livelli glicemici.
Durante il trattamento con farmaci simpaticolitici quali i beta-bloccanti, la clonidina, la
guanetidina e la reserpina i segni della contro-regolazione adrenergica all'ipoglicemia
possono essere ridotti o assenti.
L'assunzione acuta o cronica di alcool può potenziare o ridurre l’azione
ipoglicemizzante della glimepiride in un modo non prevedibile.
La glimepiride può sia potenziare che ridurre gli effetti dei derivati cumarinici.
4.6
Gravidanza e allattamento
AMARYL® non deve essere assunto durante la gravidanza. Il trattamento con insulina
e’ richiesto in tale evenienza.
Le pazienti che intendono rimanere incinte devono informare il proprio medico.
Negli studi di tossicità riproduttiva, si è riscontrata embriotossicità, teratogenicità, ed
effetti tossici sullo sviluppo. Tutti gli effetti tossici sullo sviluppo sono probabilmente
causati dall'azione farmacodinamica di dosi estremamente alte e non sono specifiche di
questa sostanza.
I derivati sulfanilureici come la glimepiride passano nel latte materno in quantità tale da
dover evitare l'allattamento al seno.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine
Prima che il controllo metabolico ottimale venga raggiunto, ad esempio nel passare da
un antidiabetico ad un altro, o se le compresse non vengono assunte regolarmente, lo
stato di vigilanza e la capacità di reazione possono subire alterazioni tali che il paziente
non può agire in sicurezza nel traffico stradale oppure mentre opera con macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Sulla base dell'esperienza con AMARYL® e altre sulfaniluree si possono segnalare i
seguenti effetti indesiderati.
Ipoglicemia
In rari casi reazioni ipoglicemiche sono state osservate dopo somministrazione di
AMARYL®. Queste reazioni avvengono per lo più in maniera diretta, possono essere
gravi e di non facile correzione.
Il verificarsi di queste reazioni dipende, come in ogni terapia antidiabetica con farmaci,
da fattori individuali come le abitudini dietetiche e dal dosaggio (vedere anche il
capitolo "Speciali avvertenze e specifiche precauzioni per l'uso").
Occhi
Temporanei disturbi visivi possono verificarsi in particolare all'inizio del trattamento e
sono causati dalle variazioni della glicemia.
Tratto gastrointestinale
Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea, pressione o una sensazione di
pienezza dell'epigastrio e dolore addominale sono molto occasionali e possono
raramente condurre all'interruzione del trattamento con AMARYL®.
In casi isolati aumenti dei livelli degli enzimi epatici sono stati segnalati durante la
terapia con sulfaniluree ed un peggioramento della funzione epatica, con colestasi,
28
itterizia ed epatite. Tali sintomi generalmente regrediscono dopo sospensione della
terapia, sebbene una epatite grave può trasformarsi in una insufficienza epatica.
Allergie
Reazioni di ipersensibilità cutanea possono manifestarsi come prurito, rash e orticaria.
In casi isolati reazioni modeste possono evolvere in reazioni gravi, con dispnea, caduta
della pressione arteriosa e qualche volta shock. Sempre in casi isolati può svilupparsi
ipersensibilità alla luce. Una vasculite allergica è possibile in casi isolati.
È possibile anche una allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi e loro derivati.
Quadro ematico
Alterazioni del quadro ematico sono rare durante la terapia con AMARYL®. Esse sono
relative a trombocitopenia di grado da lieve a severa, leucopenia, eritrocitopenia,
agranulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Esse sono
generalmente reversibili una volta che sia stato sospeso il trattamento con AMARYL®.
Varie
Una riduzione delle concentrazioni sieriche del sodio può verificarsi.
Negli studi controllati verso placebo infezioni del tratto respiratorio superiore
erano più frequenti con glimepiride (14,2%) che con placebo (7,8%). Tale
evenienza non era considerata correlata dall’investigatore. L’incidenza era simile
tra glimepiride (4,6%) e glibenclamide (4,2%).
4.9
Sovradosaggio
Per ingestione di dosi eccessive può verificarsi uno stato di ipoglicemia che può durare
da 12 a 72 ore e che può risolversi solo dopo ricovero ospedaliero. I sintomi possono
insorgere fino a 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. In generale è auspicabile che il
controllo avvenga in ambiente ospedaliero. Nausea, vomito e dolore epigastrico
possono verificarsi.
L’ipoglicemia può essere accompagnata generalmente da una sintomatologia
neurologica come irrequietezza, tremori, disturbi della vista, problemi di coordinazione,
insonnia, coma e convulsioni.
Il trattamento deve anzitutto impedire l'assorbimento del farmaco ingerito provocando il
vomito, quindi somministrare acqua o limonata con aggiunta di carbone attivo
(assorbente) o di sodio solfato (lassativo).
Nel caso sia stata ingerita una elevata quantità di farmaco, è indicata una lavanda
gastrica e la somministrazione successiva di carbone attivato e sodio solfato. Nel caso
di ingestione di dosi molto pericolose il ricovero in una unità di terapia intensiva è
consigliato. Iniziare al più presto la somministrazione di glucosio, se richiesto iniziare
con 50 ml di una soluzione al 50% per via endovenosa in bolo seguita da una infusione
di una soluzione al 10% tenendo sotto stretto controllo la glicemia. Successivamente si
può eseguire un trattamento sintomatico.
In particolare nel trattare casi di ipoglicemia da accidentale assunzione di AMARYL®
da parte di bambini e di ragazzi, la dose di glucosio deve essere attentamente calcolata
per evitare di produrre danno da iperglicemia e deve essere controllata da uno stretto
monitoraggio della glicemia.
29
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
La glimepiride è una sostanza antidiabetica orale appartenente al gruppo delle
sulfaniluree. Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente.
La glimepiride agisce principalmente stimolando la secrezione di insulina dalle cellule
beta pancreatiche. Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una
aumentata risposta delle cellule pancreatiche beta allo stimolo fisiologico del glucosio.
Inoltre, la glimepiride sembra possedere un pronunciato effetto extrapancreatico,
previsto anche per altre sulfaniluree.
Secrezione di insulina
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando il canale del potassio
sensibile all'ATP situato nelle membrane delle cellule beta. Il blocco del canale del
potassio induce una depolarizzazione delle cellule beta col risultato - a seguito
dell'apertura del canale del calcio - di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.
Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle
cellule beta collegate con il canale del potassio sensibile all'ATP ma in posizione di
legame diversa da quelle usuali per le sulfaniluree.
Attività extrapancreatica
Gli effetti extrapancreatici sono, ad esempio, un'aumentata sensibilità dei tessuti
periferici per l'insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
L'assorbimento di glucosio del sangue da parte delle cellule muscolari periferiche e del
tessuto adiposo avviene per mezzo di proteine specifiche per il trasporto situate sulle
membrane cellulari. Il trasporto di glucosio in questi tessuti è il fattore limitante
l'utilizzo del glucosio stesso. La glimepiride aumenta rapidamente il numero delle
molecole attive nel trasporto del glucosio della membrana delle cellule muscolari e del
tessuto adiposo; il risultato finale è uno stimolo all'assunzione di glucosio.
La glimepiride aumenta l'attività' della glicosil-fosfatidil-inositolo specifica fosfolipasi
C che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule
adipose e muscolari isolate.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la
concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la
gluconeogenesi.
Generali
Nelle persone sane la dose minima efficace è di circa 0,6 mg. L'effetto della glimepiride
è dose-dipendente e riproducibile. La risposta fisiologica ad un esercizio fisico intenso,
come ad esempio la riduzione di secrezione di insulina, è ancora presente sotto
trattamento con glimepiride.
Non sono state notate significative differenze degli effetti provocati a seconda che il
farmaco venga dato 30 minuti o immediatamente prima del pasto. Nel paziente
diabetico si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una dose unica.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa
riduzione del glucosio sierico nelle persone sane, esso è responsabile soltanto per una
minima parte dell'effetto finale del farmaco.
30
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità assoluta della glimepiride è totale. L'assunzione di cibo non
influenza in modo rilevante l'assorbimento; solo il tasso di assorbimento è lievemente
ridotto. Il picco ematico (Cmax) viene raggiunto approssimativamente 2,5 ore dopo
l'assunzione orale (in media 0,3 mcg/ml per una dose frazionata di 4 mg/die) ed è
presente un rapporto lineare tra la dose e sia il picco ematico (Cmax) sia l'area sotto la
curva concentrazione/tempo (AUC). La glimepiride ha un volume di distribuzione
molto basso (circa 8,8 litri) e praticamente equivalente al volume di distribuzione
dell'albumina, un legame con le proteine elevato (>99%) e un basso valore di clearance
(circa 48 ml/minuto).
Il tempo di dimezzamento nel siero, fattore questo importante durante il trattamento a
dosi ripetute, è di circa 5-8 ore. Dopo somministrazione di dosi elevate si sono accertati
valori di emivita un poco più lunghi.
Dopo una dose singola di glimepiride radiomarcata il 58% della radioattività è stata
riscontrata nelle urine ed il 35% nelle feci. Glimepiride non modificata non è stata
riscontrata nelle urine. Due metaboliti, quali risultato probabile di una metabolizzazione
epatica, sono stati identificati sia nelle feci che nelle urine: un derivato idrossilico ed
uno carbossilico.
Dopo somministrazione orale di glimepiride il tempo di emivita finale dei due
metaboliti era rispettivamente di 3-6 ore e di 5-6 ore. Il confronto di una dose
giornaliera singola o frazionata non mostra significative differenze nella
farmacocinetica e anche le variazioni individuali sono molto limitate. Non è stato
osservato accumulo degno di nota.
I dati di farmacocinetica sono simili nell'uomo e nella donna così come nei pazienti
giovani ed anziani (con età superiore ai 65 anni).
Nei pazienti con una clearance della creatinina bassa, si nota la tendenza ad un aumento
della clearance della glimepiride ed una riduzione della concentrazione sierica media;
questo molto probabilmente è il risultato di una più rapida eliminazione dovuta ad una
riduzione della quota legata alle proteine. L'eliminazione renale dei due metaboliti è
risultata ridotta.
Si può ritenere che in questi pazienti non ci sia un rischio addizionale di accumulo.
I dati di cinetica in cinque pazienti non diabetici sottoposti ad intervento chirurgico del
dotto biliare sono risultati equivalenti a quelli del volontario sano.
Nell'animale la glimepiride viene escreta nel latte.
La glimepiride attraversa la placenta. Il passaggio della barriera emato-encefalica è
limitato.
5.3
Dati preclinici di tollerabilità
Negli studi di tossicità subcronica e cronica nel ratto, topo e cane una diminuzione
del glucosio sierico così come una degenerazione delle cellule beta-pancreatiche
sono state osservate.
Queste si sono dimostrate in linea di principio reversibili e sono considerate come
segni di attività farmacodinamica.
Negli studi di tossicità cronica nel cane, due degli animali che ricevevano la dose
più elevata (320 mg/kg di peso corporeo) hanno sviluppato una cataratta.
31
Studi in vitro sul cristallino di bovini e ricerche sul ratto non hanno evidenziato un
potenziale di induzione della cataratta nè attività co-catarattogenica.
La glimepiride non ha evidenziato alcun effetto mutageno nè genotossico.
Glimepiride ha causato un leggero incremento dell’incidenza dell’adenocarcinoma
uterino nel ratto trattato alle dosi più elevate (345 mg/kg di peso corporeo). I
fattori di sicurezza basati sul confronto di una esposizione sistematica (valori di
AUC) di ratti femmina e di esseri umani, sono elevati in maniera sufficiente (circa
20%) da escludere un rischio per i pazienti trattati alle dosi terapeutiche proposte.
Nel topo è stato notato un incremento dell’incidenza di iperplasia e di adenomi di
gruppi di cellule. Questi sono da considerarsi un risultato della stimolazione
cronica delle cellule beta.
La somministrazione al ratto non mostra effetti sulla fertilità, sulla gravidanza o
sul parto.
Malformazioni (es. malformazioni relative all’apparato visivo, fessure e anomalie
ossee) si sono manifestate nel ratto e nel coniglio, e solo nel coniglio, il numero di
aborti e di decessi intrauterini è risultato aumentato.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Lattosio, sodio amidoglicolato, magnesio stearato, cellulosa e polivinilpirrolidone
25000.
Inoltre come coloranti:
- in AMARYL® 3 mg, ossido ferrico giallo (E 172).
6.2
Incompatibilità
Non note.
6.3
Durata di stabilità
La data di scadenza è indicata sulla confezione con la frase "Prep. n. ...; scade il ..."
Il periodo di validità di AMARYL® è 3 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in ambiente asciutto a temperatura ordinaria (15-25°C) e tenere lontano dai
bambini.
6.5
Natura e contanuto del contenitore
40 e 120 compresse di AMARYL® (in blister pack da 10 compresse ciascuno).
Le compresse sono oblunghe, con linee di frattura sui due lati, di dimensione 10x5 mm.
- AMARYL® 3 mg = di colorazione giallo pallido
6.6
Istruzioni per l'uso e la preparazione
Non ci sono istruzioni particolari.
7
TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE
32
ALL’IMMISSIONE
IN
COMMERCIO
.......................
8.
NUMERI
DELL'AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
9.
DATA
DI
PRIMA
DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
33
ALL'IMMISSIONE
IN
AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
1.
NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
AMARYL®
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 compressa contiene, come principio attivo:
AMARYL® 4 mg :
3.
glimepiride 4 mg
FORMA FARMACEUTICA
Compresse.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
AMARYL® è indicato nel diabete mellito di tipo II, quando la dieta, l'esercizio fisico e
la riduzione di peso corporeo da soli non sono sufficienti.
4.2
Posologia e metodi di somministrazione
Alla base di un trattamento ottimale del diabete ci deve essere una dieta controllata, un
appropriato esercizio fisico, oltre al sistematico controllo della glicemia e della
glicosuria. Gli effetti negativi, determinati dal non rispetto della dieta, non possono
essere compensati dalla somministrazione delle compresse o dall'insulina.
La scelta della dose è legata all’equilibio metabolico accertato con la determinazione
del glucosio ematico ed urinario.
La dose iniziale è di 1 mg di glimepiride al giorno. Se l’equilibrio metabolico è
soddisfacente questa posologia può essere adottata come terapia di mantenimento.
Se la regolazione non è soddisfacente la dose deve essere aumentata in base alla
situazione metabolica in modo graduale con un intervallo di circa 1-2 settimane
fino a 2, 3 o 4 mg di glimepiride al giorno.
Dosaggi giornalieri superiori a 4 mg di glimepiride non determinano un migliore
effetto terapeutico se non in casi eccezionali.
La dose massima giornaliera raccomandata è di 6 mg di glimepiride.
Normalmente una dose unica giornaliera di glimepiride è sufficiente. Si consiglia
l'assunzione immediatamente prima o durante una abbondante prima colazione al
mattino, e se ciò non avvenisse, immediatamente prima o durante il primo pasto
principale.
Nel caso ci si dimentichi di assumere una dose non si deve correggere la dimenticanza
assumendo successivamente una dose maggiore.
Le compresse vanno ingerite intere con un po' di liquido.
Nel caso che un paziente manifesti una reazione ipoglicemica con 1 compressa di
AMARYL® 1 mg questo significa che l’equilibrio metabolico con la sola dieta può
essere ottenuto in tale paziente.
34
Durante il trattamento, qualora un migliore controllo del diabete sia associato ad una
aumentata sensibilità all'insulina, la richiesta di glimepiride può diminuire. Per evitare
ipoglicemia si deve pertanto considerare opportuno ridurre per un poco di tempo la dose
o interrompere la terapia. La correzione della posologia deve essere considerata anche
in caso di modificazione di peso del paziente di un cambiamento nello stile di vita, e nel
caso in cui altri fattori incrementino il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.
Passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL®
Un passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL® può generalmente
essere effettuato. Per il passaggio ad AMARYL® l’efficacia e l’emivita del
precedente farmaco deve essere considerata. In alcuni casi, specialmente con gli
antidiabetici con lunga emivita (per esempio cloropropamide), un periodo di
interruzione di alcuni giorni è opportuno al fine di minimizzare i rischi di reazioni
ipoglicemiche dovute agli effetti additivi. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg
di AMARYL® al giorno.
Basandosi sull’equilibrio metabolico la dose di glimepiride può essere aumentata ad
intervalli come indicato nel caso di un primo trattamento.
Passaggio dall'uso di insulina ad AMARYL®.
In casi eccezionali di pazienti affetti da diabete tipo II, precedentemente controllati con
insulina, può essere indicato passare all'uso di AMARYL®. Questo cambiamento di
terapia generalmente deve essere eseguito in ambiente ospedaliero.
4.3
Controindicazioni
AMARYL® non deve essere impiegato nei seguenti casi: diabete insulino dipendente,
coma diabetico, diabete chetoacidosico, alterazioni gravi della funzione renale o
epatica, ipersensibilità alla glimepiride o ad altre sulfaniluree o sulfonamidi o agli altri
componenti le compresse. In caso di gravi alterazioni della funzione renale o epatica,
una sostituzione con insulina è richiesta. Gravidanza e allattamento.
4.4
Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso
AMARYL® deve essere assunto poco prima o durante un pasto.
In caso di pasti a intervalli irregolari e specialmente allorchè se ne omettano alcuni, il
trattamento con AMARYL® può determinare ipoglicemia.
I possibili sintomi dell'ipoglicemia comprendono: cefalea, fame imperiosa, nausea,
vomito, stanchezza, insonnia, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di
concentrazione, alterazione dello stato di vigilanza e della capacità di reazione,
depressione, confusione, disturbi della parola e della vista ed incapacità di parlare,
tremore, paralisi, disturbi sensori, senso di vertigine, debolezza, perdita
dell'autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali, sonnolenza e perdita di coscienza fino
ed incluso il coma, respirazione superficiale e bradicardia.
Inoltre possono essere presenti segni della contro-regolazione adrenergica quali
sudorazione, pelle fredda ed umida, ansietà, tachicardia, ipertensione, palpitazioni,
angina pectoris ed aritmie cardiache.
Il quadro clinico di un grave attacco ipoglicemico può assomigliare a quello di un
accidente cerebrovascolare.
I sintomi quasi sempre si attenuano con l'assunzione di carboidrati (zucchero). I
dolcificanti artificiali sono inefficaci.
35
Come accertato con altre sulfaniluree nonostante l'iniziale successo delle contromisure,
l'ipoglicemia può ricomparire.
In caso di ipoglicemia grave o protratta oltre un certo periodo, controllata
temporaneamente con l'usuale quantità di zucchero, si richiede immediato trattamento
medico e occasionalmente ospedalizzazione.
I fattori che favoriscono l'ipoglicemia includono:
-
scarsa cooperazione o, più comunemente nei pazienti più anziani, incapacità del
paziente a cooperare
-
malnutrizione, irregolarità nell'orario dei pasti, pasti omessi o periodi di digiuno
-
modifica della dieta
-
squilibrio tra attività fisica e assunzione di carboidrati
-
consumo di alcolici, in particolare se concomitante a mancato consumo del pasto
-
compromissione della funzionalità renale
-
grave disfunzione epatica
-
sovradosaggio di AMARYL®
-
disturbi non compensati del sistema endocrino che influiscono sul metabolismo
dei carboidrati o sulla contro-regolazione dell'ipoglicemia (come ad esempio in
alcuni disturbi della funzione tiroidea e dell'ipofisi anteriore o nell'insufficienza
surrenalica)
-
contemporanea
"Interazioni").
somministrazione
di
alcuni
altri
medicinali
(vedere
Il trattamento con AMARYL® richiede controlli regolari dei livelli di glucosio ematico
e urinario. Inoltre si raccomanda la determinazione della emoglobina A1 e se possibile
della fruttosamina.
Regolari controlli ematici (specialmente dei leucociti e dei trombociti) e della
funzionalità epatica sono necessari durante il trattamento con AMARYL®.
In situazioni stressanti (quali ad esempio traumi, operazioni chirurgiche, malattie
febbrili) può essere indicato passare temporaneamente alla terapia insulinica.
Non esistono sufficienti esperienze circa l'uso di AMARYL® in pazienti con
disfunzione epatica molto grave e in pazienti dializzati. In pazienti con gravi disfunzioni
renali o epatiche è indicato passare alla terapia insulinica.
4.5
Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione
A seguito dell'assunzione di AMARYL® insieme ad altri medicamenti sia un aumento
non voluto sia una diminuzione della attività ipoglicemizzante della glimepiride può
manifestarsi. Per questo motivo, altri medicamenti dovrebbero essere associati solo
dopo aver avvertito il medico o dietro sua prescrizione.
Basandoci sull'esperienza con AMARYL® e con altre sulfaniluree le seguenti
interazioni devono essere ricordate.
Reazioni ipoglicemiche come manifestazione del potenziamento dell’azione
ipoglicemica possono manifestarsi dopo la somministrazione simultanea di AMARYL®
e per esempio:
- fenilbutazone, azapropazone e ossifenbutazone
36
- insuline e altri prodotti antidiabetici
- metformina
- salicilati e acido para-amino-salicilico
- steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili
- cloramfenicolo
- anti-coagulanti cumarinici
- fenfluramina
- fibrati
- ACE-inibitori
- fluoxetina
- allopurinolo
- simpaticolitici
- ciclofosfamidi, trofosfamidi e ifosfamidi
- sulfimpirazone
- alcune sulfonamidi ad azione protratta
- tetracicline
- MAO-inibitori
- antibiotici chinolonici
- probenecid
- miconazolo
- pentossifillina (alte dosi parenterali)
- tritoqualina
Un decremento dell’azione ipoglicemizzante della glimepiride e un conseguente
deterioramento dello stato metabolico può verificarsi quando insieme ad AMARYL® si
assumono farmaci che contengono le seguenti sostanze:
-
estrogeni e progestinici
-
saluretici e diuretici tiazidici
-
tireomimetici e glucocorticoidi
-
derivati della fenotiazina, clorpromazina
-
adrenalina e simpaticomimetici
-
acido nicotinico (a dosi elevate) e derivati dell’acido nicotinico
-
lassativi (dopo un uso protratto)
-
fenitoina
-
diazossido
-
glucagone
-
barbiturici
37
-
rifampicina
-
acetazolamide
Gli H2-antagonisti, i beta-bloccanti, la clonidina e la reserpina possono indurre sia
potenziamento che diminuzione dell'effetto di riduzione dei livelli glicemici.
Durante il trattamento con farmaci simpaticolitici quali i beta-bloccanti, la clonidina, la
guanetidina e la reserpina i segni della contro-regolazione adrenergica all'ipoglicemia
possono essere ridotti o assenti.
L'assunzione acuta o cronica di alcool può potenziare o ridurre l’azione
ipoglicemizzante della glimepiride in un modo non prevedibile.
La glimepiride può sia potenziare che ridurre gli effetti dei derivati cumarinici.
4.6
Gravidanza e allattamento
AMARYL® non deve essere assunto durante la gravidanza. Il trattamento con insulina
e’ richiesto in tale evenienza.
Le pazienti che intendono rimanere incinte devono informare il proprio medico.
Negli studi di tossicità riproduttiva, si è riscontrata embriotossicità, teratogenicità, ed
effetti tossici sullo sviluppo. Tutti gli effetti tossici sullo sviluppo sono probabilmente
causati dall'azione farmacodinamica di dosi estremamente alte e non sono specifiche di
questa sostanza.
I derivati sulfanilureici come la glimepiride passano nel latte materno in quantità tale da
dover evitare l'allattamento al seno.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine
Prima che il controllo metabolico ottimale venga raggiunto, ad esempio nel passare da
un antidiabetico ad un altro, o se le compresse non vengono assunte regolarmente, lo
stato di vigilanza e la capacità di reazione possono subire alterazioni tali che il paziente
non può agire in sicurezza nel traffico stradale oppure mentre opera con macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Sulla base dell'esperienza con AMARYL® e altre sulfaniluree si possono segnalare i
seguenti effetti indesiderati.
Ipoglicemia
In rari casi reazioni ipoglicemiche sono state osservate dopo somministrazione di
AMARYL®. Queste reazioni avvengono per lo più in maniera diretta, possono essere
gravi e di non facile correzione.
Il verificarsi di queste reazioni dipende, come in ogni terapia antidiabetica con farmaci,
da fattori individuali come le abitudini dietetiche e dal dosaggio (vedere anche il
capitolo "Speciali avvertenze e specifiche precauzioni per l'uso").
Occhi
Temporanei disturbi visivi possono verificarsi in particolare all'inizio del trattamento e
sono causati dalle variazioni della glicemia.
Tratto gastrointestinale
Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea, pressione o una sensazione di
pienezza dell'epigastrio e dolore addominale sono molto occasionali e possono
raramente condurre all'interruzione del trattamento con AMARYL®.
38
In casi isolati aumenti dei livelli degli enzimi epatici sono stati segnalati durante la
terapia con sulfaniluree ed un peggioramento della funzione epatica, con colestasi,
itterizia ed epatite. Tali sintomi generalmente regrediscono dopo sospensione della
terapia, sebbene una epatite grave può trasformarsi in una insufficienza epatica.
Allergie
Reazioni di ipersensibilità cutanea possono manifestarsi come prurito, rash e orticaria.
In casi isolati reazioni modeste possono evolvere in reazioni gravi, con dispnea, caduta
della pressione arteriosa e qualche volta shock. Sempre in casi isolati può svilupparsi
ipersensibilità alla luce. Una vasculite allergica è possibile in casi isolati.
È possibile anche una allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi e loro derivati.
Quadro ematico
Alterazioni del quadro ematico sono rare durante la terapia con AMARYL®. Esse sono
relative a trombocitopenia di grado da lieve a severa, leucopenia, eritrocitopenia,
agranulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Esse sono
generalmente reversibili una volta che sia stato sospeso il trattamento con AMARYL®.
Varie
Una riduzione delle concentrazioni sieriche del sodio può verificarsi.
Negli studi controllati verso placebo infezioni del tratto respiratorio superiore
erano più frequenti con glimepiride (14,2%) che con placebo (7,8%). Tale
evenienza non era considerata correlata dall’investigatore. L’incidenza era simile
tra glimepiride (4,6%) e glibenclamide (4,2%).
4.9
Sovradosaggio
Per ingestione di dosi eccessive può verificarsi uno stato di ipoglicemia che può durare
da 12 a 72 ore e che può risolversi solo dopo ricovero ospedaliero. I sintomi possono
insorgere fino a 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. In generale è auspicabile che il
controllo avvenga in ambiente ospedaliero. Nausea, vomito e dolore epigastrico
possono verificarsi.
L’ipoglicemia può essere accompagnata generalmente da una sintomatologia
neurologica come irrequietezza, tremori, disturbi della vista, problemi di coordinazione,
insonnia, coma e convulsioni.
Il trattamento deve anzitutto impedire l'assorbimento del farmaco ingerito provocando il
vomito, quindi somministrare acqua o limonata con aggiunta di carbone attivo
(assorbente) o di sodio solfato (lassativo).
Nel caso sia stata ingerita una elevata quantità di farmaco, è indicata una lavanda
gastrica e la somministrazione successiva di carbone attivato e sodio solfato. Nel caso
di ingestione di dosi molto pericolose il ricovero in una unità di terapia intensiva è
consigliato. Iniziare al più presto la somministrazione di glucosio, se richiesto iniziare
con 50 ml di una soluzione al 50% per via endovenosa in bolo seguita da una infusione
di una soluzione al 10% tenendo sotto stretto controllo la glicemia. Successivamente si
può eseguire un trattamento sintomatico.
In particolare nel trattare casi di ipoglicemia da accidentale assunzione di AMARYL®
da parte di bambini e di ragazzi, la dose di glucosio deve essere attentamente calcolata
per evitare di produrre danno da iperglicemia e deve essere controllata da uno stretto
monitoraggio della glicemia.
39
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
La glimepiride è una sostanza antidiabetica orale appartenente al gruppo delle
sulfaniluree. Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente.
La glimepiride agisce principalmente stimolando la secrezione di insulina dalle cellule
beta pancreatiche. Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una
aumentata risposta delle cellule pancreatiche beta allo stimolo fisiologico del glucosio.
Inoltre, la glimepiride sembra possedere un pronunciato effetto extrapancreatico,
previsto anche per altre sulfaniluree.
Secrezione di insulina
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando il canale del potassio
sensibile all'ATP situato nelle membrane delle cellule beta. Il blocco del canale del
potassio induce una depolarizzazione delle cellule beta col risultato - a seguito
dell'apertura del canale del calcio - di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.
Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle
cellule beta collegate con il canale del potassio sensibile all'ATP ma in posizione di
legame diversa da quelle usuali per le sulfaniluree.
Attività extrapancreatica
Gli effetti extrapancreatici sono, ad esempio, un'aumentata sensibilità dei tessuti
periferici per l'insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
L'assorbimento di glucosio del sangue da parte delle cellule muscolari periferiche e del
tessuto adiposo avviene per mezzo di proteine specifiche per il trasporto situate sulle
membrane cellulari. Il trasporto di glucosio in questi tessuti è il fattore limitante
l'utilizzo del glucosio stesso. La glimepiride aumenta rapidamente il numero delle
molecole attive nel trasporto del glucosio della membrana delle cellule muscolari e del
tessuto adiposo; il risultato finale è uno stimolo all'assunzione di glucosio.
La glimepiride aumenta l'attività' della glicosil-fosfatidil-inositolo specifica fosfolipasi
C che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule
adipose e muscolari isolate.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la
concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la
gluconeogenesi.
Generali
Nelle persone sane la dose minima efficace è di circa 0,6 mg. L'effetto della glimepiride
è dose-dipendente e riproducibile. La risposta fisiologica ad un esercizio fisico intenso,
come ad esempio la riduzione di secrezione di insulina, è ancora presente sotto
trattamento con glimepiride.
Non sono state notate significative differenze degli effetti provocati a seconda che il
farmaco venga dato 30 minuti o immediatamente prima del pasto. Nel paziente
diabetico si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una dose unica.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa
riduzione del glucosio sierico nelle persone sane, esso è responsabile soltanto per una
minima parte dell'effetto finale del farmaco.
40
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità assoluta della glimepiride è totale. L'assunzione di cibo non
influenza in modo rilevante l'assorbimento; solo il tasso di assorbimento è lievemente
ridotto. Il picco ematico (Cmax) viene raggiunto approssimativamente 2,5 ore dopo
l'assunzione orale (in media 0,3 mcg/ml per una dose frazionata di 4 mg/die) ed è
presente un rapporto lineare tra la dose e sia il picco ematico (Cmax) sia l'area sotto la
curva concentrazione/tempo (AUC). La glimepiride ha un volume di distribuzione
molto basso (circa 8,8 litri) e praticamente equivalente al volume di distribuzione
dell'albumina, un legame con le proteine elevato (>99%) e un basso valore di clearance
(circa 48 ml/minuto).
Il tempo di dimezzamento nel siero, fattore questo importante durante il trattamento a
dosi ripetute, è di circa 5-8 ore. Dopo somministrazione di dosi elevate si sono accertati
valori di emivita un poco più lunghi.
Dopo una dose singola di glimepiride radiomarcata il 58% della radioattività è stata
riscontrata nelle urine ed il 35% nelle feci. Glimepiride non modificata non è stata
riscontrata nelle urine. Due metaboliti, quali risultato probabile di una metabolizzazione
epatica, sono stati identificati sia nelle feci che nelle urine: un derivato idrossilico ed
uno carbossilico.
Dopo somministrazione orale di glimepiride il tempo di emivita finale dei due
metaboliti era rispettivamente di 3-6 ore e di 5-6 ore. Il confronto di una dose
giornaliera singola o frazionata non mostra significative differenze nella
farmacocinetica e anche le variazioni individuali sono molto limitate. Non è stato
osservato accumulo degno di nota.
I dati di farmacocinetica sono simili nell'uomo e nella donna così come nei pazienti
giovani ed anziani (con età superiore ai 65 anni).
Nei pazienti con una clearance della creatinina bassa, si nota la tendenza ad un aumento
della clearance della glimepiride ed una riduzione della concentrazione sierica media;
questo molto probabilmente è il risultato di una più rapida eliminazione dovuta ad una
riduzione della quota legata alle proteine. L'eliminazione renale dei due metaboliti è
risultata ridotta.
Si può ritenere che in questi pazienti non ci sia un rischio addizionale di accumulo.
I dati di cinetica in cinque pazienti non diabetici sottoposti ad intervento chirurgico del
dotto biliare sono risultati equivalenti a quelli del volontario sano.
Nell'animale la glimepiride viene escreta nel latte.
La glimepiride attraversa la placenta. Il passaggio della barriera emato-encefalica è
limitato.
5.3
Dati preclinici di tollerabilità
Negli studi di tossicità subcronica e cronica nel ratto, topo e cane una diminuzione
del glucosio sierico così come una degenerazione delle cellule beta-pancreatiche
sono state osservate.
Queste si sono dimostrate in linea di principio reversibili e sono considerate come
segni di attività farmacodinamica.
Negli studi di tossicità cronica nel cane, due degli animali che ricevevano la dose
più elevata (320 mg/kg di peso corporeo) hanno sviluppato una cataratta.
41
Studi in vitro sul cristallino di bovini e ricerche sul ratto non hanno evidenziato un
potenziale di induzione della cataratta nè attività co-catarattogenica.
La glimepiride non ha evidenziato alcun effetto mutageno nè genotossico.
Glimepiride ha causato un leggero incremento dell’incidenza dell’adenocarcinoma
uterino nel ratto trattato alle dosi più elevate (345 mg/kg di peso corporeo). I
fattori di sicurezza basati sul confronto di una esposizione sistematica (valori di
AUC) di ratti femmina e di esseri umani, sono elevati in maniera sufficiente (circa
20%) da escludere un rischio per i pazienti trattati alle dosi terapeutiche proposte.
Nel topo è stato notato un incremento dell’incidenza di iperplasia e di adenomi di
gruppi di cellule. Questi sono da considerarsi un risultato della stimolazione
cronica delle cellule beta.
La somministrazione al ratto non mostra effetti sulla fertilità, sulla gravidanza o
sul parto.
Malformazioni (es. malformazioni relative all’apparato visivo, fessure e anomalie
ossee) si sono manifestate nel ratto e nel coniglio, e solo nel coniglio, il numero di
aborti e di decessi intrauterini è risultato aumentato.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Lattosio, sodio amidoglicolato, magnesio stearato, cellulosa e polivinilpirrolidone
25000.
Inoltre come coloranti:
- in AMARYL® 4 mg, ossido ferrico carminio indaco, lacca di alluminio (E 132)
6.2
Incompatibilità
Non note.
6.3
Durata di stabilità
La data di scadenza è indicata sulla confezione con la frase "Prep. n. ...; scade il ..."
Il periodo di validità di AMARYL® è 3 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in ambiente asciutto a temperatura ordinaria (15-25°C) e tenere lontano dai
bambini.
6.5
Natura e contanuto del contenitore
40 e 120 compresse di AMARYL® (in blister pack da 10 compresse ciascuno).
Le compresse sono oblunghe, con linee di frattura sui due lati, di dimensione 10x5 mm.
- AMARYL® 4 mg = di colorazione azzurro chiaro
6.6
Istruzioni per l'uso e la preparazione
Non ci sono istruzioni particolari.
42
7
TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
ALL’IMMISSIONE
IN
....................
8.
NUMERI
DELL'AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
9.
DATA
DI
PRIMA
DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
43
ALL'IMMISSIONE
IN
AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
1.
NOME DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
AMARYL®
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 compressa contiene, come principio attivo:
AMARYL® 6mg:
3.
glimepiride 6 mg
FORMA FARMACEUTICA
Compresse.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
AMARYL® è indicato nel diabete mellito di tipo II, quando la dieta, l'esercizio fisico e
la riduzione di peso corporeo da soli non sono sufficienti.
4.2
Posologia e metodi di somministrazione
Alla base di un trattamento ottimale del diabete ci deve essere una dieta controllata, un
appropriato esercizio fisico, oltre al sistematico controllo della glicemia e della
glicosuria. Gli effetti negativi, determinati dal non rispetto della dieta, non possono
essere compensati dalla somministrazione delle compresse o dall'insulina.
La scelta della dose è legata all’equilibio metabolico accertato con la determinazione
del glucosio ematico ed urinario.
La dose iniziale è di 1 mg di glimepiride al giorno. Se l’equilibrio metabolico è
soddisfacente questa posologia può essere adottata come terapia di mantenimento.
Se la regolazione non è soddisfacente la dose deve essere aumentata in base alla
situazione metabolica in modo graduale con un intervallo di circa 1-2 settimane
fino a 2, 3 o 4 mg di glimepiride al giorno.
Dosaggi giornalieri superiori a 4 mg di glimepiride non determinano un migliore
effetto terapeutico se non in casi eccezionali.
La dose massima giornaliera raccomandata è di 6 mg di glimepiride.
Normalmente una dose unica giornaliera di glimepiride è sufficiente. Si consiglia
l'assunzione immediatamente prima o durante una abbondante prima colazione al
mattino, e se ciò non avvenisse, immediatamente prima o durante il primo pasto
principale.
Nel caso ci si dimentichi di assumere una dose non si deve correggere la dimenticanza
assumendo successivamente una dose maggiore.
Le compresse vanno ingerite intere con un po' di liquido.
Nel caso che un paziente manifesti una reazione ipoglicemica con 1 compressa di
AMARYL® 1 mg questo significa che l’equilibrio metabolico con la sola dieta può
essere ottenuto in tale paziente.
44
Durante il trattamento, qualora un migliore controllo del diabete sia associato ad una
aumentata sensibilità all'insulina, la richiesta di glimepiride può diminuire. Per evitare
ipoglicemia si deve pertanto considerare opportuno ridurre per un poco di tempo la dose
o interrompere la terapia. La correzione della posologia deve essere considerata anche
in caso di modificazione di peso del paziente di un cambiamento nello stile di vita, e nel
caso in cui altri fattori incrementino il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.
Passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL®
Un passaggio da un altro antidiabetico orale ad AMARYL® può generalmente
essere effettuato. Per il passaggio ad AMARYL® l’efficacia e l’emivita del
precedente farmaco deve essere considerata. In alcuni casi, specialmente con gli
antidiabetici con lunga emivita (per esempio cloropropamide), un periodo di
interruzione di alcuni giorni è opportuno al fine di minimizzare i rischi di reazioni
ipoglicemiche dovute agli effetti additivi. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg
di AMARYL® al giorno.
Basandosi sull’equilibrio metabolico la dose di glimepiride può essere aumentata ad
intervalli come indicato nel caso di un primo trattamento.
Passaggio dall'uso di insulina ad AMARYL®.
In casi eccezionali di pazienti affetti da diabete tipo II, precedentemente controllati con
insulina, può essere indicato passare all'uso di AMARYL®. Questo cambiamento di
terapia generalmente deve essere eseguito in ambiente ospedaliero.
4.3
Controindicazioni
AMARYL® non deve essere impiegato nei seguenti casi: diabete insulino dipendente,
coma diabetico, diabete chetoacidosico, alterazioni gravi della funzione renale o
epatica, ipersensibilità alla glimepiride o ad altre sulfaniluree o sulfonamidi o agli altri
componenti le compresse. In caso di gravi alterazioni della funzione renale o epatica,
una sostituzione con insulina è richiesta. Gravidanza e allattamento.
4.4
Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l'uso
AMARYL® deve essere assunto poco prima o durante un pasto.
In caso di pasti a intervalli irregolari e specialmente allorchè se ne omettano alcuni, il
trattamento con AMARYL® può determinare ipoglicemia.
I possibili sintomi dell'ipoglicemia comprendono: cefalea, fame imperiosa, nausea,
vomito, stanchezza, insonnia, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di
concentrazione, alterazione dello stato di vigilanza e della capacità di reazione,
depressione, confusione, disturbi della parola e della vista ed incapacità di parlare,
tremore, paralisi, disturbi sensori, senso di vertigine, debolezza, perdita
dell'autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali, sonnolenza e perdita di coscienza fino
ed incluso il coma, respirazione superficiale e bradicardia.
Inoltre possono essere presenti segni della contro-regolazione adrenergica quali
sudorazione, pelle fredda ed umida, ansietà, tachicardia, ipertensione, palpitazioni,
angina pectoris ed aritmie cardiache.
Il quadro clinico di un grave attacco ipoglicemico può assomigliare a quello di un
accidente cerebrovascolare.
I sintomi quasi sempre si attenuano con l'assunzione di carboidrati (zucchero). I
dolcificanti artificiali sono inefficaci.
45
Come accertato con altre sulfaniluree nonostante l'iniziale successo delle contromisure,
l'ipoglicemia può ricomparire.
In caso di ipoglicemia grave o protratta oltre un certo periodo, controllata
temporaneamente con l'usuale quantità di zucchero, si richiede immediato trattamento
medico e occasionalmente ospedalizzazione.
I fattori che favoriscono l'ipoglicemia includono:
-
scarsa cooperazione o, più comunemente nei pazienti più anziani, incapacità del
paziente a cooperare
-
malnutrizione, irregolarità nell'orario dei pasti, pasti omessi o periodi di digiuno
-
modifica della dieta
-
squilibrio tra attività fisica e assunzione di carboidrati
-
consumo di alcolici, in particolare se concomitante a mancato consumo del pasto
-
compromissione della funzionalità renale
-
grave disfunzione epatica
-
sovradosaggio di AMARYL®
-
disturbi non compensati del sistema endocrino che influiscono sul metabolismo
dei carboidrati o sulla contro-regolazione dell'ipoglicemia (come ad esempio in
alcuni disturbi della funzione tiroidea e dell'ipofisi anteriore o nell'insufficienza
surrenalica)
-
contemporanea
"Interazioni").
somministrazione
di
alcuni
altri
medicinali
(vedere
Il trattamento con AMARYL® richiede controlli regolari dei livelli di glucosio ematico
e urinario. Inoltre si raccomanda la determinazione della emoglobina A1 e se possibile
della fruttosamina.
Regolari controlli ematici (specialmente dei leucociti e dei trombociti) e della
funzionalità epatica sono necessari durante il trattamento con AMARYL®.
In situazioni stressanti (quali ad esempio traumi, operazioni chirurgiche, malattie
febbrili) può essere indicato passare temporaneamente alla terapia insulinica.
Non esistono sufficienti esperienze circa l'uso di AMARYL® in pazienti con
disfunzione epatica molto grave e in pazienti dializzati. In pazienti con gravi disfunzioni
renali o epatiche è indicato passare alla terapia insulinica.
4.5
Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione
A seguito dell'assunzione di AMARYL® insieme ad altri medicamenti sia un aumento
non voluto sia una diminuzione della attività ipoglicemizzante della glimepiride può
manifestarsi. Per questo motivo, altri medicamenti dovrebbero essere associati solo
dopo aver avvertito il medico o dietro sua prescrizione.
Basandoci sull'esperienza con AMARYL® e con altre sulfaniluree le seguenti
interazioni devono essere ricordate.
Reazioni ipoglicemiche come manifestazione del potenziamento dell’azione
ipoglicemica possono manifestarsi dopo la somministrazione simultanea di AMARYL®
e per esempio:
- fenilbutazone, azapropazone e ossifenbutazone
46
- insuline e altri prodotti antidiabetici
- metformina
- salicilati e acido para-amino-salicilico
- steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili
- cloramfenicolo
- anti-coagulanti cumarinici
- fenfluramina
- fibrati
- ACE-inibitori
- fluoxetina
- allopurinolo
- simpaticolitici
- ciclofosfamidi, trofosfamidi e ifosfamidi
- sulfimpirazone
- alcune sulfonamidi ad azione protratta
- tetracicline
- MAO-inibitori
- antibiotici chinolonici
- probenecid
- miconazolo
- pentossifillina (alte dosi parenterali)
- tritoqualina
Un decremento dell’azione ipoglicemizzante della glimepiride e un conseguente
deterioramento dello stato metabolico può verificarsi quando insieme ad AMARYL® si
assumono farmaci che contengono le seguenti sostanze:
-
estrogeni e progestinici
-
saluretici e diuretici tiazidici
-
tireomimetici e glucocorticoidi
-
derivati della fenotiazina, clorpromazina
-
adrenalina e simpaticomimetici
-
acido nicotinico (a dosi elevate) e derivati dell’acido nicotinico
-
lassativi (dopo un uso protratto)
-
fenitoina
-
diazossido
-
glucagone
-
barbiturici
47
-
rifampicina
-
acetazolamide
Gli H2-antagonisti, i beta-bloccanti, la clonidina e la reserpina possono indurre sia
potenziamento che diminuzione dell'effetto di riduzione dei livelli glicemici.
Durante il trattamento con farmaci simpaticolitici quali i beta-bloccanti, la clonidina, la
guanetidina e la reserpina i segni della contro-regolazione adrenergica all'ipoglicemia
possono essere ridotti o assenti.
L'assunzione acuta o cronica di alcool può potenziare o ridurre l’azione
ipoglicemizzante della glimepiride in un modo non prevedibile.
La glimepiride può sia potenziare che ridurre gli effetti dei derivati cumarinici.
4.6
Gravidanza e allattamento
AMARYL® non deve essere assunto durante la gravidanza. Il trattamento con insulina
e’ richiesto in tale evenienza.
Le pazienti che intendono rimanere incinte devono informare il proprio medico.
Negli studi di tossicità riproduttiva, si è riscontrata embriotossicità, teratogenicità, ed
effetti tossici sullo sviluppo. Tutti gli effetti tossici sullo sviluppo sono probabilmente
causati dall'azione farmacodinamica di dosi estremamente alte e non sono specifiche di
questa sostanza.
I derivati sulfanilureici come la glimepiride passano nel latte materno in quantità tale da
dover evitare l'allattamento al seno.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine
Prima che il controllo metabolico ottimale venga raggiunto, ad esempio nel passare da
un antidiabetico ad un altro, o se le compresse non vengono assunte regolarmente, lo
stato di vigilanza e la capacità di reazione possono subire alterazioni tali che il paziente
non può agire in sicurezza nel traffico stradale oppure mentre opera con macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Sulla base dell'esperienza con AMARYL® e altre sulfaniluree si possono segnalare i
seguenti effetti indesiderati.
Ipoglicemia
In rari casi reazioni ipoglicemiche sono state osservate dopo somministrazione di
AMARYL®. Queste reazioni avvengono per lo più in maniera diretta, possono essere
gravi e di non facile correzione.
Il verificarsi di queste reazioni dipende, come in ogni terapia antidiabetica con farmaci,
da fattori individuali come le abitudini dietetiche e dal dosaggio (vedere anche il
capitolo "Speciali avvertenze e specifiche precauzioni per l'uso").
Occhi
Temporanei disturbi visivi possono verificarsi in particolare all'inizio del trattamento e
sono causati dalle variazioni della glicemia.
Tratto gastrointestinale
Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea, pressione o una sensazione di
pienezza dell'epigastrio e dolore addominale sono molto occasionali e possono
raramente condurre all'interruzione del trattamento con AMARYL®.
48
In casi isolati aumenti dei livelli degli enzimi epatici sono stati segnalati durante la
terapia con sulfaniluree ed un peggioramento della funzione epatica, con colestasi,
itterizia ed epatite. Tali sintomi generalmente regrediscono dopo sospensione della
terapia, sebbene una epatite grave può trasformarsi in una insufficienza epatica.
Allergie
Reazioni di ipersensibilità cutanea possono manifestarsi come prurito, rash e orticaria.
In casi isolati reazioni modeste possono evolvere in reazioni gravi, con dispnea, caduta
della pressione arteriosa e qualche volta shock. Sempre in casi isolati può svilupparsi
ipersensibilità alla luce. Una vasculite allergica è possibile in casi isolati.
È possibile anche una allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi e loro derivati.
Quadro ematico
Alterazioni del quadro ematico sono rare durante la terapia con AMARYL®. Esse sono
relative a trombocitopenia di grado da lieve a severa, leucopenia, eritrocitopenia,
agranulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Esse sono
generalmente reversibili una volta che sia stato sospeso il trattamento con AMARYL®.
Varie
Una riduzione delle concentrazioni sieriche del sodio può verificarsi.
Negli studi controllati verso placebo infezioni del tratto respiratorio superiore
erano più frequenti con glimepiride (14,2%) che con placebo (7,8%). Tale
evenienza non era considerata correlata dall’investigatore. L’incidenza era simile
tra glimepiride (4,6%) e glibenclamide (4,2%).
4.9
Sovradosaggio
Per ingestione di dosi eccessive può verificarsi uno stato di ipoglicemia che può durare
da 12 a 72 ore e che può risolversi solo dopo ricovero ospedaliero. I sintomi possono
insorgere fino a 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. In generale è auspicabile che il
controllo avvenga in ambiente ospedaliero. Nausea, vomito e dolore epigastrico
possono verificarsi.
L’ipoglicemia può essere accompagnata generalmente da una sintomatologia
neurologica come irrequietezza, tremori, disturbi della vista, problemi di coordinazione,
insonnia, coma e convulsioni.
Il trattamento deve anzitutto impedire l'assorbimento del farmaco ingerito provocando il
vomito, quindi somministrare acqua o limonata con aggiunta di carbone attivo
(assorbente) o di sodio solfato (lassativo).
Nel caso sia stata ingerita una elevata quantità di farmaco, è indicata una lavanda
gastrica e la somministrazione successiva di carbone attivato e sodio solfato. Nel caso
di ingestione di dosi molto pericolose il ricovero in una unità di terapia intensiva è
consigliato. Iniziare al più presto la somministrazione di glucosio, se richiesto iniziare
con 50 ml di una soluzione al 50% per via endovenosa in bolo seguita da una infusione
di una soluzione al 10% tenendo sotto stretto controllo la glicemia. Successivamente si
può eseguire un trattamento sintomatico.
In particolare nel trattare casi di ipoglicemia da accidentale assunzione di AMARYL®
da parte di bambini e di ragazzi, la dose di glucosio deve essere attentamente calcolata
per evitare di produrre danno da iperglicemia e deve essere controllata da uno stretto
monitoraggio della glicemia.
49
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
La glimepiride è una sostanza antidiabetica orale appartenente al gruppo delle
sulfaniluree. Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente.
La glimepiride agisce principalmente stimolando la secrezione di insulina dalle cellule
beta pancreatiche. Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una
aumentata risposta delle cellule pancreatiche beta allo stimolo fisiologico del glucosio.
Inoltre, la glimepiride sembra possedere un pronunciato effetto extrapancreatico,
previsto anche per altre sulfaniluree.
Secrezione di insulina
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando il canale del potassio
sensibile all'ATP situato nelle membrane delle cellule beta. Il blocco del canale del
potassio induce una depolarizzazione delle cellule beta col risultato - a seguito
dell'apertura del canale del calcio - di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.
Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle
cellule beta collegate con il canale del potassio sensibile all'ATP ma in posizione di
legame diversa da quelle usuali per le sulfaniluree.
Attività extrapancreatica
Gli effetti extrapancreatici sono, ad esempio, un'aumentata sensibilità dei tessuti
periferici per l'insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
L'assorbimento di glucosio del sangue da parte delle cellule muscolari periferiche e del
tessuto adiposo avviene per mezzo di proteine specifiche per il trasporto situate sulle
membrane cellulari. Il trasporto di glucosio in questi tessuti è il fattore limitante
l'utilizzo del glucosio stesso. La glimepiride aumenta rapidamente il numero delle
molecole attive nel trasporto del glucosio della membrana delle cellule muscolari e del
tessuto adiposo; il risultato finale è uno stimolo all'assunzione di glucosio.
La glimepiride aumenta l'attività' della glicosil-fosfatidil-inositolo specifica fosfolipasi
C che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule
adipose e muscolari isolate.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la
concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la
gluconeogenesi.
Generali
Nelle persone sane la dose minima efficace è di circa 0,6 mg. L'effetto della glimepiride
è dose-dipendente e riproducibile. La risposta fisiologica ad un esercizio fisico intenso,
come ad esempio la riduzione di secrezione di insulina, è ancora presente sotto
trattamento con glimepiride.
Non sono state notate significative differenze degli effetti provocati a seconda che il
farmaco venga dato 30 minuti o immediatamente prima del pasto. Nel paziente
diabetico si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una dose unica.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa
riduzione del glucosio sierico nelle persone sane, esso è responsabile soltanto per una
minima parte dell'effetto finale del farmaco.
50
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La biodisponibilità assoluta della glimepiride è totale. L'assunzione di cibo non
influenza in modo rilevante l'assorbimento; solo il tasso di assorbimento è lievemente
ridotto. Il picco ematico (Cmax) viene raggiunto approssimativamente 2,5 ore dopo
l'assunzione orale (in media 0,3 mcg/ml per una dose frazionata di 4 mg/die) ed è
presente un rapporto lineare tra la dose e sia il picco ematico (Cmax) sia l'area sotto la
curva concentrazione/tempo (AUC). La glimepiride ha un volume di distribuzione
molto basso (circa 8,8 litri) e praticamente equivalente al volume di distribuzione
dell'albumina, un legame con le proteine elevato (>99%) e un basso valore di clearance
(circa 48 ml/minuto).
Il tempo di dimezzamento nel siero, fattore questo importante durante il trattamento a
dosi ripetute, è di circa 5-8 ore. Dopo somministrazione di dosi elevate si sono accertati
valori di emivita un poco più lunghi.
Dopo una dose singola di glimepiride radiomarcata il 58% della radioattività è stata
riscontrata nelle urine ed il 35% nelle feci. Glimepiride non modificata non è stata
riscontrata nelle urine. Due metaboliti, quali risultato probabile di una metabolizzazione
epatica, sono stati identificati sia nelle feci che nelle urine: un derivato idrossilico ed
uno carbossilico.
Dopo somministrazione orale di glimepiride il tempo di emivita finale dei due
metaboliti era rispettivamente di 3-6 ore e di 5-6 ore. Il confronto di una dose
giornaliera singola o frazionata non mostra significative differenze nella
farmacocinetica e anche le variazioni individuali sono molto limitate. Non è stato
osservato accumulo degno di nota.
I dati di farmacocinetica sono simili nell'uomo e nella donna così come nei pazienti
giovani ed anziani (con età superiore ai 65 anni).
Nei pazienti con una clearance della creatinina bassa, si nota la tendenza ad un aumento
della clearance della glimepiride ed una riduzione della concentrazione sierica media;
questo molto probabilmente è il risultato di una più rapida eliminazione dovuta ad una
riduzione della quota legata alle proteine. L'eliminazione renale dei due metaboliti è
risultata ridotta.
Si può ritenere che in questi pazienti non ci sia un rischio addizionale di accumulo.
I dati di cinetica in cinque pazienti non diabetici sottoposti ad intervento chirurgico del
dotto biliare sono risultati equivalenti a quelli del volontario sano.
Nell'animale la glimepiride viene escreta nel latte.
La glimepiride attraversa la placenta. Il passaggio della barriera emato-encefalica è
limitato.
5.3
Dati preclinici di tollerabilità
Negli studi di tossicità subcronica e cronica nel ratto, topo e cane una diminuzione
del glucosio sierico così come una degenerazione delle cellule beta-pancreatiche
sono state osservate.
Queste si sono dimostrate in linea di principio reversibili e sono considerate come
segni di attività farmacodinamica.
Negli studi di tossicità cronica nel cane, due degli animali che ricevevano la dose
più elevata (320 mg/kg di peso corporeo) hanno sviluppato una cataratta.
51
Studi in vitro sul cristallino di bovini e ricerche sul ratto non hanno evidenziato un
potenziale di induzione della cataratta nè attività co-catarattogenica.
La glimepiride non ha evidenziato alcun effetto mutageno nè genotossico.
Glimepiride ha causato un leggero incremento dell’incidenza dell’adenocarcinoma
uterino nel ratto trattato alle dosi più elevate (345 mg/kg di peso corporeo). I
fattori di sicurezza basati sul confronto di una esposizione sistematica (valori di
AUC) di ratti femmina e di esseri umani, sono elevati in maniera sufficiente (circa
20%) da escludere un rischio per i pazienti trattati alle dosi terapeutiche proposte.
Nel topo è stato notato un incremento dell’incidenza di iperplasia e di adenomi di
gruppi di cellule. Questi sono da considerarsi un risultato della stimolazione
cronica delle cellule beta.
La somministrazione al ratto non mostra effetti sulla fertilità, sulla gravidanza o
sul parto.
Malformazioni (es. malformazioni relative all’apparato visivo, fessure e anomalie
ossee) si sono manifestate nel ratto e nel coniglio, e solo nel coniglio, il numero di
aborti e di decessi intrauterini è risultato aumentato.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Lattosio, sodio amidoglicolato, magnesio stearato, cellulosa e polivinilpirrolidone
25000.
Inoltre come coloranti:
- in AMARYL® 6 mg, ossido ferrico giallo tramonto FCF, lacca di alluminio (E 110).
6.2
Incompatibilità
Non note.
6.3
Durata di stabilità
La data di scadenza è indicata sulla confezione con la frase "Prep. n. ...; scade il ..."
Il periodo di validità di AMARYL® è 3 anni.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in ambiente asciutto a temperatura ordinaria (15-25°C) e tenere lontano dai
bambini.
6.5
Natura e contanuto del contenitore
40 e 120 compresse di AMARYL® (in blister pack da 10 compresse ciascuno).
Le compresse sono oblunghe, con linee di frattura sui due lati, di dimensione 10x5 mm.
- AMARYL® 6 mg = di colorazione arancione
6.6
Istruzioni per l'uso e la preparazione
Non ci sono istruzioni particolari.
52
7
TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
ALL’IMMISSIONE
IN
.................
8.
NUMERI
DELL'AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
9.
DATA
DI
PRIMA
DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
53
ALL'IMMISSIONE
IN
AUTORIZZAZIONE/RINNOVO