Presentazione del progetto (Ciro Iovine)

Presentazione del Progetto
SID - COMEGEN
Napoli 8 e 9 settembre 2010
Ciro Iovine
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università “Federico II” Napoli
in collaborazione con
e
TOSCA.IT: Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular
Accidents. Intervention Trial
EFFETTI SULL’INCIDENZA DI EVENTI CARDIOVASCOLARI
DELL’AGGIUNTA DI PIOGLITAZONE O DI UNA
SULFONILUREA ALLA METFORMINA IN PAZIENTI CON
DIABETE MELLITO TIPO 2 IN MONOTERAPIA NON
ADEGUATAMENTE COMPENSATI
Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell’ambito del programma per la ricerca
indipendente sui farmaci anno 2006
www.clinicaltrial.org registration number: NCT00700856
oss-sper-clin.agenziafarmaco.it numero EudraCT: 2008−000738−39
ADOPT, NEJM 2007
Effetti dei TZD sui fattori di rischio CV
 Pressione
arteriosa
 Glucosio
 Trigliceridi
 HDL
 Stress
ossidativo
 PAI1
Tiazolidinedioni
 FFA
 Proliferazione
VSMC
 Microalbuminuria
Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid
Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes
A Randomized Trial
Pioglitazone
Glimepiride
Baseline
At the end of
the study
change
Baseline
At the end of
the study
change
p
Triglycerides
178.68.1
-13.5%
170.48.1
+2.1%
< 0.001
LDL-cholesterol
113.82.4
+5.8%
111.32.9
+1.0%
0.12
HDL-cholesterol
47.10.9
+13.0%
47.90.9
-4.0%
< 0.001
Mazzone T, JAMA 2006
Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid
Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes
A Randomized Trial
Mazzone T, JAMA 2006
Effetti collaterali del pioglitazone
Effetti avversi più frequenti:
• Incremento ponderale (2-4 kg)
• Ritenzione idrica
• Anemia da diluizione
Effetti avversi meno frequenti:
• Edema
• Disfunzione epatica
• Insufficienza cardiaca
• Fratture ossee
• Ipoglicemia (se in combinazione con altri ipoglicemizzanti)
Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients
With Type 2 Diabetes Mellitus
A Meta-analysis of Randomized Trials
HF
PIO *
Placebo*
2.3%
1.8%
* % dei pazienti che sviluppavano eventi
HR
P
1.41 (1.14-1,76) 0.002
Lincoff et al. JAMA,2007
Dal momento che sulfoniluree e pioglitazone
differiscono per:
• meccanismo di azione
• effetti collaterali
• profilo di rischio cardiovascolare
• costi
è utile un confronto diretto tra le due strategie
terapeutiche
Scopo
Valutare, in pazienti con diabete mellito tipo 2 non adeguatamente
compensati con metformina in monoterapia, gli effetti di due
schemi terapeutici:
su:
metformina + pioglitazone
metformina + sulfonilurea
• incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali
• efficacia sul compenso glicemico e sui maggiori fattori di rischio
cardiovascolare
• sicurezza, tollerabilità e costi
Endpoints
Outcome primario:
un endpoint composito comprendente morte per
tutte le cause, infarto miocardico non fatale
(incluso IMA silente), ictus non fatale,
rivascolarizzazione coronarica non
programmata.
Popolazione oggetto di
studio
Criteri di esclusione:
Criteri di inclusione:
•
•
•
•
•
Diabete mellito tipo 2 da
almeno 2 anni
50-75 anni di età
IMC 20-45 Kg/m2
Trattamento da almeno 2 mesi
con metformina in monoterapia
HbA1c ≥7.0% e ≤ 9.0%
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Diabete mellito tipo 1
Intolleranza/controindicazioni agli
ipoglicemizzanti orali
Uso cronico di glucocorticoidi
Eventi coronarici o cerebrovascolari
nei precedenti 3 mesi
Retinopatia proliferante
Ulcere ischemiche o gangrena
Scompenso cardiaco congestizio
Trattamento con TZDs nei
precedenti 6 mesi
Creatininemia > 1.5 mg/dl
ALT > 2.5 volte il normale
Gravidanza o allattamento
Gravi malattie
Disegno dello studio
Studio clinico di intervento multicentrico, randomizzato, aperto,
a gruppi paralleli
metformina + sulfonilurea
Randomizzazione
Screening
glibenclamide 5-15 mg
gliclazide RM 30-120 mg
glimepiride 2-6 mg
un valore di HbA1c > 8.0%, confermato dopo
3 mesi, comporterà l’aggiunta della terapia
insulinica (dapprima insulina glargine bedtime, e poi analoghi rapidi ai pasti).
metformina + pioglitazone (15-45 mg)
0
5 anni
Disegno dello studio
Studio clinico di intervento multicentrico, randomizzato, aperto,
a gruppi paralleli
metformina + sulfonilurea
Randomizzazione
Screening
glibenclamide 5-15 mg
gliclazide RM 30-120 mg
glimepiride 2-6 mg
un valore di HbA1c > 8.0%, confermato dopo
1)Randomizzazione
3 mesi, comporterà l’aggiunta della terapia
insulinica
(dapprima
insulina glargine bed2)HbA1c
<
7%
time, e poi analoghi rapidi ai pasti).
3)HbA1c > 9%
metformina + pioglitazone (15-45 mg)
0
5 anni
Timing dello studio
• Le visite di follow-up vengono condotte dopo 1 e 3 mesi dalla
randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi*
• Il follow-up durerà 5 anni: in ogni caso lo studio sarà chiuso al
raggiungimento del numero di eventi necessario per assicurare
sufficiente potere statistico
* qualsiasi evento dovesse verificarsi nei 6 mesi intercorrenti le visite
previste c/o il ns centro ci deve essere tempestivamente segnalato
Conduzione dello studio
• Lo studio prevede di arruolare circa 5000 pazienti con diabete tipo 2
• I pazienti saranno reclutati e seguiti presso diverse Unità Operative
Cliniche, che potranno anche organizzarsi sotto forma di rete di Centri
Territoriali
Attività centralizzate
• La randomizzazione e la raccolta dati è centralizzata presso l’Unità
Epidemiologica (Consorzio Mario Negri Sud)
• Gli esami di laboratorio sono centralizzati presso l’ospedale di Desio
(Milano)
• Il monitoraggio è affidato al centro Studi ANMCO
• Gli eventi saranno valutati da una specifica commissione, coordinata da
ANMCO, che lavorerà in cieco rispetto al trattamento assegnato
Merano
Torino
Chieri
Bergamo
Treviglio
Milano
Monza
Genova
Verona
Padova
Cesena
Ferrara
Ravenna
Rimini
Parma
Firenze
Pisa
Siena
Prato
Ancona
Perugia
Roma
Latina
L’Aquila
Lanciano
Pescara
Teramo
Napoli
Bari
Foggia
S.G. Rotondo
Catanzaro
Palermo
Catania
Messina-Reggio C
Stato di avanzamento dei lavori
• 102 centri partecipanti
• 2000 pazienti screenati
• 1000 pazienti randomizzati
• 8 eventi endpoint
Unità operative attive
Università di Napoli “Federico II”
prof. Rivellese
ASL SA
Calatola
Clemente
Capuano
ASL NA1: Corigliano – Gaeta
ASL NA2: Carbonara – Capobianco – Pentangelo Petraroli – Scatozza
ASL NA3: Cutolo - De Simone – Maturo – Mastrilli
Nunziata - Romano – Sorrentino –
• 300 pazienti screenati
Seconda Università di Napoli
prof. Paolisso
• 180 pazienti randomizzati
Centri di reclutamento da attivare
ASL SA
ASL NA1: Angiulli
Armentano
Di Giovanni
ASL NA3: Caiazzo
Università di Napoli “Federico II”
Dr. Iovine
COMEGEN MMG
Agrusta
Amelia
Innelli
Masi
Tizio
Grazie
per
l’attenzione!