A.I.S.P.O. 2000 - Associazione UNIVERSITÀ LA SAPIENZA VI Cattedra di Metodologia Clinica Prof. LUCIO R. MARCELLINO CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE Italiana per lo Studio e la Prevenzione Oncologica Ifflii» REPUBBLICA DI SAN MARINO COMUNE DI CIVITAVECCHIA W&%& SCUOLA DI GUERRA ATTI DEI CONGRESSI INTERNAZIONALI VII - VIII - IX - X ORGANIZZATI DALL'AISPO 2000 - ONLUS NUOVE BIOTECNOLOGIE CONTRO IL CANCRO PALLOTTOLE INTELLIGENTI, BERSAGLI GENETICI ED ARMI NON CONVENZIONALI NELLA GUERRA BIOLOGICA CONTRO IL CANCRO UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA "LA SAPIENZA" FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA CATTEDRA DI METODOLOGIA CLINICA Titolare: Prof. Lucio Romano Marcellino 182 Poste Italiane S. A. P 182 Il contenuto di questo volume che pubblica gli Atti del VII, VIII, IX e X Congresso Internazionale dell'AISPO 2000 Onlus, costituisce la prova che le Biotecnologie contro i tumori sono una realtà anche in Italia. Ricordiamo che il primo congresso è stato da noi promosso nel 1990, quando già a quel tempo avevamo un'esperienza, sempre condotta all'estero, di più di vent'anni di ricerca scientifica in questo campo di conoscenze biotecnologiche. L'Associazione Italiana per lo Studio e la Prevenzione Oncologica ha il merito di costituire un punto di riferimento per coloro che si occupano di scienze bio tecnologiche. AISPO 2000 Onlus Via Francesco Saverio Nitti, 18 00191 Roma Tel e fax: 06/36306683-3291985 INTRODUZIONE Con la pubblicazione di questo volume abbiamo voluto ancora una volta dare la prova che le Biotecnologie per le terapie contro i tumori sono oramai in Italia una realtà. Abbiamo raccolto le relazioni di ben quattro convegni organizzati in Italia i cui relatori sono medici e ricercatori tra i più noti e all'avanguardia nello studio di nuove terapie per il cancro. L'AISPO 2000, Associazione Italiana per lo Studio e la Prevenzione Oncologica, opera nel campo da 20 anni. I suoi studi, per lo più condotti all'estero, hanno raccolto una notevole esperienza nel campo delle biotecnologie, ed hanno il merito di costituire un punto di riferimento per coloro che si occupano di tale argomento. 1) AULA CONGRESSI CIRCOLO POSTE ITALIANE. Roma, 11 febbraio 1998 2) AULA MAGNA CNR. Roma, 15 maggio 1998 3) AULA ANTICO MONASTERO SANTA CHIARA. Repubblica S. Marino, 29 ottobre 1998 4) CENTRO CONGRESSI SCUOLA DI GUERRA. Civitavecchia (RM), 31 ottobre 1998. AISPO 2000 ONLUS Via Francesco S. Nitti 18 Cap 00191, Roma Tel e fax: 06/36306683-3297199 Il cancro è una malattia, che solo se presa in tempo può essere dominata. Non è vero che in fase avanzata si abbiano alte percentuali di guarigione. Il cancro non perdona e le attuali terapie, per le fasi avanzate, fanno poco o niente. Bisogna cambiare strategia, bisogna avere il coraggio di cambiare! Noi indichiamo, ancora una volta, la strada delle biotecnologie contro il cancro: forse è lunga da percorrere, ma è di gran lunga la via più logica ed intelligente per giungere alla meta. INDICE 1. CHE COS'È' IL GENOMA - Lucio R. Marcellino 2. EFFICACIA DELLA TERAPIA DEI LINFOCITI T CITOTOSSICI (CTL) ED I pag. 11 SUOI PARAMETRI IMMUNOLOGICI 3. 4. 5. 6. 7. 8. - Shigeyoshi Fujimoto LE CELLULE CITOTOSSICHE - Lucio R. Marcellino, E. Sessa IMPORTANZA DI UNA SPECIFICA CELLULA T CD4+ PER UN TUMORE SINGENICO E LE SUE CARATTERISTICHE PER L'INDUZIONE DI IMMUNITÀ' ANTITUMORALE NELL'UOMO E NEL TOPO -Y Shen ESPRESSIONE DEL GENE DELLA FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA RB2/P!30 NELLE NEOPLASIE UMANE -A. Giordano, V Masciullo STRATEGIE ALTERNATIVE NELLE TERAPIE DEI TUMORI - Lucio R. Marcellino, E. Sessa MEZZI NON CONVENZIONALI NELLA TERAPIA CONTRO IL CANCRO - G.A. Nagel REVISIONE CRITICA DEL TRATTAMENTO RADIO-CHEMIOTERAPICO NEI pag. 17 pag. 35 pag. 45 pag. 49 pag. 55 pag. 63 TUMORI SOLIDI - Lucio R. Marcellino, E. Sessa, I. Minnella pag. 137 9. IMMUNOTERAPIA TUMORALE DEL MELANOMA CUTANEO: RUOLO FUN ZIONALE DELLA PROTECTINA - M. Maio, M. Altomonte IO.GLI ANTICORPI MONOCLONALI PER LA TERAPIA DEL CANCRO: UNA REALTA' - Lucio R. Marcellino, E. Sessa 11. CANCRO E VITA SESSUALE - Lucio R. Marcellino pag. 149 pag. 161 pag. 167 12.TERAP1A GENICA: NUOVE FRONTIERE NELLA LOTTA CONTRO IL CANCRO - Lucio R. Marcellino, I. Simonelli pag. 171 13.Il LANREOTIDE NELLA TERAPIA DEI TUMORI DEL SURRENE - Lucio R. Marcellino, E. Sessa, I. SimoneM, D. Caforio, L. Serafico. M.V Marcelìino pag. 177 CHE COS'È' IL GENOMA Lucio ROMANO MARCELLINO Università di Roma "La Sapienza" VP Cattedra di Metodologia Clinica Titolare: Prof. Lucio Romano Marcellino Per secoli l'uomo ha usato tecniche biologiche tra le più svariate senza rendersene conto: p. es. accoppiando animali di razze diverse, tentando di carpire il meglio del patrimonio ereditario di ogni specie. In agricoltura si sono sviluppate con innesti successivi piante di grano più robuste e produttive o frutti più gustosi e più ricchi di elementi essenziali e vitamine. Il pane, la pasta, la birra, il vino ed altri alcolici sono via via sempre stati più appetito si grazie a microrganismi che aiutano la fermentazione e senza esatta cognizione si è andati alla ricerca di fermenti sempre migliori. Ma come si faceva? Si favoriva lo spontaneo scambio ereditario di parte del patrimonio ereditario fra esseri viventi di varie specie. Ma che cos'è che determina i nostri caratteri somatici ed interviene su tutto il nostro "divenire" anche a livello della psiche? Sono i geni presenti nel nucleo, o meglio ancora nei cromosomi di tutte le cellule viventi vegetali e animali, compresi i batteri. I geni, come dice la parola stessa, sono "geniali frammenti" di DNA che rappresenta no la dispensa formativa e culturale di ogni essere. II patrimonio genetico custodito nelle nostre cellule ammonta a più di 100.000 geni. Ebbene, noi stiamo imparando a dominare e "spostare" questi "comandi della vita", ossia i geni e l'ingegneria genetica è la scienza che studia e realizza questi cambiamenti modifi cando gli esseri viventi allo scopo di migliorare la vita di tutta l'umanità. Per capire meglio cosa siano i geni c'è chi ha paragonato il DNA (acido desossiribonucleico) ad una biblioteca con tanti tanti libri (i geni). Ogni libro o gene è una proteina che da sola e correlata con altre proteine o geni, decide situazioni, atti e funzioni indispensabili alla caratterizzazione ed alla vita dell'organismo. Che cos'è il Genoma Più libri formano uno scaffale di biblioteca che è stato assimilato ad un cromosoma, più scaffali formano una biblioteca, più cromosomi formano il DNA, ossia la vera essenza dell'essere. Ora l'ingegneria non solo sposta un libro da uno scaffale all'altro, ma può addirittura spostare un libro (gene) da una biblioteca all'altra, ossia da un individuo ad un altro: si può cambiare un libro falso, distrutto o comunque malandato con un altro libro nuovo, perfetto e che si incastra perfettamente nello scaffale della nuova biblioteca. Da qui il proliferare di ricerche sui batteri che producono vaccini, enzimi e farmaci di ogni tipo, sui virus ed altri microrganismi utilizzati come facchini che trasportano geni per migliorare il corredo genetico di piante ed animali, e da qui "ci si proietta nell'inverosimile che è diventato realtà": riproduzione di parti di corpo umano, di sangue in laboratorio fino a poter ovviare a molte e tra poco a quasi tutte le malattie dovute ad alterazione o malformazione dei libri o geni. Ci si affida a trasportatori molecolari o plasmidi che trasferiscono il gene giusto, al punto giusto o meglio ancora con la biologia molecolare si "taglia" da cellule perfette e sane i frammenti cromosomici o i geni che si vogliono trasportare, si isola con gli enzimi di restrizione, il materiale utile che si impianta sul nuovo corredo cromosomico con una colla biologica detta enzima ligasi. A trasposizione ed incollaggio avvenuti si avrà un nuovo essere che secondo i nostri desideri sarà perfetto e non più malato. I maggiori risultati si sono finora avuti in agricoltura e nell'industria farmaceutica che sta producendo sempre nuovi vaccini sia preventivi che curativi per ovviare le complicazioni intese anche e soprattutto come metastasi in campo oncologico. Nel settore della diagnostica le biotecnologie ci permettono oggi di diagnosticare in tempo molte malattie che potrebbero essere evitate o prontamente curate. Vorremmo accennare ai grandi progressi biotecnologici in agricoltura che permettono di sfamare una popolazione mondiale di dodici miliardi di persone. Possiamo già coltivare terreni desertici come le steppe e paludi anche salate ed allontanare per sempre il pericolo di infestazioni da parte di insetti e parassiti anche allo stato di larve. Soprattutto in Sud America si producono ovini, bovini e suini più sani, più robusti verso tutte le malattie ad accrescimento più rapido. Ritornando all'uso delle biotecnologie sull'uomo ricordiamo che l'unico vero è reale 72 Che cos'è il Genoma scopo di questa scienza è la protezione ed il miglioramento della nostra salute. Il giorno molto prossimo che conosceremo tutti il nostro patrimonio genetico potremo sapere tutto su ogni singolo libro della nostra biblioteca. Oggi conosciamo un buon 40% del patrimonio genetico (genoma). Con la terapia genica si possono stimolare anche le difese immunitarie dell'organismo. Si possono effettuare cambiamenti o trasposizioni di geni solo dalle cellule somatiche e non su quelle germinali, perché in questo caso le modifiche apportate su uova o spermatozoi diventerebbero ereditarie. I geni sani sono iniettati nel corpo attraverso trasportatori virali come virus disattivati che non possono più infettare le cellule. Per questo si può agire prelevando cellule del corpo umano e trattarle in provetta con virus "caronte" che trasporteranno poi nelle cellule sane il gene sano preventivamente preparato nei laboratori. L'altro metodo prevede che i virus o altri microrganismi vengano iniettati nel corpo umano e che lì agiscano direttamente per correggere i difetti genetici. Nel campo neoplastico si è ancora un pò indietro e qualcosa si è fatto nel campo dei gliomi cerebrali, nelle cui cellule si immette un gene suicida che si fa riconoscere come antigene da anticorpi umani preventivamente preparati e stimolati. Studi interessanti che faremo oggetto di altra trattazione si stanno conducendo sull'AIDS, sul morbo di Alzheimer, sull'infarto del miocardio, sull'invecchiamento: risultati che si sono ottenuti usando vaccini in tutte queste affezioni. In questi casi si agisce sulle proteine di rivestimento esterno di virus e batteri. L'organismo si difende proprio da queste proteine di membrana. L'ingegneria genetica riproduce queste proteine su virus o batteri innocui, composti dal solo frammento di rivestimento e non dell'intera cellula. La tecnica biogenetica riproduce la sola proteina di membrana (antigene) impedendo di iniettare anche il virus o il batterio che potrebbero essere tanto attenuati ed ancor nocivi. Nell'organismo si sviluppa così una reazione più vera, più specifica ricostruendo una memoria di difesa più reale e più valida senza i rischi che inoculando l'intera cellula si possa sviluppare la malattia verso cui ci stavamo immunizzando. I vaccini contro il cancro sono stati presentati anche ad un recente congresso, su questo argomento, organizzato dall'AISPO 2000. Che cos'è il Genoma In particolare il dott. Steven Rosenberg ha parlato di studi avanzati per il melanoma e carcinoma renale e neuroblastoma. Non è compito di questa trattazione parlare delle biotecnologie per la diagnosi precoce, ma rapidamente ricordiamo che analizzando feci, urine, sangue saliva e frammenti umani si riescono a diagnosticare precocemente aids, infezioni respiratorie, herpes simplex, meningite, mononucleosi, anemia falciforme, emofilia, fibrosi cistica, fenilchetonuria, talassemia e distrofia muscolare. Sorvolando su tutti i numerosi farmaci, insulina per prima, che si producono con tee-niche biologiche, sottolineamo che tali farmaci sono meno costosi e più efficaci. Noi verremo a considerare i soli farmaci anticancro. Si è riusciti ad unire in provetta una cellula tumorale ed una cellula anticorpale che agisce sola contro un determinato clone (anticorpo-monoclonale). Questi anticorpi possono essere inoculati nel paziente ammalato di cancro e riconoscono solo le cellule tumorali che raggiungono, bloccano, ritardano la loro crescita e talora le distruggono. Questi anticorpi inoltre possono essere usati come camioncini trasportatori di farmaci tossici che vanno a colpire le cellule malate. Faremo oggetto di altra trattazione la nostra conoscenza sugli animali, le piante ed i cibi transgenici e sull'importante argomento della biodiversità. EFFICACIA DELLA TERAPIA DEI LINFOCITI T CITOTOSSICI (CTL) ED I SUOI PARAMETRI IMMUNOLOGO SHIGEYOSHI FUJIMOTO Department of Immunologa Kochi Medicai School University of Nankoku, Japan Immunological Oncology Shigeyoshi Fujimoto E' ormai riconosciuto che la risposta immunitaria dell'ospite ai tumori maligni derivanti dal self esistono nel corpo "a priori". Tuttavia, i precisi meccanismi di risposta immunitaria ad un tumore autoctono sia nell'uomo che nel topo sono rimasti a lungo irrisolti. Come mostrato nella prima diapositiva abbiamo capito che la risposta immunitaria dell'ospite a tumori singenici o autoioghi è direttamente implicata sia nella crescita che nella regressione del tumore, e che i linfociti T giocano il ruolo maggiore nella risposta immunitaria ad un tumore autologo. In particolare, è stato dimostrato che i linfociti T citotossici CD8+ tumore - specifici in collaborazione con specifici linfociti T helper CD4 + , entrambe dirette ai tumori, sono necessarie ai fini della regressione della massa tumorale. Al contrario, durante la fase di crescita tumorale questi linfociti T immuni erano soppressi da meccanismi sequenziali immunodepressivi dell'ospite. Nel primo stadio della crescita tumorale (1° fase) i linfociti T CD8+ tumore - specifici sono indotti a sopprimere i linfociti T helper CD4+, così come i CTL per il tumore omologo. Una volta che il tumore ha acquisito una crescita stabile, nello stadio intermedio (2° fase), i linfociti T soppressori CD4+ tumore - specifici sono allora attivati per impedire una ulteriore proliferazione di specifiche cellule T - helper CD4 + e induzione di CTL CD8 + . Questi meccanismi soppressori tumore specifici agiscono principalmente sull'immunità antitumorale in tumori riguardanti l'ospite dall'inizio fino allo stadio intermedio della crescita tumorale. In seguito a questi specifici meccanismi soppressori, un meccanismo soppressore aspe- Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici cifico mediato dai sistema monocito-macrofagico diventa dominante in quasi tutti i turno-ri riguardanti l'ospite (nello stadio avanzato 3° fase) fino a portare ad un incremento notevole di monociti soppressori nel sangue periferico di pazienti con tumore in fase avanzata. In questo stadio, una totale diminuzione dei linfociti T è dovuta alla forte immunosoppressione aspecifica dei soppressori monocito/macrofagici. In base a questi fondamentali risultati, abbiamo postulato che la crescita o il regredire di un tumore sono basati su un equilibrio che si stabilisce tra una risposta immunitaria positiva al tumore mediata dalla collaborazione di cellule T helper Cd4 + specifiche e CTL CD8 + , e da una risposta immunitaria negativa mediata da vari meccanismi soppressori. Il concetto di immunoterapia contro il cancro è stato ipotizzato sin dal XX secolo. Una immunoterapia razionale, tuttavia, non è stata stabilita, soprattutto a causa della complessità della risposta immunitaria al tumore ed al suo sistema regolatorio che ho prima descritto. Anche se si ritiene che molte cellule responsabili della immunosoppressione sono attivate in tumori riguardanti l'ospite oppure in pazienti in stadio avanzato, è molto difficile attivare cellule T CD4+ tumore specifiche così come CTL CD8+ sotto l'influenza del sistema immunosoppressivo di tumori riguardanti l'ospite. Abbiamo ideato un metodo per attivare in vitro le CTL ad un tumore autologo nelle cellule linfoidi periferiche (PBL) di vari pazienti malati di cancro senza una forte influenza immunodepressiva ed abbiamo sviluppato una immunoterapia passiva specifica per il cancro usando i CTL attivati in vitro ma non cellule NK o LAK, chiamata "terapia con CTL contro il cancro", come una immunoterapia razionale sulla base dei risultati fondamentali dei nostri esperimenti. Prima di tutto, le cellule tumorali del paziente sono estratte in modo asettico dal tessuto tumorale con resezione chirurgica o con versamento pleurico di classe V, o liquido ascitico, e messi in coltura. Dopo una sufficiente crescita di cellule tumorali, le cellule linfoidi sono separate dal sangue periferico del paziente mediante leucocitoferesi automatica come "Haemonetics V50" e successiva centrifugazione mediante sistema Zichal. La coltura di cellule tumorali autologhe attenuate con mitomicina C sono state addizionate alla coltura di linfociti T ad un rapporto ottimale allo scopo di stimolare gli antigeni tumorali dopo 7-14 gg- Dopo 3 gg. dalla stimolazione con le cellule tumorali attenuate sono addizionati 100-300 IU/ml di IL-2 ricombinante umana per consentire la proliferazione selettiva di CTL stimolati da tumore autologo. Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici Dopo 7-14 gg in coltura, l'attività citotossica è valutata mediante un test di tossicità cellulo-mediata. Quando è determinata l'attività citossica, i CTL attivati sono introdotti per via entrovenosa nel paziente autologo originale-li numero di cellule linfoidi attivate necessarie come terapia CTL si aggira tra 5 x 10 e 5x8 cellule. La somministrazione intravenosa di CTL attivati è di solito ripetuta 1 volta a settimana. Se le cellule tumorali autologhe non riescono ad essere isolate in coltura o non possono essere ottenute da un paziente, specialmente i prodotti del locus A del sistema HLA di classe I parzialmente corrispondenti alle cellule tumorali del paziente sono selezionati da una nostra banca nella quale le HLA sono tutte tipizzate come cellule che stimolano l'induzione di CTL. Intendiamo sopprimere la crescita tumorale e se possibile eradicare i tessuti tumorali, incluse le metastasi con una terapia ripetuta con CTL. Anche se non fossimo in grado di eradicare i tessuti tumorali potremmo creare delle condizioni stabili per interrompere la crescita tumorale senza alcun effetto collaterale a lungo termine e con buona qualità di vita. Ho intenzione di dimostrare alcuni casi a cui è stata applicata la terapia CTL. Il primo caso è un uomo di 29 anni con sarcoma epitelioide sottocutaneo multiplo con notevoli dolori. Aveva originariamente sviluppato un tumore sottocutaneo all'avambraccio sinistro 10 anni prima che la terapia CTL avesse inizio. Dopo l'asportazione chirurgica del tumore, quest'ultimo si ripresentò nella stessa area entro un anno. Sia radioterapia che chemioterapia non furono efficaci, e si dovette procedere all'amputazione dell'avambraccio sinistro. Più tardi alcune metastasi sottocutanee comparvero in diverse parti del suo corpo. La localizzazione del tumore non era riconosciuta sino a che non era avvenuta la crescita all'interno e il tumore era diagnosticato solo mediante palpazione. Quando i PBL purificati con i metodi sopra descritti furono stimolati con cellule tumorali autologhe attenuate per 7 gg in coltura, la loro attività citotossica aumentava chiaramente in rapporto ai PBL non stimolati.. Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici Questo fenomeno prova che un certo numero di linfociti era generato da un certo numero di antigeni tumorali autoioghi. Quando abbiamo aggiunto una piccola dose di IL-2 ricombinante 3 gg dopo la stimolazione tumorale, questa citossicità era chiaramente accentuata. E' stato dimostrato che questo fenomeno era dovuto alla proliferazione di linfociti attivati dalla stimolazione antigene e non dovuta alla attivazione aspecifica di cellule NK e LAK. Questa attività citotossica era bloccata da anticorpi monoclonali anti-CD3 e questo risultato dimostra che questa distruzione delle cellule neoplastiche è dovuta alle CTL ma non a cellule NK e LAK. In seguito gradirei menzionare che queste CTL specificamente attivate in vitro sono essenziali per eseguire la terapia CTL. Con le diapositive successive si dimostra il decorso clinico della terapia con CTL attivate e come la crescita tumorale continui ancora. Tuttavia, circa 2 mesi dopo il trattamento, in concomitanza con l'attività citotossica dei CTL attivati, incominciava la regressione del tumore in tutto il corpo. Sono poi mostrate le curve di regressione dei due tipici tumori, uno nella regione occipitale destra ed uno nel braccio superiore destro. Due ore dopo il mescolamento delle CTL attivate con cellule tumorali autologhe, la cellule erano esaminate al microscopio elettronico a scansione. Due linfociti aderivano tenacemente alle cellule tumorali. I microvilli della cellula tumorale diventavano più piccoli e stretti e si formavano grossi vacuoli. Alcune nostre doiapositive mostrano segni di distruzione delle cellule bersaglio tumorali. I linfociti attaccanti erano chiaramente differenti dai cosiddetti grandi linfociti granulari (LGL) come le cellule NK e LAK. Gli LGL hanno di solito lunghi microvilli ciliari ma questi linfociti possiedono microvilli nudi. Questa diapositiva mostra la regressione tumorale. Il quadro del tumore occipitale destro (originariamente di 10 cm di diametro) nella parte sinistra della diapositiva è stato ottenuto dopo 4 mesi di trattamento. Mentre il tumore regrediva, esso diventava visibile. La fotografia sulla destra è stata presa dopo 5 mesi dal trattamento. Il tumore dimostra completa regressione. ... Con un'altra diapositiva si mostra la situazione istologica del tumore sottocutaneo Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologie! prima della terapia CTL ottenuta tramite biopsia. Non c'è alcuna infiltrazione linfocitaria nel tessuto tumorale. Con altre diapositive si evidenzia un'altra manifestazione della situazione istologica al microscopio ottico. Si possono osservare cellule di grandezza e forma irregolari. Al contrario questa diapositiva mostra la regressione del tessuto tumorale preso dalla regione occipitale destra dopo 9 mesi dalla terapia CTL, Nel tessuto tumorale sono quasi scomparse infiltrazioni linfocitarie e il tessuto norma-le si ripristina nell'area dove era situato il tessuto tumorale. Le cellule tumorali rimangono in piccola quantità nell'epidermide. Questa immagine mostra una grande manifestazione della regressione del tessuto tumorale. Le cellule infiltranti nei tessuti sono prevalentemente linfociti di piccola o media grandezza ma non possiamo osservare quasi mai macrofagi. Questo risultato è particolarmente interessante e abbastanza diverso dalla solita manifestazione infiammatoria cellulo -mediata di tipo ritardato (ipersensibilità di tipo ritardato, DTH). Quindi gradirei dire che questa è una infiammazione CD8+ CTL mediata. Evidenze a favore di tale ipotesi sono mostrate in questa altra diapositiva. Si può vedere che i linfociti infiltrati sono principalmente CD3 + , e ciò significa cellule T Esse esprimono catene LB dei recettori delle cellule T (TCR) e ciò significa che i linfociti infiltrati sono una popolazione di cellule T che provengono dal torrente circolatorio (in vitro i linfociti attivati si infiltrano nei tessuti). L'infiltrazione di cellule T CD4+ è molto debole. Sono stati osservati solo questi linfociti nell'area circostante i vasi sanguigni del tessuto tumorale. Al contrario, l'infiltrazione di linfociti T CD8 è fondamentale nella regressione dei tessuti tumorali. Da questi dati, è stato suggerito che in vitro i CTL attivati si infiltrano nei tessuti tumorali sotto la guida dei linfociti T CD4+ e causano il rigetto tumorale. Questa diapositiva mostra la trasmissione dell'aggressione tumorale mediante fotografia al microscopio elettronico. Il linfocita infiltrato con una forma irregolare allunga il suo citoplasma e aderisce tenacemente alle cellule tumorali che lo sovrastano; questo causa la denaturazione delle cellu- Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici le tumorali. Tale risultato indica che uno specifico CTL attivato può aderire e distruggere simultaneamente un grande numero di cellule tumorali. Il secondo caso valido è una donna di 33 anni con cancro ricorrente alla mammella con metastasi multiple alle ossa. I suoi PBL furono stimolati con HLA di classe I del Locus A parzialmente corrispondente a cellule tumorali allogeniche del paziente, che non posso-no essere ottenute dalla nostra banca di cellule tumorali prima di cellule tumorali autolo-ghe. Come si può osservare nella parte bassa di questa diapositiva (14) l'attività citotossica di cellule tumorali tramite stimolatore allogenico era indotta ed elevata dalla stimolazione di cellule tumorali. L'aggiunga di 100 IU/ml di IL-2 ricombinante umana alla coltura di PBL 3 gg dopo la stimolazione di cellule tumorali aumentava chiaramente la citotossicità. La paziente fu trattata con questa fonte di CTL con terapia ormonale (Hisron). La parte superiore di questa diapositiva mostra il decorso clinico della terapia combinata. Dopo la terapia CTL il tumore chiamato in questo caso CEA, decresceva, rapidamente, e lo stato clinico era molto migliorato. Il suo dolore molto intenso era diminuito. Le metastasi alla mammella gradualmente regredivano, e come si può vedere nelle prossime diapositive le mestastasi ossee erano significativamente diminuite. In questa diapositiva la parte sinistra mostra la situazione prima della terapia con CTL e la parte destra mostra la situazione dopo 1 anno e 3 mesi dalla terapia con CTL. Si pos sono osservare alcuni loci genici mutageni di tessuto osseo prima della diminuzione o della scomparsa della terapia, pratica ed efficacia della terapia CTL primaria. Tuttavia, durante l'esecuzione della terapia CTL primaria per vari pazienti con tumori maligni avanzati, abbiamo subito incontrato problemi; abbiamo applicato la terapia primaria con CTL in più di 100 casi e molti di questi pazienti ricorsero a noi dopo la ricomparsa del cancro nonostante chemioterapia e/o radioterapia, ed erano sempre in uno stadio avanzato o terminale. Ho intenzione adesso di mostrare quali sono i nostri problemi. Questa diapositiva mostra un tipico patttern di flusso citometrico di PBL in due casi di pazienti con tumore allo stadio terminale nella parte sinistra di questa diapositiva con frontato con quello di 2 persone sane nella parte destra di questa diapositiva. -■ Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici Di solito i monociti aumentano considerevolmente come dimostra il pattern di flusso citometrico di questi pazienti. Abbiamo analizzato la deviazione di cellule T e moniciti nell'analisi del flusso citometrico del PBL usando appropriati anticorpi monoclonali durante 7 gg in coltura per l'induzione di CTL. Vorrei mostrare un paziente di 40 anni maschio con carcinoma polmonare i cui PBL mostravano un tipico pattern di deviazione nella parte finale di questa diapositiva. Come si può vedere, i PBL del paziente mostravano un'alta percentuale di monociti prima della coltura, ma dopo 7 gg in coltura, aumentano considerevolmente nei monociti e diminuiscono nelle cellule CD3+ , in particolare le cellule T CD8 + . Il rapporto tra CD8 e monociti (CD8/M9) è sempre meno di 1. Questo caso non induceva CTL in PBL prima della stimolazione di cellule tumorali. L'aggiunta di IL-2 ricombinante rafforzava tale tendenza. Così, le cellule T diminuivano e aumentavano straordinariamente i monociti. Esaminando i risultati dopo 2 settimane, vista la tendenza delle PBL del paziente a diventare più evidenti, non possiamo trattare questo paziente con la nostra terapia CTL primaria e dopo 2 settimane dalla sua morte. Al contrario questa diapositiva mostra il pattern di deviazione di cellule T e monociti in PBL durante 7 gg in coltura da donatori sani. La popolazione totale di cellule T (CD3+) e la popolazione di monociti diminuiva. L'aggiunta di IL-2 favoriva l'aumento di cellule T CD8 + . Da questi risultati, la popolazione di cellule T specialmente CD8 + e monociti sembrano avere una relazione inversa. I risultati del flusso citometrico di pazienti con cancro avanzato che mostra aumento di monociti e diminuzione delle cellule T ci porta ad investigare sulla funzione soppressiva dei monociti che portano a diminuzione il numero di cellule E Abbiamo raccolto una ricca parte di monociti con una colonna di nylon dai PBL di un paziente in stadio terminale di cancro i cui PBL mostravano un aumento di monociti e diminuzione di cellule T I monociti furono purificati con un disco adesivo di plastica e messi in coltura per J gg, quindi furono raccolti i supernatanti. La coltura di supernatanti fu esaminata per la sua Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici attività soppressiva per entrambi gli antigeni specifici della proliferazione di T celi o induzione di CTL contro tumore autologo in una terza parte. Come si può vedere in questa diapositiva, la coltura di monociti supernatanti inibiva chiaramente la proliferazione di cellule T dalla stimolazione tumorale come l'induzione di CTL contro il corrispondente tumore bersaglio. Tuttavia questo supernatante non inibisce l'attività distruttrice di CTL attivati in vitro nella fase effettrice come mostrato nella parte sottostante di questa diapositiva. Questi risultati suggeriscono che l'induzione di CTL in pazienti con cancro avanzato in presenza di monociti soppressori in vivo non può essere prevista da immunoterapia cancroattivata usando varie citochine IL-2, 11-12, o modificatori della risposta biologica (BRM). Tuttavia, una volta riusciti ad essere in grado di indurre e attivare CTL specifici in vitro, i CTL killing attivati non potrebbero essere inibiti in vivo alla presenza di monociti soppressori e il CTL è in grado di attaccare le cellule tumorali anche quando il CTL è trasferito in un paziente originale. Così l'efficacia di immunoterapia passiva specifica per il cancro come la terapia CTL potrebbe essere facilmente ipotizzata. Visti questi risultati, quando intendiamo indurre specifici CTL contro cellule tumorali autologhe anche se nello stadio terminale del cancro, dobbiamo essere in grado di applicare la CTL terapia per questi pazienti. Abbiamo pensato di rimuovere la gran parte dei monociti dai PBL con una colonnina di nylon per indicare nei monociti PBL ridotti nella fase avanzata del cancro, e favorire la procedura di induzione con CTL. Questa diapositiva mostra il perfezionamento della terapia con CTL. Dopo aver purificato i PBL con centrifugazione gravitazionale di Zicoll, i PBL sono passati nella colonna di nylon per rimuovere la maggior parte delle cellule aderenti. Quando il nylon passava, le cellule (NWP) erano stimolate con cellule tumorali attenuate; le cellule che aderiscono al nylon sono addizionate alle cellule NWP ad un rapporto ottimale per indurre il CTL per 7 gg in coltura. Di solito il rapporto ottimale di cellule NWP (cellule T) e cellule aderenti è: 25:1. Gradirei mostrarvi un caso molto dimostrativo per l'efficacia della terapia con CTL. Questo è il caso di un uomo di 65 anni con carcinoma epatico con metastasi multiple. Anche se non abbiamo potuto ottenere da lui cellule tumorali, abbiamo usato cellule di Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici cancro gastrico selezionate come cellule stimolatrici di HLA di calsse 1° parzialmente mescolate con cellule tumorali allogeniche. Il tipo di HLA del paziente è mostrato in questa diapositiva. Una parte del locus A (S28) dell'HLA era condivisa dalle cellule stimolatrici. Il CTL che era indotto dalla stimolazione con le cellule tumorali GC022588 usando il metodo della colonna di nylon, mostrava attività di killing HLA ristrette. Questa è l'analisi del flusso citometrico e l'induzione del CTL. Come si può vedere nel mezzo di questa diapositiva (23), se non venisse usata la colonna di nylon per rimuovere la maggior parte dei monociti, non potremmo ottenere l'aumento dell'attività del CTL dalla simulazione di cellule tumorali. Ma se rimuoviamo la maggior parte dei monociti dai PBL mediante colonna di nylon, è osservato l'aumento di attività del CTL e l'aggiunta di IL-2 alla coltura 3 gg dopo stimolazione tumorale, l'attività citotossica era di gran lunga aumentata. Il rapporto tra cellule T CD8 + si mantiene a livelli elevati. Circa un anno e quattro mesi prima della terapia con CTL fu diagnosticato un turno-re epatocellulare. Un mese dopo la diagnosi, egli ricevette la prima trasfusione (TAE) con chemioterapia intra-arteriosa (40 mg di adriamicina). Il tumore primario nell'uomo era di 14 cm di diametro. Un mese dopo la prima TAR, egli subì una seconda TAE con 20 mg di adriamicina. Poche settimane dopo egli ebbe tosse, dispnea ed emottisi. Quando arrivò da noi, il suo quadro patologico era molto grave. Egli aveva grosse metastasi epatiche e oc-fetoproteina (AFP) al di sopra di 5000 ng/ml. Subito applicammo la nostra terapia CTL. Il livello elevato di AFP subito scese ad un livello normale. Ho intenzione ora di spiegare come le metastasi andarono scomparendo con la terapia CTL. Il tumore primario era regredito da 14 a 7 cm di diametro. Lo stato di salute del paziente era molto migliorato. Dopo 8 mesi di terapia con CTL, solo i livelli di AFP erano elevati ma non c'era crescita tumorale o nude metastasi; uno specialista decise di rimuovere il tumore primario, i tessuti tumorali regressi furono analizzati istologicamente e citologicamente. I risultati di questo caso suggeriscono che una immunoterapia specifica può favorire la regressióne Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici anche se si parla di un tumore esteso. Vorrei mostrarvi alcuni risultati clinici patologici. Questa diapositiva rappresenta la radiografia del torace prima e dopo la terapia con CTL. Metastasi multiple si osservavano in entrambi i polmoni prima della terapia con CTL ma dopo tre mesi queste metastasi erano per lo più scomparse. Questa diapositiva mostra l'osservazione del CT che fu ottenuto dopo un mese di terapia ed in cui possono essere osservate regioni metastatiche. Tuttavia dopo 7 mesi dalla terapia con CTL, queste regioni metastatiche nei polmoni scomparivano come mostrato nella diapositiva in basso. Questa è una angiografia del tumore primario solitario nell'uomo, quando fu diagnosticato come un carcinoma epatocellulare. Questa osservazione dei CT è presa dalla nostra terapia con CTL. La grandezza del tumore era di 14 cm di diametro. La parte più bassa dei CT scan è stata presa dopo circa 6 mesi dalla terapia. Il tumore primario regredì da 14 a 7 cm dalla terapia. Questo CT scan (diapositiva 28) è stato ottenuto 25 gg dopo epatectomia. Non c'è più alcun tumore. Questa diapositiva mostra risultati istologici per la regressione dei tessuti tumorali. La maggior parte del tessuto è necrotica, e piccoli linfociti violenti come infiltrazione di cellule infiammatorie sono osservate nel tessuto tumorale. Questa diapositiva è una grande manifestazione dello stesso tessuto al microscopio. La distruzione di cellule tumorali è chiaramente sostituita dall'infiltrazione dei linfociti. Analizziamo inoltre il genotipo dei linfociti infiltrati con metodiche immunoistochimi-che con vari anticorpi monoclonali. Come si può vedere da questa diapositiva, la maggior parte dei linfociti è colorata con anticorpi monoclonali anti-CD3 e ciò vuol dire che i linfociti infiltrati sono cellule T. Da questa diapositiva, le cellule CD4+ sono anche infiltrate, ma non come le cellule T CD8 + , principalmente nell'area perivascolare. Al contrario, in questa diapositiva molti dei linfociti infiltrati nei tessuti tumorali sono cellule T CD8+. Questo è indicato dal fatto che questo caso è simile a quello del sarcoma epitelioide. Vorrei dire che questo è un tipico effetto della terapia CTL come una "specifi ca immunoterapia contro i tumori maligni. v, Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologia Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immimologici Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologia Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e suoi parametri immunologici Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e i suoi parametri immunologici Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e i suoi parametri immunologici Efficacia della terapia dei Linfociti T Citotossici (CTL) e i suoi parametri immunologici LE CELLULE CITOTOSSICHE Lucio R- MARCELLINO, EMILIO SESSA Università di Roma "La Sapienza" VICattedra di Metodologia Clinica Titolare: Prof. Lucio R. Marcellino I Linfociti sono cellule che difendono l'organismo dagli agenti patogeni. Si dividono in Linfociti B, produttori di anticorpi, e Linfociti T. I Linfociti T si dividono a loro volta in due categorie: CD4-positivi (CD4 + ) e CD8 + . Le cellule Citotossiche (CTL) sono Linfociti T CD8 + che hanno come obiettivo l'eradicazione delle infezioni intracellulari e del cancro. Agiscono infatti sulle cellule rese "diverse" dall'agente patogeno, uccidendole. In questo modo, si ottiene l'eliminazione delle cellule infette o malate. Le proteine prodotte dalle cellule dell'organismo vengono in parte frammentate in pep-tidi che vengono presentati sulla superficie cellulare in associazione al Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC, dall'acronimo inglese) di classe I (Fig.l). Se la cellula è infetta, produrrà proteine di origine virale che andranno ad occupare l'MHC della cellula. Se la cellula è trasformata, comincerà a produrre prodotti degli oncogeni, proteine mutate o antigeni oncofetali ed anch'essi verranno esposti sulla superficie della cellula. I Linfociti di un paziente con il cancro sono soppressi dal tumore attraverso vari mec- canismi (come la non espressione di un numero sufficiente di molecole MHC sulla propria Le cellule citotossiche superficie o instaurarsi di una tolleranza immunologica, il cui sviluppo non è chiaro) ; solo il superamento di questo stato di soppressione e anergia può generare un'efficace protezione contro le cellule tumorali. Per questo motivo molti prestigiosi nomi della ricerca in tutto il mondo si sono dedicati allo studio delle cellule CTL: chi sono, come agiscono, come vengono attivate. Negli ultimi decenni, molte di queste domande hanno cominciato a trovare una risposta. Tra i protagonisti di questo approccio alla terapia contro il cancro c'è il prof. S. Fujimoto della Kochi Medicai School, in Giappone. Il prof. S. Fujimoto ha infatti messo a punto un protocollo di attivazione delle cellule CTL che risponda a criteri di specificità e nello stesso tempo di sicurezza per la salute del paziente. Va notato che si possono attivare in modo aspecifico tutte le cellule CTL del corpo attraverso l'iniezione di alte dosi di una citochina, l'Interleuchina 2 (IL-2). Purtroppo, il risultato di questa iniezione non è del tutto positivo: l'IL-2 è una molecola che non solo attiva i Linfociti, ma è estremamente tossica per il sistema cardiocircolatorio. Inoltre, l'attivazione di tutti i Linfociti non è necessaria per lo scopo prefisso dal momento che i Linfociti in grado di riconoscere il tumore ed ucciderlo sono un numero limitato. Prelievo dei Linfociti citotossici. Le cellule citotossiche (CTL) sono presenti nel sangue periferico di ogni individuo. E' così possibile prelevarle con un semplice prelievo di sangue. Allo scopo di ottenerne un numero sufficiente perché si possano manipolare in vitro, il metodo sperimentato in Giappone richiede che il prelievo venga ottenuto attraverso un apparecchio di aplasmafe-resi. In questo modo si possono ottenere un elevato numero di globuli bianchi senza asportare altre componenti ematiche ad un paziente affetto da cancro che potrebbe già presentare problemi dovuti ad una anemia. La procedura viene effettuata sotto controllo medico in ambiente ospedaliero (Day Hospital), controllando che la velocità della pompa della macchina non determini l'insorgenza di ipotensione nel paziente (per esempio 25-30 giri al minuto nel caso della Haemonetics V50 dotata del set di accessori 610]). Da 250 mi di sangue si ricavano circa 30 mi di globuli bianchi. Le cellule citotossiche Il metodo di attivazione delle cellule citotossiche, I Linfociti vengono purificati attraverso metodi classici (gradiente su ficoll per l'eliminazione delle cellule non nucleate e separazione dei granulociti e dei monociti su colonna di nylon) (cfr la sezione materiali e metodi). Vengono quindi posti in coltura in un incu-batore in grado di mantenere costanti la temperatura e la concentrazione di anidride carbonica. Le cellule citotossiche hanno bisogno di due altri tipi cellulari per essere mantenute ed attivarsi: 1) cellule "feeder" (nutrici) che producono fattori di crescita e che espongono sulla Le cellule citotossiche loro superficie l'MHC 2) cellule tumorali, che presentano i peptidi antigenici in associazione con l'MHC. Le cellule "feeder" sono quelle cellule che sono rimaste intrappolate nella colonna di nylon e che possono essere lavate via dalla stessa attraverso una semplice operazione di lavaggio con una soluzione tamponata. Le cellule tumorali presentano una serie di problemi, tecnici e concettuali. In primo luogo, non è sempre possibile ottenerle, vuoi perché il paziente è stato operato molto tempo prima, cosicché non è possibile avere anche un piccolo frammento del tessuto neo-plastico primario, vuoi perché il tumore presenta caratteristiche di inoperabilità o di inac-cessibiltà ad un prelievo bioptico. In secondo luogo, non è facile mantenere colture primarie in vitro. A questo scopo si può provare a stabilizzare le cellule in coltura usando alte concentrazioni di siero possibilmente derivato dal paziente stesso. Il problema più difficile da risolvere resta comunque quello concettuale. Infatti affinchè avvenga un riconoscimento del tumore da parte delle cellule CTL, il primo deve presentare antigeni peptidici in associazione alle molecole dell'MHC al recettore presente sui Linfociti CD8 + . 1. Conosciamo un numero limitato di antigeni tumore-specifici. Non possiamo sintetizzarli artificialmente e studiarne le condizioni ottimali per la risposta biologica. 2. Le molecole dell'MHC sono note perchè responsabili del rigetto di trapianti. Ogni individuo eredita due set di geni per l'MHC, uno da ciascun genitore, li ricombina e li coesprime. E' chiaro quindi che diventa impossibile trovare due individui identici per tutti i geni dell'MHC (escludendo il caso di due gemelli identici). Non siamo in grado di predire quale prodotto genico del vasto numero di molecole MHC sia importante per l'induzione di una risposta anti-tumorale CTL mediata. La strategia approntata dal Prof. Fujimoto per affrontare efficacemente questo problema è stata la creazione di una "banca" di cellule tumorali basata su due ordini di osservazioni: a) le cellule tumorali possiedono antigeni tessuto specifici (diversi carcinomi dello stomaco possono presentare lo stesso antigene). b) la popolazione giapponese presenta un limitato numero di molecole MHC (diversi pazienti possono condividere uno o due molecole MHC). Le cellule citotossiche Materiali e metodi Il prodotto della leucoferesi viene centrifugato a 2000 rpm per 30 minuti a temperatura ambiente su Ficoll non opaco. Il plasma viene prelevato e congelato a -20°C. L'anello leucocitario viene prelevato e trattato con cloruro di ammonio per 1-2 minuti allo scopo di Usare gli eventuali eritrociti presenti. Le cellule vengono lavate due volte in PBS e risospese in DMEM. La colonna di lana di nylon viene equilibrata con DMEM all'1% di siero umano. Si applicano le cellule e si eluisce alla velocità di 1 goccia per 2 secondi. Le cellule neoplastiche sono inattivate con Mitomicina C per 1 ora a 37°C (100 ul/ml di una soluzione 1 mg/mi per milione di cellule). Le cellule feeder vengono lavate dal nylon con PBS a 4°C. Si pongono le cellule in coltura in DMEM 15-20% siero del paziente o siero umano commerciale addizionato ad Interleuchina 4 (1-2 U/ml). Si piastrano 150 linfociti: 1 cellule tumorali:8 cellule feeder. Dopo 3 giorni di coltura, si aggiungono 1-2 U/ml di Interleuchina 2 ricombinante. Dopo 7 giorni si valuta l'attività CTL attraverso un test di rilascio di Cromo radioattivo. Prima di riiniettare le cellule nel paziente, eseguire un'altra purificazione su Ficoll. Protocollo di separazione dei linfociti 1. Il prelievo di cellule ottenute dalla leucoferesi viene separato su gradiente di FicollConray (Pharmacia). 2. Si preleva il siero che compone il primo strato del gradiente e lo si congela a -20 C. Il siero del paziente può' infatti essere utilizzato come siero di coltura per la crescita delle cellule neoplastiche dello stesso paziente. Può' altresì' essere utile nel caso si vogliano studiare le risposte anticorpali prima e dopo la cura. 3. Si rimuove l'anello di cellule che si e' formato nello strato intermedio tra il siero ed il Ficoll. 4. Le emazie contenute nel campione vanno Usate in una soluzione di ammonio-clo39 Le cellule citotossiche ruro di potassio (ACK) e successivamente il campione viene lavato 2 volte in tampone (PBS). 5. Nel frattempo una aliquota di cellule viene contata ed il numero registrato. Dato che la colonna di nylon che separa I linfociti T dai B e dalle cellule monocito-granulocitarie, può' trattenere circa 4x108 cellule, si avrà' l'accortezza di preparare un numero suf ficiente di colonne per ogni singolo campione. 6. Il pellet ottenuto dall'ultima centrifugazione viene risospeso in 500 microl di DMEM (Gibco) preparato all' 1 % di siero umano e scaldato in bagnetto a 37 C. 7. Si carica sulla colonna di nylon (10 mi - Biotest #830034, Dreiech, Germany) già' equilibrata con DMEM all'1% di siero umano. 8. Si eluiscono le cellule alla velocita' di 1 goccia ogni 2 secondi Coltura dei linfociti T Se si sta operando un primo trattamento di un paziente, bisogna studiare le condizioni ottimali per la coltura dei Linfociti T allo scopo di sviluppare dalle cellule precursori delle cellule citotossiche (pCTL) delle cellule citotossiche mature (CTL) che saranno poi riiniettate nel paziente. Allora si preparerà' una prima coltura cellulare in cui verranno prese in considerazione alcune importanti variabili: cellule stimolatorie cellule stimolatorie (S)/cellule responsive (R) NESSUNA (solo linfociti) 40 ALTA DENSITÀ BASSA DENSITÀ 800:1 S/R 200:1 S/R cellule stimolatorie 1, 2, 3..* cellule stimolatorie 1, 2, 3.. IL-2 al giorno 0: 0.5 U X IL-2 al giorno 0: 1.5 U X . cellule stimolatorie 1, 2, 3.. cellule stimolatorie 1, 2, 3.. IL-2 al giorno 0: 0.5 U X cellule stimolatorie 1, 2, 3.. cellule stimolatorie 1, 2, 3.. IL-2 al giorno 0: 1.5 U X cellule stimolatorie 1, 2, 3.. cellule stimolatorie 1, 2, 3.. Le cellule citotossiche *Si avranno casi in cui non sono disponibili le cellule tumorali cosicché1 si useranno sempre cellule allogeniche di altre neoplasie. CTL ASSAY Per misurare l'avvenuto sviluppo di cellule citotossiche ci si avvale di un semplice assay, molto sensibile e riproducibile. Esso si avvale della capacita' che le cellule hanno di "assorbire" sali di cromo. In questo caso, il cromo usato e' nella sua forma radioattiva (51Cr). Quando una cellula che e' stata marcata con 51Cr viene messa in contatto con una cellula citotossica in grado di riconoscerla (dall'inglese, effector E), allora ne diventerà' il bersaglio (dall'inglese, target, T) e rilascerà' il Cr nel medium circostante. Basterà' allora misurare la radioattività' presente nel mezzo per avere una quantizzazione dell'attività' citotossica di un certo campione di cellule (E) rispetto ad un certo target (T). Ora, nel caso di una situazione come quella descritta poc'anzi, il test verrà' effettuato con tutte le cellule stimolatorie usate, ma purtroppo questo non garantirà' affatto che la citotossicita' possa crossreagire con le cellule tumorali presenti nel paziente. Ciononostante, e' molto importante valutare l'attività' citotossica ottenuta in vitro: se l'attività' e' pari a zero, allora si eviterà' di riiniettare le cellule coltivate nel paziente, per non esporlo al minimo ma pur sempre presente rischio di infezione. Per la valutazione corretta dell'assay, e' necessario preparare alcuni controlli: lisi spontanea: cellule stimolatorie (o target in questo caso) senza le cellule citotossiche; lisi massimale: cellule stimolatorie (o target) con soluzione saponosa (per esempio saponina al 25%) che distrugge le membrane cellulari determinando il rilascio massimo di cromio; inibizione da anticorpo monoclonale OKT3 (antiCD3): permette di discriminare se la lisi e' prodotta dalle cellule T citotossiche, che riconoscono perciò' le cellule target attraverso il Recettore specifico delle Cellule T (TCR, dall'acronimo inglese), o se invece essa e' determinata da altre cellule pure capaci di lisi anche se in modo meno specifico (per esempio le cellule Naturai Killer). Ecco un esempio di come bisogna organizzare i controlli ed i campioni nel corso di un assay: Le cellule citotossiche pozzetti condizione 4 lisi spontane pozzetti lisi massimale DOZZettl E/T #E . #E altro 2.5 x 103 altro n c , ^ 50 microl DMEM 5% . irn/ n baponma 25% Z.J X ILO 4 40 1x105 2.5x103 altro 4 20 5x104 2.5x103 50 microl DMEM 5% 3 controllo di specificità 20 5 x 104 2.5 x 103 OKT3 4 controllo di specificità 2.5 x 103 anticorpo irrilevante 20 5 x 104 1. Le cellule target (T) vengono risospese in modo da averne 1x106 cellule per mi. Si calcolano le cellule di cui si avrà bisogno alla fine in un volume di 50 microl per pozzetto e si incubano con Na251Cr04 per 30 minuti a 37 C. Le cellule target si lavano 3 volte in PBS, si risospendono opportunamente e si distribuiscono nei pozzetti che sono stati già' preparati con le opportune condizioni (per esempio, 2. 50 valutazione della lisi spontanea, 50 microl di mezzo con la saponina per la lisi massima, 50 microl microl di cellule effettrici alle varie concentrazioni per le singole di assay). di 3. Si incubano le cellule per 16 ore. mezzo 4. Dopo una centrifugazione per far depositare le cellule ancora intatte sul fondo del per la pozzetto, si conta la radioattività nel sopranatante con un gammacounter.. IMPORTANZA DI UNA SPECIFICA CELLULA T CD4+ PER UN TUMORE SINGENICO E LE SUE CARATTERISTICHE PER L'INDÙ* ZIONE DI IMMUNITÀ ANTI-TUMORALE NELL'UOMO E NEL TOPO. YUEN SHEN Kochi Medicai School Department of Immunology University of Nankoku, Japan Immunological Oncology Abbiamo stabilito che un clone di cellule T CD4+ specifico per un tumore singenico indotto da metilcolantrene, favorisce la regressione del tumore stesso. 11 genotipo del clone di cellule T era CD3 + , TCR-B+, Cd4+, CD45rb+, LFA-1 + , I CAM-I+ , CD44+, e VLA-4+. Le cellule T CD4+ proliferavano attraverso stimolazione antigenica con cellule attenuate S1509a in presenza di cellule accessorie singeniche, e questa proliferazione indotta da antigeniera inibita da anticorpi monoclonali anti CD4+ e anti I-E k. Il clone di cellule CD4+ designate YS1093 secerne interluchine IL-4, IL-5 e IL-6, ma non IFN-Y, TNF (fattore di necrosi tumorale) L, o IL-2, indicando che il clone appartiene al tipo Th-2. Le cellule YS1093 e le loro colture di supernatanti dopo stimolazione antigenica aumentavano l'attività di distruzione dei linfociti (CTL) citotossici nella fase effettrice. Tuttavia l'aumento dell'attività per i CTL indotti non è inibita da anticorpi anti -IL-4, 11-5, e anti IL-6 o dai loro recettori. Le cellule YS1093 avendo caratteristiche di tipo Th-2 costituiscono la crescita della regressione tumorale in uno stadio precoce di tumore singenico nel topo quando le cellule YS1093 erano trasferite nel tumore del topo stesso. La regressione tumorale in vivo iniziava dal trasferimento di cellula YS1093 che richiedeva la presenza di cellule T CD8+ nel primo stadio della crescita del tumore, tutto ciò suggerendo che alcune cellule Th-2 specifiche sono coinvolte positivamente nella regres- Importanza di una specifica cellula T CD4 sione tumorale dai linfociti T citotossici CD8+ attivati primariamente contro il tumore omologo in sito. Questi rilevamenti presuppongono la possibilità che una volta stabilito lo stesso clone di cellule T-CD4+ come cellule YS1093 dirette alle cellule tumorali autologhe del tumore umano, questo tipo di clone di cellule T-CD4+ potrebbe essere la chiave linfocitaria importante nella determinazione di immunoterapia anticancro mediante trasferimento cellulare. ESPRESSIONE DEL GENE DELLA FAMIGLIA DEL RETINOBLASTOMA Rb2/pl30 NELLE NEOPLASIE UMANE ANTONIO GIORDANO, VALERIA MASCIULLO Department of Pathology, Anatomy and Celi Biology Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvania La famiglia del retinoblastoma si compone di tre proteine: il prodotto del gene del retinoblastoma (pRb), che è uno dei geni soppressore dei tumori più studiati, e di due proteine ad esso correlate strutturalmente e funzionalmente, pRb2/pl30 e pl07. Tutti e tre i membri della famiglia del retinoblastoma possono legarsi e modulare forme diverse dei fattori di trascrizione E2F determinando in tal modo la regolazione della trascrizione di geni differenti. PRb è un gene oncosoppressore coinvolto solo in un sottogruppo di tumori umani. PI07 non è mai stata trovata mutata "in vivo" e la regione cromosomica in cui è stata mappata non è soggetta a frequenti alterazioni in alcuna forma cromosomica in cui è stata mappata pRb2/pl30 mappa sul cromosoma 16ql2.2 dove sono state riscontrate frequenti alterazioni genetiche in diverse neoplasie umane quali il carcinoma della mammella, della prostata, dell'ovaio e del fegato. Inoltre è stato dimostrato che l'espressione di pl30/pRb2 è in grado di sopprimere la proliferazione di diverse linee cellulari. Attualmente uno dei principali obiettivi della ricerca oncologica è costituito dall'identificazione di caratteristiche biologiche della neoplasia da correlare all'andamento clinico della malattia al fine di migliorare la caratterizzazione prognostica delle pazienti. PRb2/pl30 ha dimostrato di giocare un ruolo di rilievo nella regolazione in senso negativo del ciclo di divisione cellulare e alcuni nostri studi hanno dimostrato che la sua espressione è frequentemente alterata in diverse neoplasie come i mesoteliomi e l'adenocarcino-ma del polmone e dell'endometrio. Espressione del gene della famiglia del Retinoblastoma Espressione di pRb2/pl30 nel carcinoma del polmone Allo scopo di investigare il ruolo di pRb2/pl30 nel carcinoma polmonare presso il nostro laboratorio sono stati analizzati in immunoistochimica 158 campioni tumorali così suddivisi: 32 adenocarcinomi, 118 carcinomi a cellule squamose, 4 tumori carcinoidi e 4 carcinomi a piccole cellule. Il 55% di questi tumori era allo stadio I, il 27% allo stadio II ed il 18% allo stadio III della malattia-Trentuno casi erano scarsamente differenziati, 62 casi mostravano un medio grado di differenziazione mentre i rimanenti 65 erano ben differenziati. L'immunoreattività era localizzata prevalentemente nel nucleo ma qualche debole segnale è stato osservato anche nel citoplasma. I risultati di questi studi sono così riassumibili: il 31,6% dei tumori esprimeva bassi livelli di Rb2/pl30, il 46,2% medi livelli mentre il 22,2% mostrava un'alta espressione della proteina. La presenza di pRb2/pl30 non correlava statisticamente con lo stadio tumorale o la presenza di metastasi linfonodali. Tuttavia è stata riscontrata un'associazione inversa statisticamente significativa tra il grado istologico e l'espressione di pl30 indicando che un incremento del grading si traduce in un decremento significativo dell'espressione della proteina (p<0001). Nonostante la mediana di follow-up fosse troppo breve per permettere un'accurata valutazione statistica, una correlazione inversa è stata riscontrata tra lo sviluppo di metastasi e l'espressione di pRb2/pl30 in questi pazienti (p<0001). Inoltre, negli adenocarcinomi pRb2/pl30 mostra una correlazione negativa con il PCNA. Considerando che il PCNA è correlato strettamente con la replicazione del DNA e la proliferazione cellulare, ed è considerato un indicatore prognostico negativo in diverse neoplasie, la relazione negativa riscontrata tra questa proteina e pRb2/pl30 in tumori notoriamente aggressivi quali l'adenocarcinoma ed il carcinoma a piccole cellule, può suggerire un possibile coinvolgimento di questa proteina nella patogenesi o nella progressione di questi tipo di tumori. 50 Espressione del gene della famiglia del Retinoblastoma Espressione di pRb2/pl30 nel mesotelioma L'oncoproteina di SV40 large T-antigen (Tag) già nota perchè responsabile dell'inattivazione di proteine capaci di soppressione tumorale come Rb e p53, risulta frequentemente espressa in diverse neoplasie umane tra cui i mesoteliomi. In questi tumori, noti per la loro aggressività, non è stato ancora ben definito il ruolo svolto dalla famiglia dei geni del retinoblastoma. A tale scopo abbiamo analizzato 35 campioni di mesotelioma ottenute da biopsie umane, comprendenti 17 mesoteliomi epiteliali, 6 sarcomatoidi e 12 mesoteliomi misti, per l'espressione di pRb, pl07 e Rb2/pl30. L'analisi immunoistochimica non ha rilevato differenze significative tra i diversi tipi istologici. Tutti e tre i membri della famiglia del retinoblastoma risultano espressi a livello medio-alto nei mesoteliomi. Tale risultato potrebbe essere giustificato dalla presenza di SV40-Tag in questi tumori, essendo tale proteina in grado di legarsi a tutti e tre i membri della famiglia del retinoblastoma inattivandoli. La sequenza corrispondente al sito di legame di SV40 alla famiglia del retinoblastoma è stata dimostrata tramite PCR e confermata tramite sequenziamento diretto in 30 dei 35 (86%) campioni analizzati. Ad ulteriore conferma di questa interazione tra SV40 Tag e i membri della famiglia del retinoblastoma i Usati di 4 campioni di mesotelioma sono stati immunoprecipitati prima con l'anticorpo anti-Tag e successivamente riimmunoprecipitati dopo incubazione con la forma tradotta in vitro di pl07. PRb e Rb2/pl30. Le bande ottenute dalla corsa su gel hanno confermato in tutti e 4 i campioni la presenza di legame tra SV40 Tag e i tre membri della famiglia del retinoblastoma. I dati, già riportati in letteratura, sulla capacità di SV40 di disattivare p53 nei mesoteliomi insieme a quelli di questo lavoro suggeriscono e supportano un ruolo per SV40 nella patogenesi di questi tumori. Espressione di pRb2/pl30 negli adenocarcinomi dell'endometrio. L'espressione di pRb2/pl30 è stata analizzata in immunoistochimica su una popolazione di 100 donne sottoposte a chirurgia per adenocarcinoma dell'endometrio. Dei 100 casi esaminati il 71% è risultato positivo per l'espressione di pRb2/pl30 mentre il rimanente Espressione del gene della famiglia del Retinoblastoma 29% ha mostrato una ridotta o mancata presenza della stessa proteina. La mancata espressione di pRb2/pl30 era presente con maggiore frequenza tra le pazienti con tumori aneuploidi rispetto a quello con pattern diploide (p<001). Nessuna associazione significativa è stata riscontrata tra lo status di pRb2/pl30 e il grado di differenziazione, lo stadio, l'isotipo e il grado di infiltrazione miometriale della neoplasia. All'analisi univariata le pazienti con tumore a bassa o mancata espressione di pRb2/pl30 mostravano una riduzione sia della sopravvivemza (p<0001) che dell'intervallo libero da malattia (p=001). La sopravvivenza a cinque anni in questo gruppo di pazienti era del 52% rispetto al 92,5% del gruppo di pazienti con positività per l'espressione di pRb2/pl30. All'analisi multivariata, l'espressione di pRb2/pl30 (p=004), lo stadio del tumore (p=009) e la ploidia (p=02) risultavano essere fattori prognostici indipendenti. Tuttavia il rischio di morte per la malattia risultava notevolmente incrementato (ratio=4.91) nel gruppo di pazienti con ridotti livelli di pRb2/pl30. Ulteriori studi sull'espressione Rb2/pl30 nelle neoplasie umane sono attualmente in corso presso il nostro laboratorio allo scopo di confermare il ruolo svolto da questo gene, da solo o in associazione agli altri membri della famiglia del retinoblastoma, nella patogenesi tumorale. 52, A NE D Lucio R. MARC ELLINO , EMILI O SESSA U n i v e r s i t à d i R o m a " L a S a p i e n z a" VP Cattedra di Metodologia Clinica Titolare: Prof. Lucio R. Marcellino SOMMARIO Il concetto di terapia non convenzionale include trattamenti al di fuori delle cosiddette terapie convenzionali della medicina classica. Il concetto include i metodi non convenzionali, omeopati, trattamenti fuori norma e ciarlatanerie. Obiettivi della terapia anticancro sono quelli di ottenere effetti diretti tramite diretto danneggiamento delle cellule tumorali, effetti indiretti su tumori tramite stimolazione dei meccanismi di difesa propri del corpo e miglioramento della qualità della vita. Gli effetti diretti e indiretti sul tumore si possono scientificamente ottenere solamente tramite metodi convenzionali come la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, la terapia ormonale e qualsiasi altra terapia biologica. Effetti positivi sul tumore, utilizzando trattamenti omeopatici o non convenzionali sono possibili, ma non sono dimostrabili scientificamente. Per ottenere risultati con queste terapie non convenzionali bisogna tener conto della predisposizione soggettiva del paziente. Dopo quanto detto si possono ottenere quindi, risultati soltanto implicando la lotta contro il cancro mediante metodi non convenzionali e classici. Retroscena e domande La nostra medicina almeno dal XIX secolo si è divisa in due principali rami: uno scientifico e l'altro curativo, da questi sono da escludere omeopatia, medicine antiche, medicine fuori norma e ciarlatanerie. Strategie alternative nelle terapie dei tumori La medicina influenzata dal pensiero scientifico chiamata anche scolastica e la medicina normale della nostra società. Questa medicina ha raggiunto questa posizione in quanto si può spiegare, insegnare, migliorare tecnicamente ed è prevedibile. Nonostante questo, oggi c'è un grandissimo interesse per le medicine alternative. Il motivo di questo accumularsi di interessi si spiega nella differenza dei diversi concetti base. La medicina scientifica cura attaccando il cancro, quella naturale aumentando le difese del corpo. Oggi si tenta di unificare i due metodi : questa è una vera sfida Questo tentativo di unificare le terapie è necessario non può essere evitato, in quanto c'è una richiesta da parte di tutti. Definizioni: Per poter discutere sui due tipi di metodi è opportuno definire dei concetti. Troppo spesso viene inclusa come MEDICINA ALTERNATIVA qualsiasi tipo di medicina non convenzionale come le ciarlatanerie. E' importante ricordare che alcuni concetti fondamentali della medicina alternativa sono sempre stati presenti nella medicina classica. Fino ad oggi non si è ancora riusciti a dare una definizione precisa di medicina alternativa. Proviamo a dare le definizioni : Medicina scolastica o classica: Medicina insegnata all'Università che fonda il suo insegnamento su basi scientifiche. In generale la medicina alternativa include tutti i metodi non insegnati dalla medicina scolastica. In realtà la medicina alternativa non sostituisce la medicina convenzionale. Per questo motivo il governo tedesco la definisce come metodo curativo non convenzionale. Terapia standard: Si tratta di terapie accettate dalla medicina classica anche se non ancora scientificamente provate. Sono incluse tutte le terapie riconosciute dallo stato tedesco e dalle assicurazioni. Lo sviluppo e l'uso di queste terapie hanno come obiettivo la prevenzione o il trattamento della malattia delle cause o dei sintomi. Terapie sperimentali: Consistono nell'uso di medicinali non ancora ufficialmente approvati, teoricamente qualsiasi terapia anche bizzarra è compresa in questa definizione. Metodo curativo: Si differenzia dalla medicina classica in quanto l'obiettivo è di mantenere, regolare o ristabilire le funzioni naturali corporee e le difese immunitarie. Questa medicina viene in particolare applicata nelle terapie riabilitative dal XIX secolo. Alcuni di questi metodi fanno parte della medicina classica : idro e termoterapia, mototerapia, massaggi, diete, fitoterapia, terapie dell'ordine e altre terapie. Il metodo curativo comprende l'uso di medicine non riconosciute dalla medicina classica. 56 Strategie alternative nelle terapie dei tumori Terapie non convenzionali: Si tratta di terapie molto in uso, che però non sono dimostrate scientificamente e quindi non fanno parte della medicina tradizionale. In realtà i risultati di queste terapie sono dimostrabili dalla medicina tradizionale e appartengono alle terapie non convenzionali contro il cancro altre terapie e altre cure particolari. Terapie fuori norma: Si tratta di terapie non credibili basate su credenze non provate scientificamente e sono usate solamente da persone che vanno controcorrente, ad esempio: magie, esoterismo, strane diete, estratti di urina o altre terapie legate al nome dell'inventore. Le terapie fuori norma sono usate anche nelle cliniche private tramite cocktail di terapie. Terapie ciarlatane: Lo scopo di queste terapie è di sfruttare economicamente il paziente e chi le pratica rifiuta di sottoporsi a dei controlli. Spesso i ciarlatani sono medici che hanno cambiato direzione basandosi su risultatati sperimentali pseudo scientifici e per questo motivo sono difficili da smascherare. Terapie biologiche: Nel concetto popolare queste terapie vengono considerate come non artificiali, non chimiche, non dannose e non aggressive. Per quanto riguarda il pensiero scientifico sono comprese tutte le terapie che regolano in modo naturale la crescita cellulare. Concetto della cura della patologia secondo la scienza e concetto della cura della salute secondo il metodo curativo Prima di affrontare tale discorso sulle terapie tumorali alternative, bisogna dire qualcosa sulle diverse opinioni della medicina tradizionale e di quella curativa. Nel pensiero scientifico dal XIX secolo, cioè da quando sono conosciute le malattie in relazione alle cause, predomina il concetto di paradigma patogenetico. Esso insegna che la guarigione di un uomo può essere ottenuta principalmente attraverso la battaglia contro la malattia. I successi della moderna medicina si basano sulle principali applicazioni dei principi dello studio delle cause della malattia. Il principio si basa sul paradigma della salutogenesi, la quale afferma che la guarigione si ottiene attraverso il rafforzamento delle forze curative che ogni uomo ha in sé. L'esistenza di questi meccanismi non è messa in dubbio però, oggi, la medicina classica ottiene ancora migliori risultati attraverso il meccanismo della cura della patologia. Strategie alternative nelle terapie dei tumori Con la presa di coscienza del contenuto della medicina psicosomatica è stata creata la base per unificare i due principi : se la salute non è vista come una situazione statica ma come un processo dinamico di lotta continua, allora le due forme di pensiero non si contraddicono. Da tutto questo si può dedurre il paradigma della medicina totalmente curativa che dice che la salute si può ottenere attraverso l'indebolimento della malattia e attraverso il rafforzamento delle difese immunitarie. Che cosa riescono a fare terapie convenzionali e terapie non convenzionali? L'efficacia di una terapia viene valutata in base ad un prestabilito obiettivo. Nell'oncologia si cerca di distinguere fra i seguenti obiettivi terapeutici. Azione diretta sul tumore: Gli obiettivi sono diretti all'eliminazione, la distruzione o il danneggiamento delle cellule cancerogene. Solo con la medicina classica cioè con la chirurgia, la chemioterapia e con poche terapie biologiche la remissione del tumore che porta alla guarigione o al prolungamento della vita. Se si riescono a distruggere completamente le cellule tumorali è possibile avere la guarigione per questa malattia. I successi corrispondono al 50%. Se l'obiettivo della terapia è quello di agire completamente sul tumore non esistono terapie alternative a quelle dette sopra. Quando si notano effetti positivi e vengono valutati i risultati ed i rischi dati vengono trasmessi alla medicina classica ufficiale. Si chiamano effetti indiretti tutti quelli che portano alla remissione della malattia influendo sui meccanismi dell'organismo che regolano la crescita del tumore, per esempio la terapia ormonale che indirettamente non favorisce la crescita del tumore. Non si può negare che la psicoterapia e le tecniche meditative, diete e altre terapie non convenzionali abbiano un effetto indiretto sul tumore. In effetti è accertato che la remissione dei tumori si possa ottenere tramite un cambiamento dell'ambiente intorno al tumore. I sintomi che sono direttamente o indirettamente dovuti al cancro, ossia quelli che vengono sentiti in modo soggettivo dal paziente sono : dolore, malessere, inappetenza, alterazioni delle funzioni organiche e manifestazioni psicosomatiche. Poiché il paziente vive il tumore in modo soggettivo ogni terapia può avere effetto positivo come il placebo. 58 Strategie alternative nelle terapie dei tumori Miglioramento della qualità della vita Manca ancora una definizione di questo concetto e solo il paziente può giudicare la propria qualità di vita. Se da trattamenti palliativi non risulta né una guarigione né una remissione del tumore né un prolungamento della vita allora assume un ruolo importante il concetto di qualità della vita. Qualsiasi possibile terapia deve agire migliorando la qualità della vita. Se c'è un reale miglioramento della malattia non basta che il paziente si senta meglio per dire che la cura sia stata efficace. Il cancro nella medicina tradizionale è considerato una malattia, in quella naturale è considerato un sintomo. Una paziente racconta: "Otto anni fa ho avuto un cancro al seno e sono stata operata. Ho fatto la radioterapia, incominciai a prendere il vischio e mi sentii meglio. Tre anni fa ho avuto un tumore alValtro seno, mi lasciai di nuovo operare e mi sottoposi alla chemioterapia; continuai a prendere il vischio e mi sentivo molto bene. Adesso ho la leucemia naturalmente mi devo sottoporre di nuovo alla chemioterapia, ma ora il mio medico mi ha detto di non prendere più il vischio, purtroppo mi ha tolto qualcosa a cui aggrapparmi". Consigli sull'uso dei metodi non convenzionali Se l'obiettivo è la guarigione del tumore allora è sufficiente la medicina tradizionale, ma se l'obiettivo è un miglioramento della qualità della vita allora è necessario prendere in considerazione anche le cure non convenzionali. Purtroppo spesso il medico non le prende in considerazione e scoraggia il paziente che vorrebbe curarsi in maniera diversa. Questo secondo alcune correnti di pensiero rappresenta un mancato rispetto dei desi-derii del paziente che viene percepito dal malato come un disinteresse dei suoi desider. E' necessario che medico e paziente si parlino: l'obiettivo è quello di capire se è utile applicare una terapia alternativa. Il colloquio serve anche ad informare il paziente sulla possibilità di applicare altre terapie. La richiesta di questi metodi è dovuta ad una disperata ricerca da parte del malato ad uscire da una situazione disperata, ben conoscendo i limiti delle terapie tradizionali. Il paziente spera di ottenere dalla terapia non convenzionale qualcosa che in realtà non 59 Strategie alternative nelle terapie dei tumori è possibile come la remissione del tumore o la guarigione. Il medico onesto proverà a concordare con il paziente una terapia tradizionale, ciononostante molti malati non rinunciano a provare una terapia alternativa. Se un paziente ha idee utopistiche su queste terapie non convenzionali in nessun caso si deve lasciare che lo continui a credere, ma se il paziente si rende conto che queste terapie non sono sostitutive, ma sono complementari allora bisogna soddisfare la sua richiesta. Se il medico si rifiuta di applicare terapie alternative rischia di rafforzare il desiderio del malato e di mandarlo nelle grinfie di ciarlatani. Quello che deve essere ben noto al pazien te è che alcune terapie non riconosciute dalla medicina classica invece di portare alla guarigione rischiano di stimolare la crescita del tumore. Secondo le credenze del paziente le terapie non convenzionali dovrebbero aumentare le difese del corpo ed eliminare sostanze dannose per aumentare le difese immunitarie. Il paziente chiede spesso vitamine, diete, integratori, antiradicali e altre sostanze di origine naturale. Ci sono molte terapie naturali nella medicina ufficiale che un medico scrupoloso può utilizzare. Esiste ancora il caso controverso del vischio. Preparati di vischio hanno ancora oggi un ruolo di notevole importanza nonostante siano appoggiati da risultati di studi di difficile interpretazione. I preparati di vischio non sono una cura contro il cancro; che il vischio possa influenzare le difese immunitarie è provato, ma non si sa ancora come agisca. Per utilizzare la terapia del vischio bisogna avere delle particolari conoscenze; se il paziente insiste nel richiedere questa terapia allora il medico deve documentarsi o mandare il paziente a chi è già esperto. Se il paziente vuole partecipare attivamente alla sua cura è utile dargli direttamente un mezzo con cui lo possa fare. Bisogna sostenere queste persone in quanto è riconosciuto che la partecipazione attiva migliora la qualità della vita e la prognosi. Il programma di auto aiuto comprende attività stimolanti: allenamento, diete salutari, psicoterapia e sostanze che stimolano le difese del corpo, risveglio di interessi culturali, scientifici e degli affetti. L'uso di questi programmi è da considerarsi non come una cura contro il cancro, ma bensì come una cura della salute. L'obiettivo è quello di eliminare tutto ciò che è dannoso, pauroso e minaccioso. Il successo di queste terapie non si può misurare sulla regressione del tumore, ma sul soggettivo miglioramento del paziente ad affrontarle. I criteri di qualità del preparato alternativo devono avere un valore empirico provato, devono essere d'origine controllata, non devono essere tossici o contaminati da sostanze dannose, devono essere preparati in modo che il paziente li possa dosare da solo senza il rischio di avvelenarsi, non devono essere costo- Strategie alternative nelle terapie dei tumori si in quanto il prezzo non è misura di efficacia, devono essere prescrivibili da qualsiasi medico. I preparati devono derivare da piante curative che sono riconosciute dalla medicina classica. MEZZI NON CONVENZIONALI NELLA TERAPIA CONTRO IL CANCRO IMPEGNO PER UNA MEDICINA APERTA GERD A. NAGEL Clinica per le terapie biologiche di Friburgo Direttore: Prof. Gerd A. Nagel Cosa sono le UMK? UMK è l'acronimo delle parole tedesche: Unkconventionelle Mittell in der Krebs Terapie che significa letteralmente: metodiche non convenzionali nella terapia anticancro. Vengono indicati come convenzionali quelle metodiche e quei procedimenti che la medicina scientifica, denominata medicina tradizionale, utilizza. Di questi fa parte anche la cosiddetta "terapia naturalista", i cui trattamenti vengono ampiamente utilizzati nelle terapie di riabilitazione, anche nell'ambito della stessa medicina tradizionale. Tuttavia la terapia naturale non è esattamente indicata in oncologia. E anzi, proposta a questo scopo, o in forma di diete antitumorali o in forma di farmaci alternativi a base vegetale, è da ascriversi senz'altro alla paramedicina. Si considerano invece metodiche non convenzionali mezzi e procedimenti non riconosciuti dalla medicina tradizionale, che appartengono alla omeopatia all'antroposofia nonché ad altre scuole mediche (p.es. la medicina tradizionale cinese) o che sono diffusi da noi come terapeutici (cosiddetti principi singolari) che possono essere tuttavia sempre sperimentalmente verificati. Non annoveriamo fra le UMK le metodiche i cui effetti non sono verificabili sperimentalmente o che appartengono alla paramedicina nel senso stretto, cioè alla ciarlataneria, alle cure religiose e magiche, alle cure esoteriche ( ad.es. terapia delle pietre preziose) o air autismo terapeutico. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro 1. Introduzione al concetto di UMK della Clinica per Terapie Biologiche (KTB) di Friburgo Come si pone la medicina tradizionale di fronte alla richiesta di medicina alternativa formulata dalla nostra società? Apertura della medicina tradizionale La nostra clinica (KTB) si è occupata intensamente di questo problema per cinque anni e ciò soprattutto per tale ragione: La KTB è un centro di medicina oncologica, di riabilitazione post-chirurgica e medica e di ricerca antitumorale presso V università di Friburgo. Il compito scientifico principale della KTB sta nella ricerca e nell'impiego di nuove terapie farmacologiche per pazienti oncologici. Questo compito si riferisce preferenzialmente allo sviluppo di nuovi farmaci in base alla ricerca antitumorale della biologia molecolare, ma include anche la verifica di metodiche non convenzionali nell'ambito della medicina antitumorale (UMK). Per elaborare il concetto di UMK abbiamo preso in considerazione tre punti centrali: Verifica di UMK Mediante studi scientifici verifichiamo il concetto di UMK rispetto alla sua importanza nella terapia tumorale. Informiamo i nostri pazienti della clinica nonché i pazienti esterni, medici farmacisti, le casse mutue, i tribunali del malato sul concetto di UMK mediante un apposito servizio telefonico. Richiesta di UMK Ci occupiamo del perché la richiesta delle UMK è così diffusa tra i pazienti oncologici. In questo contesto è sorto il presente testo. Originariamente era dedicato ai collaboratori dell'equipe mediche che usavano le UMK. Per la pubblicazione è stato rielaborato per dare in questo modo il nostro contributo alla discussione nell'ambito del rapporto tra medicina tradizionale e medicina alternativa. 64 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Le parti principali di questo libro sono i capitoli dal 2 al 4. In una esposizione relativamente breve tratteremo la nostra concezione fondamentale circa l'uso delle UMK. Questa può essere espressa in due frasi: Lv importanza e T uso delle UMK non possono essere valutati con gli stessi criteri usati dalla medicina tradizionale nella valutazione dei farmaci. Si deve prendere infatti in considerazione il punto di vista della società o più precisamente T esperienza soggettiva dai pazienti con un tumore. Queste esperienze soggettive e i pensieri specifici dei pazienti che possono essere espressioni di richiesta delle UMK sono al centro delle nostre riflessioni. Tuttavia non è nostra intenzione valutare in questa sede le singole UMK per quanto riguarda la loro applicazione, la loro efficacia o la loro sicurezza nella terapia antitumorale. Non intendiamo inoltre soffermarci né sui diversi sistemi terapeutici che esulano dalla medicina tradizionale né sull'antica discussione tra medicina tradizionale e altre tendenze mediche. Vogliamo invece concentrarci sulla nostra medicina (intendiamo tutto il campo della medicina clinica con le diverse professioni - servizio medico, assistenza, psicologia, fisioterapia, terapie creative, scienza dell N alimentazione, medicina sociale, assistenza spirituale). Siamo infatti giunti alla conclusione che i nostri pazienti non debbano necessariamente cercare alternative al di fuori della medicina tradizionale. Per soddisfare le richieste dei pazienti esistono infatti molte alternative nell'ambito della stessa medicina tradizionale. Alternative nella medicina scolastica Si tratta di saperla usare nel modo migliore. Lv interessamento per i temi della globalità e delle UMK negli ospedali ha una ripercussione sull'atmosfera nell'ambiente di lavoro e sulla comprensione degli operatori della sanità. Riferiremo sulle relative esperienze al capitolo 5. Chi vuole approfondire il concetto di UMK trova nei capitoli 6 e 7 altre informazioni. Abbiamo coinvolto e trattato in questo capitolo dichiarazioni dei nostri pazienti che hanno fatto ricorso alle UMK. Vogliamo invece inserire qui all'inizio del trattato, un'acquisizione semplice, ma di grande importanza: LN aspetto più importante per l'uso delle UMK è il colloquio informativo con il paziente. Se tra il paziente e il medico vi è un dialogo corretto e franco si aprono nella maggior parte dei casi delle possibilità inattese e nuove prospettive terapeutiche. Il 7° capitolo è un glossario. Vengono spiegati termini specifici con commenti integrativi. Nel testo di questo libro i termini presenti nel glossario sono contrassegnati con Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro una freccia nella colonna laterale, per es. > terapia del vischio, indica che il termine "terapia del vischio" viene precisato nel glossario nel capitolo 7. Molti termini sono diventati parole dibattute nella discussione secolare tra la medici-na accademica e le tendenze alternative oppure sono stati usati da ideologie e questo rende spesso difficile la discussione sul tema degli UMK. Vocabolario della medicina scolastica Chi vuole entrare nella discussione sulle UMK o fare dei colloqui informativi con il paziente sulle UMK non può prescindere dalle difficoltà terminologiche della medicina alternativa. Spesso medici e pazienti non si rendono conto di usare termini uguali, intendendo invece cose diverse. Il significato dei termini dipende dal contesto, dalla storia culturale, per tale ragione ci siamo occupati anche degli aspetti storici del concetto di UMK. Il nostro lavoro con le UMK è stato un tema sin dall' inizio controverso, non solo fuori ma anche all'interno del KTB. La ragione principale di questa controversia è derivata dalla comprensione parziale della medicina accademica, che esige dai suoi rappresentanti di vagliare gli interventi terapeutici mantendo solo quelli scientificamente verificati e rifiutando altri modi di pensare medici e altri principi terapeutici. Consideriamo invece addirittura come un imperativo del pensiero scientifico occuparsi di altri approcci, oggettivare la discussione sulle UMK e portarli alla verifica scientifica senza pregiudizi. Nel contempo è un imperativo di un medicina umana rispettare il mondo, la realtà e i desideri dei pazienti, che pure ricorrono a mezzi e metodiche nel!' ambito delle UMK. Medicina aperta Ci occupiamo pure del modo con cui si possa coinvolgere il pensiero dei pazienti nella scelta del trattamento da seguire.. Questo comporta che ci accostiamo alla tematica delle UMK apertamente e senza pregiudizi. Perciò abbiamo sottotitolato questo testo "Impegno per una medicina aperta". Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro 2. L'importanza delle UMK per i pazienti oncologici "La forza del paziente è nel medico." (Paracelso) La medicina tradizionale dei centri più avanzati, tende alla specializzazione, al puro riferimento organico e alla tecnologizzazione. Si concentra sul punto di vista scientifico della patogenesi delle malattie, mentre trascura le opinioni del paziente sui problemi "dell'essere malato". Ciò provoca in molti pazienti profondo disagio se non anche paura. Un tumore è accompagnato da timore, disperazione, paura di sofferenze prolungate nel tempo, dai dolori, dall'isolamento sociale, dalla perdita di abilità, dall'incurabilità, dall'inadeguatezza della medicina, dalla morte. Così non ci si stupisce se tra tanti pazienti sorge una richiesta di globalità, la ricerca di prospettive che diano speranza, un rapporto terapeutico di fiducia, L attenzione anche agli aspetti psichici, sociali e spirituali derivanti dall'essere ammalato, nonché la considerazione delle proprie idee individuali sulla genesi e sulla terapia della malattia. La tematica delle UMK è da considerarsi in questo contesto. Ragioni per il ricorso alle UMK I motivi per i quali i pazienti richiedono o fanno ricorso alle UMK sono stati ben studiati; sono praticamente gli stessi in tutto Lambito della medicina tradizionale. 68 Evitare la medicina tradizionale Come evidenzia la tabella 1, il rifiuto della medicina tradizionale gioca un ruolo soltanto secondario nella richiesta alle UMK. I nostri pazienti ci interrogano ripetutamente sull'efficacia di questo o di queir altro metodo UMK, come terapia specificatamente antitumorale. In particolare i pazienti il cui tumore è molto avanzato, dopo aver tentato tutte le terapie della medicina tradizionale, cercano un consiglio riguardo ad alternative attese sia nell'ambito delle UMK sia nell'ambito della medicina sperimentale. Però i pazienti vengono fuorviati in questa ricerca con promesse non serie propugnate da medici inesperti, da informazioni scorrette o errate diffuse dai mass media o dalla pub- Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro blicità. Ciò delude inevitabilmente i pazienti quando le "speranze" fondate su queste promesse si manifestano come utopie o addirittura come imbrogli. Rafforzamento delle difese Il motivo per cui si ricorre alle UMK è il desiderio di rafforzare le difese. A questo punto innanzitutto si deve trattare il termine "difesa". Dal punto di vista medico la difesa si riferisce in primo luogo alla difesa immunitaria contro il tumore. Come medico si tende a negare al paziente di poter esprimere il termine difesa nel contesto delle sue idee di UMK e ciò soprattutto per la seguente ragione: l v aumento delle difese nel senso di una terapia immunitaria antitumorale gioca un ruolo scarso nel trattamento del tumore, escluse poche eccezioni. Finora infatti si è riusciti guarire un tumore con terapie immunitarie solo in casi eccezionali. Dal punto di vista del paziente il termine difesa ha anche altri significati rispetto a quello del medico. Ciò è illustrato nella tabella 1. Il termine difesa è per eccelenza il termine chiave per comprendere i pazienti che richiedono le UMK o forme terapeutiche "alternative". Il paziente, per difesa, intende da una parte rifiuto, negazione, dalL altra parte intende d'altronde opporre resistenza attiva. Quanto più forti sono le repressioni psichiche tanto prima si manifestano le reazioni di difesa. Tali reazioni di difesa sono manifestazioni naturali e sostengono Luomo nel mantenere la stabilità psichica. Quando una persona prende posizione e affronta attivamente il suo destino contribuendo con i suoi concetti di "auto aiuto" nel processo della guarigione, abbandona il ruolo di vittima passiva. La persona diventa attiva. Le rappresentazioni mitologiche descrivono spesso il combattimento delL uomo contro le forze occulte del destino. Sebbene la minaccia sembri essere molto potente non è chiaro sin dal principio chi sia il vincitore; Davide ha le sue possibilità contro Golia. Così la mitologia presenta sempre Luomo coraggioso, pronto alla difesa, armato. 70 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Tab. 1. Significati del termine difesa. Nella maggior parte dei casi quando i pazienti usano il termine difesa, non intendono la difesa immunitaria. Difesa significa generalmente difendersi dalla malattia con tutte le proprie forze, e con tutti gli altri mezzi possibili. Difesa gruppi di iniziativa personale immuni Difesa taria - dalla paura altri - dallvisolamento sociale meccan - dal ruolo della vittima passiva ismi corpore altri significati di difesa nella psicologia: repressione, regressione, proiezione, introiezione, etc. i di difesa - organi sani UMK sono anche mezzi di difesa - metab Cercare di prendere mezzi e armi serve sia per il combattimento corporeo sia per olismo incrementare la propria sensazione di potenza. Le UMK sono in questo senso anche intatto Difesa spiritu ale - negaz ione conscia - razion alizzare mezzo utile per questo scopo. Concetti di eziologia soggettiva e di malattia Guarire non solo mediante la medicina ma anche mediante V impiego delle proprie forze è un desiderio che quasi tutti i pazienti oncologici esprimono - indipendentemente se vogliono ricorrere alle UMK o no. I pazienti giustificano questo desiderio con le loro interpretazioni soggettive della genesi e della natura della malattia. Difesa psicosociale - stile di Coping - iniziat iva persona le, Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Queste spiegazioni vengono definite idea di concetto di eziologia soggettiva e di malattia. Questi prendono origine da tre teorie diffuse nella nostra società che riguardano l s essenza della malattia. Queste sono: - impostazione scientifico naturale - impostazione terapeutico naturale - impostazione religioso naturale I caratteri tipici di queste teorie vengono illustrati nella figura 2 e descritti in seguito. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Impostazione scientifica dellv evento tumorale Definizione di genesi: Un tumore prende origine secondo l'impostazione scientifica naturale, da danni genetici in una cellula normale deir organismo. Con continue divisioni cellulari, vengono trasmesse queste alterazioni genetiche da una cellula materna alla generazione successiva. Le alterazioni genetiche risultano da mutazioni spontanee o da mutazioni indotte da fattori oncogeni, ovvero alterazioni causate da cancerogeni. In uno stadio precoce la crescita tumorale, per quanto si sa, non nuoce alL organismo. Soltanto in uno stadio più tardivo, in particolare se sono coinvolti più organi, compare un decadimento generale delle difese dell" organismo. Dal punto di vista scientifico il tumore è una malattia autonoma in cui gradualmente viene coinvolto tutto il corpo sano. Terapia: La terapia antitumorale della medicina tradizionale segue consequente-mente questo modello patogenico della genesi del tumore. Obiettivo primario della terapia è l'eliminazione di tutte le cellule tumorali, mediante trattamenti standard della terapia antitumorale. Se l'esito è positivo, come per es, dopo una resezione chirurgica, il paziente viene considerato verosimilmente guarito. Per questo un ulteriore trattamento non si considera necessario, se non per la riabilitazione. Se invece dopo un intervento chirurgico sussiste il sospetto, che vi possano ancora essere alcune cellule tumorali, si può cercare di eliminarle con una terapia adiuvante (radioterapia o chemioterapia) Nella medicina tradizionale si praticano comunque anche altre forme di terapia adiuvante. Oggi si riesce a guarire un paziente affetto da tumore su due, mediante una diagnosi precoce e con una terapia essenzialmente chirurgica. Terapia naturale Genesi/Definizione: Secondo i principi della terapia naturalista, il tumore prende origine da un danno generale a carico di tutto L organismo e rappresenta la perturbazione di uno stadio di salute già in una fase precoce della malattia. Questo primo stadio di regola definito come "indebolimento delle difese" viene provocato, secondo l v opinione predominante, da situazioni croniche di stress, oppressione psichica, alimentazione e stili di vita esagerati, inquinamento ambientale, radiazioni. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Nell'impostazione della terapia naturalistica il tumore viene quindi considerato una conseguenza e un'espressione di un danno cronico del corpo e non una malattia autonoma, Terapia: Secondo questa definizione è sì necessaria 1" eliminazione del tumore, mediante provvedimenti standard della terapia antitumorale: ma non è ancora sufficiente. Accanto all'applicazione di un'opportuna terapia tradizionale, è importante eliminare i fattori di indebolimento generale, fisico, e/o psichico dell" organismo, così come è importante il rafforzamento delle difese naturali contro il cancro. Per il trattamento del disturbo di base, a seconda dei fattori che vengono considerati come causa dell" indebolimento delle difese, occorre: - Promuovere 1" aumento delle difese, con l"uso di mezzi adatti - Liberazione/disintossicazione/indennizzo dell" organismo da influenze nocive di veleni - Alleggerimento dello stress psichico attribuzione causale - Altri provvedimenti che dipendono dalle attribuzioni causali (correlazioni causali), per es. alimentazione sbagliata, correnti d" acqua sotteranee, linee di corrente ad alta tensio ne, materiali di costruzione. medicina antroposofica - Ovvero se il tumore viene spiegato nell" ambito di peculiari concezioni del mondo (p.es. antroposofia). Impostazione religioso naturale dell" evento tumorale terapia religiosa e magica Definizione di genesi: nell'impostazione religiosa naturale e magica la malattia è legata al peccato. Come causa del male viene supposto un comportamento errato, cioè 1" abbandono di un ordine fondamentale dato dalla natura, da Dio o un" altra potenza. A ciò si riferiscono domande come: "perché tocca proprio a me?", "In che cosa ho sbagliato?", "Ho forse io la colpa?". Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Nel concetto religioso naturale il tumore è un destino fatale o la pena per un comportamento peccaminoso. > Catarsi Terapia: l'espiazione di un peccato, rituali catartici e di purificazione sono affidati a concetti religiosi naturali . Anche se ci si rende conto della necessità dei procedimenti acquisiti nella terapia medica tradizionale, il ragionamento magico gioca sempre un certo ruolo. La ricerca delle terapie "biologiche" può avere in questo senso un rapporto con il ragionamento magico: ingerire la sostanza "biologica" cioè "naturale", serve per esempio per raggiungere lv unificazione con le forze della natura che continuamente si rinnova o per difendere dal male (significato apotropaico delle UMK). > Apotropaico Nellv ambito di questo concetto si trova anche V agire autistico che contiene componenti importanti della difesa (vedi tabella 1). > Autismo Il termine difesa, come tante volte usato dai pazienti, può contenere componenti magiche e può non significare solo difesa nel senso salutogenetico. Il termine difesa può significare anche il difendersi da forze e potenze cattive che provocano una malattia, il rifiuto del ruolo di vittima, la negazione della diagnosi di un tumore (non evocare la sventura con le parole). E ovvio che un'impostazione basata sul ragionamento magico non può essere espressa chiaramente. Immagini, fantasie e sentimenti sovrastano ogni ordine razionale. Il paziente non può verbalizzarlo ma è tuttavia costretto a trovare una possibilità di esprimere senza parole quello che accade nel suo interno. Per questo si offrono terapie "creative": pittura, musica, biblioterapia, terapia con la danza, ergoterapia, scultura. Questo permette al paziente di portare alla luce sensazioni dal profondo dell'anima ed esprimerle proprio come riesce a fare un'artista (illustrazione 3). 74 Da queste tre forme di concezione, che sono state descritte separatamente per motivi didattici, sebbene di regola si incontrino mescolate, il paziente costruisce la sua propria ed individuale idea di malattia che di volta in volta contiene caratteristiche più o meno scientifiche, terapeutiche naturali, o religiose naturali. Questa idea non è per ognuno sempre la stessa. Cambia con T andamento della malattia e secondo lo stadio della malattia, secondo il successo o l'insuccesso della terapia, con il cambiare delle situazioni di opressione corporea o psichica, con periodi di superamento della malattia come pure sotto T influenza della medicina, della famiglia, dei mass media. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Nei pazienti con prognosi favorevole dopo una terapia efficace prevale il modo di pensare della medicina tradizionale. Nondimeno viene accompagnato in genere da una interpretazione terapeutica naturale dell" evento tumorale. Così più della metà dei pazienti - prevalentemente donne rispetto agli uomini - richiedono le UMK anche se il chirurgo assicura che si poteva fare T asportazione del tessuto malato dal sano" con buone probabilità di guarigione. 75 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Terapia religiosa e magica Lv altro estremo rispetto al concetto scientifico è rappresentato dal concetto religioso naturale. Nella nostra cultura lo si segue raramente in modo coerente. Ma è continuamente riproposto da coloro che rifiutano dal punto di vista di terapia naturale o anche religioso i metodi della medicina tradizionale, che sono di contro gli unici procedimenti terapeutici verificati che portino alla guarigione. Nei rapporti con i pazienti oncologici è importante per riconoscere i motivi del ricorso alle UMK consultare i pazienti e tentare di sapere a quale grado e con quale intensità il paziente ricorre alle impostazioni religiose o magiche. Integrazione della medicina tradizionale Spesso i pazienti accusano la medicina tradizionale di occuparsi parzialmente della terapia antitumorale. Viene percepita una carenza che si vorrebbe colmare con offerte che esulano riequilibrare della medicina tradizionale. Quando i pazienti cercano di spiegare quale lacuna debba essere riequilibrata, muovono tipicamente le mani come illustra la figura 4. La regressione della malattia rappresenta la componente tradizionale della medicina. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Vieneinvece tralasciata la seconda e invece integrante componente, la promozione dello stato di salute ed il rafforzamento delle difese. Questa concezione globale sostenuta dai pazienti è schematicamente illustrata nella figura 5. L'approccio della terapia patogenetica mira all'eliminazione delle cellule tumorali, e quello della terapia salutogenetica alla difesa e al controllo della malattia grazie alle proprie capacità di autodifesa. Auto aiuto ^ Auto aiuto Un altra ragione per cui richiedere le UMK è il desiderio di auto aiuto. Alcuni pazienti non riescono a considerare la propria malattia o l v organo colpito dal tumore come tali e di scinderli da sé, come il medico è costretto a fare. Le sue terapie infat ti non mirano al paziente ma alla malattia, che egli ha identificato in un certo senso come un corpo estraneo nel corpo del paziente. I pazienti sembrano considerare la malattia invece come qualcosa che appartiene loro, come una parte degenerata del proprio corpo. I Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro provvedimenti della medicina contro il tumore vengono per questa ragione vissuti come diretti contro il proprio sé, contro la salute, o contro anche le parti sane degli organi colpiti. Minaccia del sé Questo sé è minacciato, minacciato dal tumore, dall'ambiente corporeo che ha per-messo la crescita tumorale, minacciata dalle terapie aggressive della medicina, pur eseguite in buona fede. Chi può meglio difendere il "sé" minacciato se non il paziente stesso? Così il paziente può intraprendere una battaglia per sé e per la sua vita, più che contro la malattia. Le strategie sviluppate dai pazienti, come illustra la figura 6, si orientano sempre nella stessa direzione, cioè contro le quattro più importanti minacce a cui i pazienti si sentono espostili tumore, i suoi sintomi, Tambiente (corpo danneggiato), nonché le terapie impiegate nel trattamento del tumore (interventi chirurgici, radioterapia, chemioterapia) vengono percepite come oppressione in quattro forme diverse: a) disturbo cronico o danneggiamento delle difese b) danneggiamento degli organi e delle loro funzioni e) intossicazione del corpo o determinati organi d) stress psichico Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Poiché la medicina tradizionale secondo molti pazienti non compensa, se non parzialmente, queste oppressioni, sono i pazienti stessi a voler opporre qualcosa contro la minaccia esterna, in base alla propria concezione di difesa. Se si tratta di difese danneggiate, di regola i pazienti richiedono gli UMK così come prendono ad esempio il vischio, il timo, la polierga ecc., commercializzati per questo scopo. Se si tratta di un danno generale si assumono invece antiossidanti e disintossicanti. Antiossidanti Se si tratta della disintossicazione vengono richieste "diete" e un cambiamento dell" alimentazione e si crea Tidea della "eliminazione delle scorie" (cure termali, come in passato, clisteri, regime alimentare ecc.). Contro le oppressioni psichiche croniche il paziente vuole opporsi mediante la propria iniziativa, cercare strategie di superamento, combattere, abbandonare il ruolo di vittima. E' per questo che ha bisogno di avere qualcosa cui aggrapparsi (simbolo di un aiuto). In tutti e quattro temi "difesa", "alimentazione", "rigenerazione", e "vedere" possiedono un significato centrale nel concetto di auto aiuto. > Coping UMK, diete, vitamine, superamento dello stress/coping non si rappresentano solo come mezzi e come armi ma anche come metafore. UMK come metafora E' ancora da sottolineare che il ricorso alle UMK da parte del paziente può anche essere visto nel senso di una metafora. Di questo fatto il medico deve essere sempre consapevole. Il colloquio comincia con un ascolto attento: cosa vuole esprimere il paziente quando chiede le UMK? Probabilmente non vuole direttamente le UMK, ma più attenzione. Parlare della propria preoccupazione o fare qualcosa da se. Non darsi per vinto. Superare le paure. Per questi obiettivi e anche per altri, l'aggrapparsi agli UMK può essere un metafora, un simbolo, un indizio, un segno che "cvè qualcosa che non va", e che il paziente cerca in qualche modo di difendersi da se; la prima cosa che gli viene in mente sono gli UMK. Un metafora è qualco sa che sta al davanti. E' la prima prova tangibile di qualcosa che gli sta dietro. Un metafora è come una porta, aprirla non è fermarvisi, ma guardare alla stanza che gli sta dietro. Occuparsi apertamente degli UMK significa far conoscere le esperienze dei pazienti con un tumore. 79 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Riassunto Le cosiddette tendenze alternative dei pazienti non sono dunque cose qualsiasi di secondaria importanza che vanno ignorate, né esprimono errori che si vorrebbero imputare,alla medicina o a rimostranze contro questa e per questo dunque da respingere. La richiesta degli UMK da parte del paziente sta in relazione con strategie centrali della sopravvivenza che si dovrebbero favorire, con condizioni proprie e profonde che vanno rispettate e con gridi ds aiuto in codice che vanno capiti correttamente. È un diritto del paziente partecipare alla ricerca della giusta terapia che non sempre è solo quella medica. Nulla esprime meglio questo concetto di ciò che i pazienti stessi affermano: fare qualcosa da sé,non solo semplicemente aspettare finché qualcosa accade; avere qualcosa a cui si può aggrapparsi; migliorare le difese; rafforzare la resistenza; voler rimanere in vita se il rimanere in vita è messo in pericolo. Il significato degli UMK e la loro funzione alleviante, come latori di speranza, può essere ben illustrata mediante il seguente esempio: > terapia con vischio Una paziente di 58 anni riferisce: "Cinque anni fa ho avuto un tumore alla mammella destra. Sono stata operata e poi ho cominciato a prendere il vischio ed ho avuto dei miglioramenti.. Tre anni fa avevo un tumore alla mammella sinistra. Anche questa volta sono stata operata ed in seguito trattata con la chemioterapia. Ho continuato ancora a prendere il vischio e di nuovo mi sono sentita molto bene. Adesso ho un tumore del fegato (intendo metastasi) e il mio medico dice che devo ricorrere soltanto alla chemioterapia. Con ciò io sono d s accordo. Ma quando lui mi ha detto che non devo più prendere il vischio lui mi ha tolto ogni speranza e ogni sostegno". 3. Valore ed applicazione delle UMK nel trattamento di pazienti oncologici "Come potete somministrare una cura senza aggiungervi la vostra virtù?" (Hildegard da Bingen) Ciascun rappresentante della medicina che sia disposto a rispettare la richiesta delle UMK da parte del paziente e la sua specifica condizione di avere una malattia tumorale si trova a confronto con V utilizzo pratico delle UMK. In seguito a ciò si pongono una serie 80 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro di problemi: compatibilità dei modi di pensare della medicina tradizionale con quella di altre scuole mediche. - Difficoltà di definire esattamente gli obiettivi terapeutici realizzabili con le UMK in oncologia - Corretta informazione dei pazienti riguardo all'attuale conoscenze sugli effetti delle UMK - Approccio della medicina tradizionale alla terapia antitumorale. - Incertezza sulla prescrizione di farmaci per UMK in particolare per quanto riguarda la sicurezza farmacologica. Compatibilità dei diversi approcci terapeutici Una obiezione molto importante contro Tuso degli UMK è rappresentata dall'argo^ mento che l'approccio della medicina tradizionale non è compatibile con quello di altri orientamenti medici o di altre scuole mediche. Approccio medico La figura 7 rappresenta alcuni diversi approcci. Non è necessario conoscerli approfonditamente per giungere alla conclusione:che questi sono tra loro incompatibili. A partire da questa convinzione di base ci siamo occupati di cercare i possibili rapporti tra i pur diversi approcci. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Nell'occuparsi e nell'eventualmente ricorso all'uso delle UMK non è necessario abbandonare l'approccio della medicina tradizionale. Più avanti si dimostra che esistono entro la stessa medicina tradizionale alternative che soddisfano le aspettative dei pazienti di UMK, e che queste non vanno mai cercate al di fuori della medicina tradizionale. Il punto importante è: L'esigenza dellvuso di UMK non è legata al ricorso alla medicina alternativa e ad altri orientamenti medici. Rappresenta invece proprio l'approccio del paziente. Tale approccio è testimoniato dai concetti di eziologia soggettiva della malattia e di genesi. Il medico tradizionale si pone di fronte al problema di come egli possa prendere in considerazione il modo di pensare del paziente e la sua specifica richiesta delle UMK, senza essere costretto ad abbandonare o a negare il modo di pensare proprio della medicina tradizionale. 82 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro > Indicazioni A questo punto per poter procedere prima di tutto è opprtuno stabilire quali siano le reali indicazioni per le UMK. UMK obiettivi terapeutici in oncologia Una terapia persegue sempre un determinato fine, uno scopo terapeutico. In oncologia distinguiamo quattro obiettivi principali: 1. Asportazione del tumore e arresto della crescita tumorale 2. Miglioramento della sintomatologia 3. Riabilitazione dopo la conclusione della terapia v 4. Contributo all auto aiuto, superamento della malattia/coping > Coping La tabella 2 mostra l'esito delle terapie rispetto agli obiettivi terapeutici. Essa illustra per quali obiettivi le UMK possono essere utilizzati e per quali no. Naturalmente la tabella 2 è sin troppo schematica per rappresentare la realtà della situazione terapeutica in clinica. Soprattutto non rende conto della costituzione fisica, spirituale e psichica del paziente, la quale contribuisce nel raggiungere gli obiettivi terapeutici. La guarigione, lv allungamento della vita e il miglioramento della qualità della vita non sono elencati come obiettivi terapeutici perché sono sempre e comunque perseguiti con tutte le terapie. Approccio terapexitico OpRxCt Obiettivi terapeutici Crescita tumorale regressione + Sintomi miglioramento Riabilitazione rigenerazione supportivo + + + riabilitazione + + psicoterapia + + UMK_______________________________1 (+) + effetto assicurato; ( + ) effetto incerto; - effetto non assicurato ma possibile. Op = operazione, Rx = radioterapia, chemioterapia Alito aiuto + + (+ Ct = + Tab. 2. Efficacia delle terapie anti tumorali riferita ai determinati obiettivi terapeutici 83 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Effetti sul tumore, sulla crescita tumorale, e/o sulle metastasi Se l'obiettivo terapeutico è volto ad eliminare il tumore raccomandiamo: ^ Terapie biologiche - Processi della terapia antitumorali secondo gli standard della medicina tradiziona le (interventi chirurgici, radioterapia, chemioterapia, bioterapie con ormoni, citochine, fattori di crescita) Oppure se i processi standard non sono più attuabili: y Terapie sperimentali v - Mezzi e procedimenti sperimentali sempre nell ambito di verifiche cliniche - Mezzi e tentativi di terapie individuali Le UMK non vengono usate come cure antitumorali al di fuori degli studi clinici fino a che la verifica dellv efficacia dei mezzi e dei processi non è confermata o se almeno non è verificato un loro sicuro effetto. ^ Paramedicina Nells informare il paziente è molto importante chiarire che nell v ambito delle UMK (e soprattutto nella paramedicina) non esistono alternative verificate rispetto ai processi standard della terapia antitumorale. Solo se il paziente - pure con delusione - ne diviene consapevole, si può fare un colloquio proficuo sugli obiettivi terapeutici che sono realmente attendibili dal paziente. Miglioramento dei sintomi Se l'obiettivo terapeutico è un miglioramento della sintomatologia raccomandiamo: y Medicina palliativa - Mezzi e procedimenti della medicina palliativa (terapia palliativa, processi a supporto della terapia del dolore, fisioterapia secondo gli standard della medicina tradizionale) Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro ^ Procedimenti naturali - Procedimenti naturali e altre terapie secondo il principio salutogenetico (vedi tabella 3) - Psicoterapia Se le procedure standard non sono più attuabili : Mezzi e processi sperimentali nellv ambito di verifiche cliniche - Mezzi e tentativi di terapie individuali. - Per queste ragioni le UMK non vengono usate in clinica solo a livello sperimentale. Tab. 3. Terapie naturali secondo la definizione della BÀK (ordine nazionale dei medici tedeschi) e altri pro cedimenti terapeutici secondo il principio salutogenetico. Si evidenzia l'approccio salutogenetico della paramedicina, che è profondamente radicato anche nella medicina tradizionale. Fisioterapia (Idroterapia, terapia respiratoria, massaggio) Fitoterapia (secondo BfArMa-monografie) Scienze alimentari (società tedesca dell" alimentazione) Terapia di ordinamento (Relax, riposo) Procedimenti... (terapie neuraliche, terapie di luce) Psicoterapia Assistenza generale Assistenza spirituale Medicina sociale e auto aiuto a BfArM = Istituto nazionale per i farmaci e prodotti medici Riabilitazione e rigenerazione L'obiettivo terapeutico della riabilitazione e della rigenerazione è il maggior ripristino possibile delle funzioni corporee, psichiche, spirituali e sociali del paziente. A questo scopo usiamo e raccomandiamo innanzitutto: - Mezzi e prassi secondo gli standard della medicina tradizionale compresi procedimenti e 85 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro altri metodi sencondo il principio salutogenetico ^ Procedimenti naturali - Metodi della psicoterapia ^ Medicina di riabilitazione Le UMK non rappresentano elementi della medicina di riabilitazione e non sono usati in tale indicazione. Contributo all'auto aiuto ed al Coping ^ Coping Incentivare l'auto aiuto al superamento della malattia (Coping) rappresenta un'obiettivo terapeutico che consideriamo essere di pari importanza rispetto alla terapia antitumorale, riduzione della sintomatologia, riabilitazione - . La particolarità dell'obiettivo terapeutico dellv auto aiuto e del superamento della malattia consiste però non in primo luogo nelle possibilità terapeutiche della medicina, ma nei concetti di eziologia soggettiva e nell'uso di risorse personali del paziente. Solo qui, riconoscendo i bisogni ed i diritti del paziente, che corrispondono al concetto di eziologia soggettiva di tumore, di voler contribuire al superamento della malattia, ricorriamo all'uso delle UMK. Riassumendo si può affermare che le UMK non sono esattamente una vera e propria terapia antitumorale. Ma possono attenuare determinati sintomi, per es. gli effetti collaterali di una chemioterapia. Il luogo centrale delle UMK va dunque cercato nell'ambito del concetto di auto aiuto. Anche se comunque ricordiamo che esistono ulteriori alternative. Colloquio informativo con il paziente ed orientamento terapeutico Prima di discutere L impiego delle UMK deve essere eseguito un colloquio approfondito con il paziente. Nel capitolo 4 questo colloquio viene trattato in maniera più dettagliata. In questa sede è sufficiente un accenno alla sua importanza. Sulla base di un sondaggio della KTB più della metà dei pazienti ricorrono alle UMK su consiglio del medico. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Dipende dunque soprattutto dallo stesso medico, se il suo paziente mantiene una visione ancorata alla medicina seria e tradizionale attraverso un atteggiamento positivo del medico rispetto all'uso delle UMK, oppure se al contrario rischia di finire nelle mani di persone non qualificate che approfittino senza scrupoli del suo stato di necessità. L'informazione sulle UMK deve illustrare apertamente e sinceramente ciò che con questo si può raggiungere e richiamare lv attenzione su ciò che non è stato scientificamente dimostrato. Lv informazione conduce così non solo ad un consolidamento del rapporto, ma anche al fatto che il paziente prende distanza da aspettative che non sono realistiche ma associate ad illusioni nel ricorso alle UMK; il paziente si rivolge invece alle terapie o alle alternative terapeutiche verificate che possono realmente portargli dei benefici. Il presupposto è però, che il medico offra al paziente una buona alternativa anche con le UMK. La scelta delle metodiche: alternative nella medicina tradizionale Facciamo brevemente di nuovo presente a questo punto le motivazioni dei pazienti che ricorrono alla "medicina alternativa". Queste comprendono: > Salutogenesi rafforzamento delle difese, desiderio di auto aiuto, integrazione del concetto patogenetico ài medicina tradizionale con un concetto salutogenetico, ricerca di prospettive incoraggianti e di globalità - che indica V esigenza di un rapporto di fiducia medico-paziente che rispetti i bisogni del malato. E'per questo che si ha bisogno delle UMK? Si deve veramente ricorrere alla paramedicina? E la medicina tradizionale, che col suo principio generale e orientato alla malattia e air organo, è già diventata una cultura parziale? E' talmente riduttiva da non essere in grado di soddisfare le esigenze esistenziali formulate dal paziente? Se si dovesse rispondere affermativamente a questa domanda ciò corrisponderebbe ad una dichiarazione di fallimento da parte della medicina tradizionale. Nella teoria e nella prassi la medicina tradizionale ha invece a disposizione la maggior parte delle alternative ricercate dai pazienti. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Ciò viene illustrato nella figura 9: il modo di pensare il problema del tumore da parte della medicina e da parte del paziente confluiscono in un programma terapeutico conce-pito insieme. Il medico deve considerare T aspetto scientifico. Il paziente segue V argomento della sua umanità individuale ("conditio humana" di essere ammalato). Ciascuno deve assumersi la responsabilità del proprio punto di vista e dell'agire che ne consegue: il medico, la diagnosi, la terapia della malattia e del sintomo; il paziente ed il suo concetto di auto aiuto. Il paziente chiede assistenza secondo il concetto salutogenetico. In questo senso menziona anche le UMK; ma non solo. Nell v informarsi esattamente il paziente si aspetta un sostegno esteso per quel più ampio campo che lui chiama "forze di difesa". Se la medicina volesse considerare realmente anche il punto di vista del paziente e dedurre da questo dei suggerimenti per una terapia, ci sarebbero a disposizione una serie di 88 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro possibilità. In primo luogo un colloquio qualificato, accompagnato dalla volontà di comprendere la situazione e il mondo di pensare dal quale si deduce l'esigenza di usare le UMK; inoltre consiste nel riflettere senza pregiudizi su come ci si possa occupare delle necesità del paziente; e infine si tratta di un "illustrazione dello spettro delle possibili metodiche naturali e delle altre terapie con il principio salu-togenetico (tabella 3). Vengono prese in considerazione tutte le possibilità della medicina e discusse accuratamente con il paziente; si dà al paziente la possibilità di essere informato da persone qualificate, che conoscono e valutano criticamente l'efficacia della fisioterapia, della fitoterapia, della scienza dell'alimentazione e della psicoterapia. Solo così i pazienti possono venire a conoscenza delle alternative sempre nell'ambito della medicina, e non ricorrono a quelle precarie al di fuori di questa. Per questo occorre un colloquio approfondito ed esauriente che tenga conto seriamente del modo di pensare del paziente. Questo richiede spesso molto tempo. Se si dovesse farlo in modo ideale occorrerebbe che non solo il medico ma anche altri specialisti, particolarmente esperti ed avvezzi al lavoro di équipe partecipassero a questo colloquio. Tra le UMK la fitoterapia gioca un ruolo importante. La medicina tradizionale ha sempre sollevato obiezioni contro la fitoterapia soprattutto per quanto riguarda la sua attribuzione alla paramedicina più che alla medicina tradizionale. La fitoterapia che viene trattata in questo contesto e in quello dei procedimenti naturali è invece senz'altro una componente della medicina tradizionale ed altrettanto lo sono i procedimenti naturali che rappresentano una competenza della medicina tradizionale. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro TaK 4. Nomenclatura della fitoterapia. Nel contesto dei procedimenti naturali la medicina tradizionale ha a disposizione un grande repertorio dei farmaci provati e di qualità assicurata. Fitoterapia: procedimenti naturali - componente della medicina scolastica - BfArMa: commisione E Fitoterapia: omeopatia - terapia - particolare AMGb - BfArM: commisione D Fitoterapia: antroposofia - terapia particolare AMG - BfArM: commisione C Fitoterapia: UMR, UMK - direzioni mediche inconvenzionali (UMR) - metodi inconvenzionali nella medicina tumorale (UMK) - spagyric - ayurveda - medicina tradizionale cinese a Istituto nazionale per i farmaci e prodotti medici b Legge per i prodotti farmaceutici ^ Fitoterapia Come dimostra la tabella 4 il termine fitoterapia trova ampio impiego al di fuori della medicina tradizionale e ciò probabilmente rappresenta il motivo della discussione controversa sulla fitoterapia. Abbiamo trovato nella farmacia della clinica di Friburgo, che anche è responsabile per la KTB, più di 100 fitoterapeutici e loro preparati nonché indicazioni di impiego che vengono usati regolarmente nella medicina tradizionale. Per questo motivo abbiamo trattato questi preparati fitoterapeutici in una monografia, che poi abbiamo divulgato tra i nostri collaboratori. Ciò ha in seguito contribuito ad eliminare pregiudizi contro tale forma di terapia. La scelta delle UMK: indicazioni e controindicazioni, sicurezza farmacologica Dopo un colloquio approfondito circa l'efficacia delle UMK, i pazienti potrebbero effettivamente richiederne l'uso. 90 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Però per questo devono essere soddisfatti diversi presupposti: - Un colloquio approfondito con il paziente sulle possibilità, i limiti e rischi delle UMK nonché le rispettive alternative con accenno al possibile ruolo delle UMK nel contesto di un concetto di auto aiuto. - Non esiste una alternativa terapeutica nel contesto dei procedimenti standard riconosciuti dalla medicina tradizionale che sia più efficace e sicura. - Il procedimento sembra essere senza rischio e non si crede interferisca con le terapie antitumorali standard già in corso. ^ Terapie sperimentali - Il paziente non viene sottoposto ad alcuna ulteriore terapia sperimentale durante la somministrazione delle UMK. v - L uso delle UMK non favorisce autosuggestioni o sensi di colpa e non interferisce con il processo naturale di superamento della malattia né con i rapporti sociali. - Il medico deve essere capace di usare le UMK. In ogni caso i pazienti sono tenuti sotto la supervisione di personale qualificato - ciò è particolarmente vero nei casi di direttive terapeutiche più complesse - Per il resto valgono le seguenti direttive fondamentali riferite alle diverse situazioni. Situazione 1 : paziente ancora mai trattato con UMK Se i pazienti chiedono le UMK, ma non portano già con sé o dal di fuori dei prepara ti UMK o vogliono cambiare un altro preparato per uno raccomandato da noi, abbiamo deciso di offrire una scelta limitata di UMK che conosciamo bene e che abbiamo sperimentato come medicine antitumorali dal punto di vista della sicurezza farmacologica. Nella valutazione di questi mezzi abbiamo in primo luogo cercato di corrispondere alla tradizione medica, e di mettere in rapporto l'obiettivo terapeutico con il farmaco, per esempio: > Difesa Difesa ^ Antiossidanti Intossicazione Sostegno della terapia antitumorale > Echiniacina > Antiossidanti > Vischio Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Ci siamo allontanati da questo schema perché un tale rapporto suggerisce che esista per ciascun mezzo una indicazione stabilita e verificata dal punto di vista medico. Ma ciò non è corretto. Intanto di regola i pazienti non esprimono i propri obiettivi terapeutici così precisamente. Quanto piuttosto manifestano un bisogno aspecifico di fare qualcosa da sé, che può influenzare positivamente il destino e dare sicurezza e sollievo. ^ Indicazione Per questo abbiamo deciso di indicare per supportare l'auto aiuto un pool di UMK da cui il team terapeutico e il paziente possono insieme scegliere i mezzi che sembrano più opportuni per ciascun caso individuale. Da questi pool di mezzi si deve tentare di utilizzare il minor numero possibile di farmaci per evitare il problema dell'interazione farmacologica, particolarmente in quei pazienti che come spesso accade nella fase di terapia palliativa - devono prendere ancora altri farmaci. ^ Selenio Appartengono alle sostanze raccomandate oggi dalla KTB nell'ambito degli UMK i fitopreparati di Echiniacina, preparati di vischio lecitino- standardizzati come il Lecitinolo, le vit. C, E e la Provitamina A (carotinoidi), nonché il Selenio come antiradicali. Situazione 2:paziente già trattato con UMK Pazienti che venivano già trattati con le UMK prima del ricovero in una delle due nostre cliniche e che vogliono continuare la terapia possono farlo se sono soddisfatti i seguenti presupposti: Il paziente chiede esplicitamente di continuare l'assunzione del preparato dopo un colloquio accurato orientativo che non è né impositivo né distrugge le sue speranze, sugli effetti, sulle indicazioni, e sugli obiettivi terapeutici raggiungibili o meno. ^ Ciarlataneria - Non si deve trattare di trucchi eclatanti o di ciarlataneria. - Non deve esistere il sospetto di alcun danno tossico dovuto ad UMK ed alcun sospetto che altri danni possano comunque derivare al paziente dall'uso delle UMK. v - Non c è sospetto che TUMK usato influenzi sfavorevolmente l'iter della malattia. - Non esiste rischio che nelPuso delle UMK una qualsiasi terapia antitumorale zonale possa perdere la sua efficacia. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro ^ Terapie sperimentali - Non viene iniziata alcuna nuova terapia, in particolare una terapia sperimentale che potrebbe indurre il problema dell'interazione farmacologica. -La terapia non convenzionale eseguita in casa viene comunque controllata da un medico qualificato. Certe volte i pazienti non sono solo pretrattati con un UMK ma anche con altri. Ci sono casi di polipragmasia eclatante in cui i pazienti prendono da uno fino ad alcune dozzine di preparati contemporaneamente, per esempio diverse vitamine prodotte da diverse case farmaceutiche. In senso paradossale vengono prescritti frequentemente dagli stessi medici in cliniche oncologiche di riabilitazione questi potenzialmente pericolosi cocktail. Se i pazienti prendono contemporaneamente parecchi rimedi UMK è importante che il colloquio sia particolarmente accurato. La polipragmasia può essere segnale di una forte insicurrezza del paziente. La riduzione del numero delle UMK contribuisce a ridurre il rischio di una intossicazione è di una interazione tra farmaci. Sospetto di effetti indesiderati dei farmaci Lv affermazione formulata da alcuni produttori di preparati delle UMK che questi siano "biologici", cioè "naturali", che poi vuol dire innocui, non tossici, non pericolosi è profondamente errata, pericolosa e fuorviante. ^ UMK senza rischio Non ci sono mezzi terapeutici che siano liberi da rischi ed effetti collaterali. Si può fare tale affermazione solo perché non esistono finora delle verifiche sperimentali sufficienti e delle indagini statistiche sulla incidenza e sulla frequenza di eventuali effetti collaterali correlati all'uso di UMK. Chi usa o prescrive UMK si confronta dunque con incertezze. Si dovrebbe seguire la regola generale: in caso di sospetto di effetti indesiderati dovuti all'uso di UMK, sospendere la terapia. Il maggiore rischio oltre a quello allergenico che può assumere anche entità considerevoli è rappresentato dagli effetti sfavorevoli che le UMK potrebbero avere sulla crescita tumorale nonché la trasmissione di possibili agenti patogeni mediante la somministrazione delle UMK. ^ Stimolazione Nella bibliografia medica è scientificamente verificato il fenomeno della stimolazione tumorale mediante Luso dei preparati immunitari, che tuttavia non gioca alcun ruolo Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro se un farmaco viene usato per potenziare o inibire il sistema immunitario. Poiché le UMK influenzano il sistema immunitario, potrebbero risultare aventi un effetto negativo di stimolazione tumorale e dunque ne sconsigliamo l'uso di routine nei tumori ad alto rischio. ^ Trasmissione di Il secondo particolare rischio consiste nella trasmissione di agenti patogeni attraverso la somministrazione delle UMK. Questo rischio è relativamente basso nei fitoprepa-rati della medicina tradizionale che vengono prodotti da case farmaceutiche che possiedono tutti i requisiti di garanzie di qualità e di sicurezza nella produzione dei farmaci. Invece non è calcolabile il rischio di infezioni virali con Tuso di pre-parati che vengono prodotti in colture cellulari (vedi p.es. il problema della sindrome della mucca pazza). Noi respingiamo principalmente tali preparati e ciò per ovvi motivi di sicurezza. Sui preparati della medicina tradizionale decide la possibilità dell v effetto circa il loro uso, nelle UMK invece la sicurezza dei farmaci sta in primo piano. A ciò corrispondono le domande centrali circa V impiego delle UMK: ^ Domande sull'uso delle UMK - Il mezzo è sicuro? - Potrebbe ricavarne il paziente un qualsiasi danno? - Potrebbe interferire con un'altra terapia? - Potrebbe il paziente forse avere un danno in un altro ambito, p.es. psichico o finanziario? In questo senso la protezione del paziente sta al centro delP informa-zione sugli UMK. Se invece le UMK che sono messe in discussione sembrano essere sicure e non contraddice il concetto terapeutico della medicina tradizionale non vi è alcun motivo per il medico di privare il paziente di tale sostegno. Questo sostegno si basa sulla seguente filosofia: Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Metodiche convenzionali nella medicina antitumorale devono mantenere il paziente in vita, Metodiche non convenzionali nella medicina antitumorale devono mantenere il paziente in vita. Metodiche convenzionali nella medicina antitumorale influenzano il processo della malattia. Metodiche non convenzionali nella medicina antitumorale influenzano il processo della guarigione. Metodiche convenzionali nella medicina antitumorale ampliano le competenze del medico, Metodiche non convenzionali nella medicina antitumorale ampliano le competenze del paziente. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro 4* Direttive per il colloquio informativo con il paziente sull'uso delle UMK "Lv ammalato ha bisogno di libertà per spezzate Vordine della medicina" (Karl Jaspers) y colloquio informativo Il colloquio informativo con il paziente è la fase più importante se si tratta delle UMK o anche delle alternative alle UMK allv interno della medicina tradizionale. I pazienti hanno talvolta idee imprecise o false circa l'efficacia delle UMK. Per questa ragione il colloquio informativo deve > concetti soggettivi di malattia ^ consenso informato - Chiarire e migliorare la conoscenza delle UMK, - Sfatare illusioni e utopie - Dimostrare gli obiettivi terapeutici realmente raggiungibili con le UMK - Contribuire ad evitare danni che i pazienti potrebbero subire mediante V uso non controllato delle UMK - Il medico che fa il colloquio deve considerare sia il punto di vista del paziente che il concetto di eziologia soggettiva così da giungere "ad un consenso informato" - Fornire un orientamento terapeutico. Il colloquio dettagliato è la base per lo sviluppo di una offerta di assistenza individuale che ha come punto di partenza le idee, le esperienze nonché la posizione del paziente più che la terapia fisica e quella specificamente diretta contro la malattia. Un rapporto forte, solido e soprattutto terapeuticamente efficace, può essere instaurato se ci si esprime con sincerità e si evita di creare nel paziente false speranze; solo un rapporto così impostato può prevenire l'interruzione per cause interne od esterne della terapia da parte del paziente (vedi figura 10). 96 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Ci sono pazienti che sono molto informati sulla propria malattia eppure non riescono a mettere ordine nelle loro conoscenze. Il colloquio informativo sulle UMK deve dare al paziente un orientamento e non necessariamente trasmettere una serie di dati. Deve piuttosto aiutare il paziente a far ordine nell'insieme dei dati che questi già possiede. Verificare che il tempo ed il luogo del colloquio siano stati scelti opportunamente» - Considerare che pazienti spesso non sono abituati al parlare liberamente con i medici dell'accademia sulle UMK (ciò dipende dall'atteggiamento prevenuto di molti medici) ; per questa ragione il paziente ha spesso bisogno di una fase di adattamento al colloquio. - Considerare che il colloquio sulle UMK tocca una sfera personale al quale il paziente è estremamente sensibile, le cui problematiche devono poter essere percepite tanto Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro dal medico quanto dal paziente stesso. Occorre perciò una straordinaria concentrazione sul tema. - Il paziente è effettivamente in condizioni di intraprendere un colloquio obbiettivo sulle UMK? E in grado di seguirne le argomentazioni logiche e razionali? Oppure si trova in una tale situazione di crisi da essere estremamente suscettibile a suggestioni di tipo magico? -Il medico è pronto per il colloquio, cioè è in grado per il momento in cui il colloquio si svolgerà di liberarsi dalle pressioni, dallo stress e dalla distrazione di altri pensieri che potrebbero disturbare l'ascolto del paziente durante il colloquio? - Se si è concordata un'ora, si è eventualmente disponibili più del previsto se il paziente dovesse avere bisogno di riposarsi per riflettere sul colloquio? Oppure il tempo che ha a disposizione non è sufficiente perchè il colloquio possa essere interrotto dal riposo del paziente? - Esistono altre interferenze perchè il colloquio non possa procedere senza interruzioni? Ci si trova in un ambiente idoneo o ci si trova in condizioni che eventualmente potrebbero influenzare negativamente la percezione o la ricezione del colloquio da parte del paziente (atmosfera della stanza, la sedia scomoda, oppure dei rumori di sottofondo o altri fattori che potrebbero determinare un condizionamento negativo) ? Il colloquio va effettuato con calma. - Solo la tranquillità, la comprensione ed un' atmosfera serena e rilassata dà realmente la possibilità al medico di ascoltare i motivi dei suoi pazienti. - Va tenuto in considerazione che le UMK potrebbero avere per i pazienti un valore maggiore delle terapie convenzionali e che in questo caso il colloquio rappresenta per il paziente "la fase più importante". Non è importante dunque la durata del colloquio in sé, quanto occuparsi degli aspetti sostanziali. Tentare di comprendere l'eziologia soggettiva e le teorie sulla malattia del paziente. - Questi due concetti sono alla base della comprensione e dei motivi per cui i pazienti chiedono di ricorrere alle UMK, e aiutano il medico a trovare la giusta indicazione terapeutica. - Non occorre assumere alcun tono impositivo. Occorre invece ascoltare attentamente durante il colloquio ciò che il paziente ha da dire. Aiutare il paziente ad esprimere Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro ed a chiarire il suo pensiero sul valore della terapia con le UMK. - Alcuni pazienti cercano attraverso questo colloquio con il medico soltanto un sollie vo od un sostegno. E' probabile anche che il paziente non voglia spontaneamente ricor re alle UMK ma lo faccia sotto la pressione di consigli sia sinceri che interessati. Si eviti di dare una valutazione ai concetti espressi dal paziente* - Invalidare i concetti espressi dal paziente interferisce con le sue strategie individuali di guarigione e porta ad un rifiuto di collaborare. - Con un'informazione il più possibile accurata si deve dare al paziente la possibilità di comprendere ampiamente il principio salutogenetico. Dare sollievo al paziente. - Si ricordi sempre che il cammino di un paziente con un tumore è para-gonabile ad una corsa a ostacoli straordinariamente faticosa. Il paziente si trova di fronte a nume rosi ostacoli. Ogni supporto orientativo può dunque alleggerirlo nel procedere. > Medicina - Si cerchi di alleviare le angosce del paziente. La medicina palliativa non si prefig ge come obiettivo quello di mitigare i sintomi fisici. Suo obiettivo principale è invece quello di dare sollievo e conforto. Spiegare chiaramente i termini ambigui e poco chiari e chiedere al paziente cosa lui intenda con questi termini. y Terapia - Medicina tradizionale, medicina alternativa, medicina non convenzionale, terapia biologica, ecc.: solo se un termine ha lo stesso significato per il medico e per il pazien te è possibile che ci sia una comprensione reciproca. Fornire informazioni sul valore e sugli obiettivi delle terapie tradizionali a confronto con le terapie UMK. - Cosa si è verificato? - Risultati delle ricerche cliniche. Che cosa si intende per medicina empirica? - Si faccia comunque attenzione a non confondere il paziente con l'illustrazione di dati e di fatti che difficilmente egli potrà rielaborare. - Rendersi conto delle lacune nella conoscenza medica, e per questo capire che la mancanza di verifica sperimentale non significa necessariamente inefficacia. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro ^ Delusione - Una parte dei pazienti rimarrà delusa. Bisogna comunque far capire loro che anche la delusione è un'acquisizione positiva (liberazione da una illusione). Proporre di contro obiettivi terapeutici ragionevoli e realistici. - Alcuni pazienti potrebbero nonostante tutto non capire le argomentazioni razionali e rimanere ancorati al proprio personale concetto di guarigione. E' opportuno chiarire a questo punto se i pazienti rischiano di abbandonare delle terapie efficaci della medici na tradizionale o se corrono il pericolo di subire gli effetti indesiderati delle UMK. Anche questi pazienti più difficili devono essere presi sul serio e anche a loro va offer ta la possibilità di assistenza. ^ ^ Informare il paziente in modo tale che egli possa scegliere in base alla propria esperienza quale fra le UMK considera più idonea. - Non lasciare al paziente da solo la scelta del preparato ma fornirgli consigli chiari che abbiano un fondamento nella concezione di malattie del paziente e nei suoi obiettivi. Raccomandazioni generali sulle UMK - Si faccia capire al paziente che non si può dare mai una raccomandazione delle UMK in generale, ma che dipende sempre dalla sua situazione individuale, dal suo modo di pensare, dalle sue esperienze, dal suo stato e la sua condizione. Il medico deve dare un orientamento al paziente riguardo air effetto e durata di una tale terapia. - Devono essere formulati i criteri dello scopo di una terapia con UMK cosicché il paziente è in grado di valutare se questi scopi possono essere realizzabili. Lei deve invi tare il paziente ad una auto valutazione critica. Autovalutazione critica - Oltre al controllo da parte del paziente sull'efficacia della terapia con UMK, recepi ta soggettivamente, la durata dell'uso delle UMK dipenderà dal corso della malattia. Possibilità di un ulteriore colloquio. - Alcune volte tutto sembra essere chiaro. Sembrerebbe che tutte e due le parti abbiano compreso il senso del colloquio. Ma dopo qualche tempo si potrebbero avere dei ripensamenti. - Per questo bisogna riflettere sul colloquio e in caso riformularne un'altro. I colloqui di informazione e di orientamento devono sempre avere la promessa di una continuazione. 700 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro - Ci si dovrebbe sempre chiedere se il paziente che oggi viene informato sia un paziente informato anche domani. 5. Medicina aperta: effetti nella struttura ospedaliera La problematica y Medicina aperta In questo libro abbiamo optato per una medicina aperta, una scuola del pensiero medico che si occupa delle esigenze della nostra società senza alcun pregiudizio. Una di queste esigenze è la globalità della problematica. La medicina, infatti, non può occuparsi solo della malattia, ma deve tener conto anche della persona malata. Abbiamo dimostrato inoltre, che la ricerca sulle UMK è da considerarsi metafora per la ricerca sulla globalità della cura. Per la maggior parte dei medici affermati un tale orientamento globale e il qui esplicato concetto nell'informarsi sulle UMK non sono considerati un fatto straordinario. Sappiamo, infatti, attraverso i sondaggi e gli incontri nei seminari che gli "esperti" si pongono nel divario che c'è tra il pensiero scientifico, il pensiero della cura naturale e della medicina sociale, ponendo spesso fine a tale divergenza. A questo proposito nella struttura ospedaliera, la medicina incontra maggiori difficoltà. In questa non esiste ancora una medicina intesa nel globale e quando viene prescritta una UMK come "pillola globale per la guarigione", la domanda delle UMK da parte del paziente non è ancora del tutto soddisfatta. Un concetto medico globale deve essere inteso vissuto ampiamente. E tuttavia difficile introdurre tale concetto nella medicina di una struttura ospedaliera, la quale per raggiungere tale fine dovrebbe intaccare l'interazione di interi gruppi professionali. Nondimeno, da 5 anni la nostra clinica cerca di lavorare sul concetto globale - un processo non del tutto indolore. Vogliamo qui riferirci alle nostre esperienze ospedaliere che hanno posto 1' UMK in un'ottica concettuale globale. 707 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Globalità - medicina aperta - medicina biologica La nozione di biologia, che diede anche nome al KTB, indica esattamente cosa intendiamo oggi con globalità. ^ Nozione di biologia La nozione di biologia contrassegna nella medicina tre diversi pensieri, che possono essere tra loro collegati. Si tratta, dunque, di una Bio-nozione scientifico-medico-naturale e popolare. Nelle scienze naturali la bio-nozione è contenuta nel concetto fondamentale di Treviranus, un medico da Bremen, il quale introdusse nel 1802 nella lingua tedesca questo termine. La biologia nella comprensione delle scienze naturali è una scienza esatta, che vuole chiarire le condizioni e le leggi di vita della materia organica. Questa fa uso della metodologia di ricerca propria delle scienze naturali, oggi specialmente propria della biologia molecolare e della genetica. Inoltre è consapevole che una vera medicina biologica diventerà possibile solo quando avremo una migliore conoscenza dei processi biologici del nostro corpo, per esempio il processo della biologia del cancro. La guarigione di una persona malata deve - come anche il Credo centrale della medicina scientifica - fondarsi sulla comprensione dei processi che la inducono alla malattia. Fig. 11. Lvuomo nei suoi rapporti. Il concetto della salute ha una distinta componente di ecologia. ^ Bio-nozione della cura naturale Nella bio-nozione di cura naturale è contenuto anzitutto il concetto centrale Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro della antica cura, tradizionale ed empirica: essere sano e il sanare, la protezione, il mante -nimento e la ripresa dell'integrità corporea e psichica di un uomo sono le richieste principali dellv organismo umano. La natura ha predisposto Luomo di una complessità di sistemi di protezione, di difesa e di riparazione. Questi sistemi dell'organismo comunicano con i bio-sistemi del nostro ambiente i quali a loro volta contribuiscono al mantenimento dell" equilibrio delle forze nell'organismo (respirazione, nutrizione, comunicazione psico-sociale, ecc.). Sanare una persona malata significa in base all'ottica principale della medicina naturale agire sulla comprensione dei processi di guarigione (figura 11). Nella nozione di biologia popolare, che rappresenta un' amplificazione necessaria deb bioconcetto, si trova la base filosofica di una bio-etica che va molto più al di là del quadro della medicina. La biologia è in questo contesto non solo un diventare e morire organico, né solo un metabolismo tra interno ed esterno, ma anche un inserirsi in rapporti sociali e spirituali. Questa nozione di biologia mette in relazione diretta la medicina con la psicosomatica, Letica sociale, Lantropologia, la filosofia, la religione e inoltre, con un mito, che offre redenzione anche dai più profondi precipizi (Figura 12). Con questo è stato definito il quadro, al quale si adatta il programma della globalità Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro nella clinica per una biologia-tumorale: questo programma rappresenta, neir assistenza dei pazienti, nella ricerca e nelle teorie, nello spirito casalingo, nella guida e nel trattamento, il tentativo di fare una sintesi dei suddetti concetti fondamentali. Essi non vengono intesi come concetti contrastanti, bensì complementari. Il modo di pensare nella medicina sul tumore deve coinvolgere la di-mensione della malattia, le dimensioni della salute e le dimensioni psicosociali - tre dimensioni che nella vita di un uomo con un tumore di-ventano consapevoli e importanti. Il tentativo di praticare la globalità nella struttura ospedaliera e discutere apertamente sul tema delle UMK in questo contesto, trova i suoi limiti, costruiti dal paradigma pato-genetico della medicina. Il paradigma patogenetico e la sua influenza nella struttura ospedaliera y Patogenesi Il dominio del pensiero patogenetico nella medicina occidentale ha portato questa medicina ai grandi successi, che noi tutti conosciamo. A ragione, il procedimento che si concentra sulla malattia domina sulle decisioni ed i procedimenti nella medicina curativa, poiché il paradigma patogenetico della cultura medica occidentale ha contribuito negli ultimi 150 anni più al progresso medico di 1500 anni di medicina di tutte le culture. D'altra parte il predominio del pensiero patogenetico ha avuto come conseguenza il fatto che le malattie e tutto ciò che è ad esse correlato sono diventate un punto d v orientamento per tutta la medicina della nostra società e anche per la medicina palliativa. Questo si denota già nella sua denominazione: ospedali, cassa mutua, assistenza medica, legislazione per i malati fino ad arrivare alla licenza dei farmaci (i farmaci devono poter influenzare il corso della malattia). In questo contesto, dunque, anche il medico ricercatore è uno specialista per le malattie. I libri di testo e le riviste mediche si occupano quasi esclusivamente delle malattie. Conseguentemente gli specialisti nella struttura ospedaliera hanno assunto un ruolo dominante e occupato posizioni di rilievo nella gerarchia dei gruppi professionali deir ospedale (figura 13). E da considerarsi una logica conseguenza del dominio del paradigma patogenico che nelle strutture universitarie la riabilitazione intesa come medicina salutogenica quasi non venga rappresentata. 704 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro 11 suddetto dominio ha svantaggiato il ruolo "subordinato" dei gruppi professionali nonmedici (spesso denominati professioni di sostegno) ed i loro rappresentanti anche nelle decisioni e nellv imporre le loro richieste. Così fino ad oggi gli psicologi clinici non sono ancora riusciti a trovare una posizione all'interno degli ospedali del pronto soccorso in quanto non vengono presi in considerazione nelle trattative di stipendio. A causa della scarsità dei mezzi nel sistema sanitario c'è il pericolo che in primo luogo le riduzioni verranno a pesare su questi membri "subordinati" nella catena dell" assistenza. Il paradigma salutogenetico e la sua influenza sulla struttura ospedaliera Secondo la concezione salutogenica nella medicina scolastica non sono messi in prima linea i medici, ma anzitutto viene posto l'accento sull'assistenza, la psicologia clinica e psicosomatica, la fisioterapia, la cura dei bagni, la scienza alimentare, le terapie creative come la terapia della pittura, della musica, della danza, la cura d'anima e la medicina sociale. Ls apertura del panorama sulla medicina ha come abbiamo conosciuto, una forte ripercussione sulle strutture sociali nell'ospedale. Se si vuole allargare la medicina ed orientarla maggiormente verso le richieste sociali della "globalità" alla quale appartiene la relazione non pregiudiziosa con le UMK, non si deve evitare la possibilità per una concezione salutogenica nelle strutture ospedaliere, di fornire dunque alle diverse professioni più competenze e di coinvolgere maggiormente le decisioni mediche. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro . 1 medici devono allontanarsi dalla presunzione del dominio ed inserirsi invece in un team di assistenza nei quali gli altri gruppi professionali non sono più solo professioni di assistenza, ma equivalgono a collaboratori specialisti con un indipendente quadro professionale, con un compito alla cura e con caratteristiche qualitative (figura 14). Il team sta-bilisce gli scopi e le priorità nella cura del paziente. In questo contesto T assistenza psicologica può divenire lo scopo primario e la stessa terapia tumorale può essere posta in secondo piano; per esempio per i pazienti malati di cancro, già in fase di metastasi e medicalmente non più curabile. Il medico ha, inoltre, una funzione decisiva e coordinativa, in quanto detiene principalmente la responsabilità del paziente. ^ Neostrutturamento Questa neostrutturazione del team di assistenza ha una serie di consequenze. Crescono, infatti, il reciproco rispetto tra i gruppi professionali e la comprensione l'uno dell'altro. Gli sforzi terapeutici non sono più dominati dalla centralità della malattia, ma anche dal paziente nella sua globalità con la sua malattia, il suo essere malato e le sue esigenze soggettive. Con questo approccio si apre una dimensione antropologica della salute e della guarigione. La salutogenesi diventerà un team della ricerca scientifica da cui anche le tendenze naturali della medicina verranno viste sotto una nuova luce . Le professioni di assistenza che vengono valutate nuovamente nel paradigma salutogenico abbandona- Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro no il ruolo inteso come forze secondarie e cercano una nuova autocomprensione. Naturalmente ogni decisione da prendere viene ad essere complicata da un lavoro in team e dalla conduzione partecipante della direzione. Alcune di queste professioni che una volta erano considerate secondarie, hanno la tendenza ad esagerare in questa nuova emancipa-zione. Esse saldano in un certo qual modo vecchi conti. I cliché hanno un effetto ritardato. Ovunque si ripresentano questi ricordi, come per esempio nel compilare e nell'ordina-re i reperti, si discutono le competenze. Probabilmente queste sono le fasi transitorie di una strada che conduce verso una nuova e abbandonata semplicità. Riassumendo si può concludere che la prima occupazione professionale con le UMK porta molto più in là delle UMK. ^ Apertura della medicina La riflessione sui nuovi accenti da porre nella medicina comporta la spiegazione alle richieste da parte della società. La medicina si apre. 6. Domande tipiche sulle UMK e risposte dal punto di vista della medicina scolastica Nel colloquio con i pazienti, ma anche con i terapeutici dei diversi medici professionali, sorgono sempre le stesse domande. Noi abbiamo raccolto le domande essenziali e cercato di dare ad ognuna di esse una risposta soddisfacente. A quali esigenze devono rispondere le UMK dal punto di vista della me-dicina scolastica? Le UMK devono essere effettuate in condizioni di forte controllo, e le loro qualità devono rimanere invariabili e riesaminabili. Devono essere scientificamente controllabili.. Non devono essere troppo care, poiché, in ogni caso, non vengono rimborsati né i mezzi, né i procedimenti. Ogni medico deve avere la possibilità di prescriverle senza dover credere in ogni caso ad un particolare sistema medico ideologicamente fondato. Il paziente deve poterle usare nella certezza di non correre alcun rischio di intossicazione mediante dosi eccesive prese erroneamente o altri danni. 707 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Perché i pazienti desiderano lv uso delle UMK? Le ragioni principali sono due: Da un lato i pazienti sperano che le UMK possano migliorare o guarire la malattia. Essi hanno sentito di "mezzi tumorali alternativi" e vogliono provare tutto per influenzare positivamente il loro destino. ^ Iniziativa personale Dair altro, vogliono impiegare le UMK nel contesto di una concezione di iniziativa personale. Non si tratta esattamente di un'incidenza diretta sul tumore, ma piuttosto di una prevenzione o lotta contro determinati fattori di oppressione ai quali sono esposti i pazienti. Con quali UMK deve familiarizzare un medico che vuole prescrivere al suo paziente un UMK? Quando viene fatto un approfondito colloquio con il paziente sulle possibilità e i limiti, sulle prospettive e i rischi delle UMK, si riserva spesso V impiego di esso. ^Terapie naturali Solo quando le terapie naturali, come componenti della medicina scolastica, non possono essere usate, si dovrebbe impiegare una UMK. Per questo motivo è più importante assicurarsi che tali mezzi non provochino un danno e vengano accettati e impiegati correttamente e consapevolmente dal paziente. Inoltre, devono' essere anche economiche. Vengono provocate false speranze ai pazienti che usano le UMK? Prescriviamo le UMK solo dopo aver parlato con i nostri pazienti su questo o quei mezzi e dopo aver precisato gli scopi terapeutici raggiungibili. Inoltre, informiamo i nostri pazienti e i medici generici su quello o quei mezzi con una documentazione, la quale vuole essere un chiarimento al fine di evitare false speranze. ^ Monitoraggi Immunologici Quali esami del sangue, specificamente quali monitoraggi immunologici vengono raccomandati in caso di indicazione o controllo delle UMK? Non cvè dubbio che con tanti mezzi e procedimenti, incluso l'alimentazione, la psicoterapia, la terapia dello sport o procedimenti della medicina profana vengano influenzati o vengano cambiati da determinati parametri del matabolismo o dell'immunità stessa. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro ^ Parametri immunitari Ancora, fino ad oggi non sono chiari i seguenti punti: - se è presente nei pazienti una volontà desiderata o indesiderata, perché essa è favorevole o sfavorevole per il decorso della malattia - se il cambiamento di determinati parametri del metabolismo o dell" immu-nità in un caso singolo incida qualcosa sull'ulteriore corso della malattia ovvero - come possono incidere le misurazioni dei fattori ematici suir orienta-mento di una terapia con UMK. Per questa ragione consideriamo ingiustificati specialmente i sondaggi di routine sui parametri immunitari nel corso di una terapia con procedimenti naturali o con UMK. La situazione è diversa negli studi clinici, se lo scopo è quello di esaminare gli effetti dei modulatori immunologici. ^ Particolari impianti terapeutici Il paziente chiede un mezzo o un procedimento di specifici impianti terapeutici. Come si agisce? y Omeopatia ^ Medicina antroposofica ^ Terapia di standard Se i pazienti dopo una terapia omeopatica o antroposofica tuttavia chiedono T impiego delle UMK, rispettiamo la loro richiesta ma non dimentichiamo il dovere fondamentale di seguire lo standard della medicina scientifica. Se però un possibile successo terapeutico con una terapia standard è in pericolo a causa dell" impiego dei mezzi omeopatici o antroposofici, allora richiamiamo l'attenzione su questo fatto. Nei casi qui discussi raccomandiamo ai nostri pazienti di contattare medici dell'omeopatia e antroposofia qualificati. E vero che i procedimenti che distruggono un tumore, come gli interventi chirurgici, radioterapia e chemioterapia, non hanno apportato da molto tempo un progresso al trattamento dei tumori organici avanzati, in parti-colare a nessun aumento statistico di guarigione ò allungamenti di vita e che per questo si devono somministrare le UMK? Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Lv intervento chirurgico in uno stadio precoce porta alla guarigione di circa il 50% dei pazienti. In altri 20-30% si riesce a raggiungre un miglioramento più o meno incessante e in parte anche ad un allungamento di vita. Questo si deve ai risultati di uno sviluppo continuo dei metodi dell" intervento chi-rurgico, della radioterapia e della chemioterapia. Finora non ci sono segni che questi risultati possano essere migliorati mediante le UMK. ^ Chemioterapia I risultati della terapia su tumori organici metastatizzanti sono insoddisfacenti e devono essere migliorati. Questo è oggetto di discussione e sono in corso intense ricerche cliniche. Tuttavia non viene segnalato, in questo contesto, un contribuito significativo ai fini della guarigione o ad un andamento favorevole malattia da parte delle UMK somministrate contemporaneamente alla chemioterapia. Le UMK sono un mezzo per il miglioramento della qualità di vita. Per questo non appartengono al concetto della vera ed unica terapia antineoplastica. È vero che la chemioterapia può provocare in casi di tumori solidi avanzati una riduzione del tumore, ma raramente portare un allungamento di vita e perciò in questi casi la chemioterapia debba essere rifiutata7. E giusto che oggi nella maggior parte dei tumori solidi non si possa arrivare all'allungamento della vita né realizzare la guarigione con la chemioterapia. ^ Indicazione E' anche vero che l'indicazione per una chemioterapia non viene fatta sempre con cognizione critica. Dv altra parte la guarigione o l'allungamento della vita nella chemioterapia palliativa dei tumori solidi non rappresentano lo scopo prioritario. Si tratta, invece, di mitigare o eliminare le fatiche, come i dolori, le paralisi, le occlusioni organiche ecc., cosa che spesso si riesce a fare proprio con la chemioterapia. Un altro scopo consiste nello stabilizzare i tumori, cioè causare un arresto della crescita tumorale e in seguito un miglioramento della qualità della vita. Anche questo scopo viene spesso raggiunto. Respingere la chemioterapia nella situazione palliativa vuol dire disporre del circa 50% dei pazienti in cui la chemioterapia ha un effetto positivo - seppure temporaneo - il migliore trattamento che oggi è a disposizione. no Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro A causa della malattia neoplastica e dopo varie cure con procedimenti che distruggono il tumore, viene danneggiato il sistema immunitario. Perchè la medicina scolastica non cerca di equilibrare un tale indebolimento della difesa mediante le UMK? > Difesa Senza dubbio ci sono tanti trattamenti che possono attaccare il sistema immunitario. Ma finora non si poteva stabilire se e in quali circostanze tali cambiamenti influiscono o positivamente o negativamente sul paziente o sull v andamento della malattia. Per questo motivo non possiamo raccomandare di cercare di stabilizzare il sistema immunitario; principi in linea di massima valido ma difficile da realizzare. ^ Iniziativa personale Noi invece pensiamo che i principi individuali di iniziativa personale elaborati da pazienti mediante un colloquio accurato, possano avere un'influenza positiva sul processo del superamento della malattia, eventualmente anche sullo stato immunologico. Consideriamo, perciò, tali colloqui indispensabili e raccomandiamo di discutere in questi colloqui i temi come la difesa, l'alimentazione, il tumore e l'anima nonché il fai da te. Finora non si poteva verificare mediante ricerche scientifiche che i pazienti con un tumore avanzato abbiano tratto vantaggio dalla chemioterapia per quanto riguarda la qualità di vita. Perché si fa ancora uso della chemioterapia? Esiste un errore molto diffuso. Ci sono tanti studi che illustrano un miglioramento della qualità della vita dei pazienti quando la situazione del tumore è migliorata (riduzione, stabilizzazione del tumore). Oggi è normale che negli studi clinici sulla chemioterapia vengano presi in considerazione anche fattori che riguardano la qualità della vita, la condizione e la valu-tazione soggettiva della situazione da parte dei pazienti. ^ Terapia naturale Nella valutazione dellv efficienza dei farmaci, la medicina scolastica esige degli studi prospettivi, comparativi e randomizzati (la probabilità di distribuzione). Da un punto di vista della terapia naturale, tali studi non possono essere giustificati eticamente. Perchè, allora, vengono fatti? È giusto che nella valutazione dellv efficacia dei farmaci valgano determinate regole, le Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro quali devono essere rispettate. Per la verifica dell'efficacia dei farmaci, invece non occorrono sempre studi randomizzati. ^ Randomizzazione All'interno dell'oncologia, l'efficacia del trattamento mediante farmaci viene spesso rilevata dalla Fase II degli studi randomizzati. Di regola si chiede una randomizzazione solo nei casi in cui si vuole controllare le differenze tra diversi procedimenti terapeutici. Si deve aspettare che tali differenze siano molto basse, che gli effetti terapeutici non si evidenzino rapidamente e drasticamente, ma solo dopo un lungo periodo e che siano difficilmente verificabili; ovvero, che gli effetti terapeutici vengono alterati dall'influsso di fattori non prevedibili, gli studi randomizzati rappresentano un buon procedimento di raccolta dati relativamente precisi. Il perché le UMK appartengano di regola a tali sostanze deboli, è giustificato dalla loro verifica in studi randomizzati. 7. Spiegazione dei termini Nei dibattiti come anche nei colloqui con pazienti riguardanti il valore delle UMK si denotano sempre equivoci e controversie perché gli interlocutori comprendono determinati termini in sensi diversi. I termini e la loro coniazione hanno dato luogo a controversie tra i diversi campi medici, armi che non servono al chiarimento, ma spesso alla loro velatura. Per questo motivo è sempre importante impegnarsi prima al chiarimento dei termini o almeno a chiedere in quale senso l'interlocutore usa i suoi termini. Fino ad ora non esiste una nomenclatura generale e riconosciuta (un sistema di termini tecnici) della terminologia-UMK. Le seguenti affermazioni e determinazioni dei termini rappresentano una tendenza, che è risultata dalla letteratura e dai colloqui. Difesa: Vedi anche antiossidanti, superamento. Il termine difesa viene spesso usato dai pazienti malati di tumore. Come illustrato nella tabella 3 questo termine può esprimere tante e diverse idee e contenuti come Coping/superamento, forza di difesa, resistenza, immunità, forza, vitalità, fiducia in sé. Per completare le esposizioni alle pagine 8 e 9 vogliamo aggiungere una citazione sulla funzione della difesa di gruppi sociali che vale anche per gruppi di iniziativa personale tra i pazienti. 7 72 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro "Uno dei più importanti compiti di un gruppo sta nella difesa, in particolar modo nel respingere la paura di perdere la propria identità. Con un aiuto il rafforzamento della propria identificazione e allo stesso tempo attraverso la comune fissazione e sincronizzazione nei riguardi di determinati quadri comportamentali, ls atteggiamento interno e la stima riesce di stabilire ls identità e la fiducia in sé oltre aW autodefinizione" [Mentzos, 1976]. Terapia adiuvante: nell'uso linguistico della medicina si tratta di un in-tervento complementare che cerca di distruggere le cellule tumorali che sono probabilmente rimaste dopo un intervento primario e terapeuticamente inportante. Un esempio: il carcinoma della mammella. L'intervento primario e fondamentale è l'intervento chirurgico. Se si sospetta un tumore residuale, per esempio un coinvolgimento dei linfonodi, si propone un trattamento di chemioterapia o ormonale (chemioterapia aiutante). Così si può aumentare la probabilità di guarigione. Nell'uso linguistico delle terapie naturali si intende con "terapia adjuvante" un accompagnamento durante o dopo la terapia propria della medicina tradizionale affinchè si aumentino le difese. L'affermazione secondo la quale gli UMK somministrati in forma adjuvante migliorino la prognosi e 1' efficacia della terapia contro il tumore non è stata fino ad oggi verificata. Terapia specifica attiva immunitaria: in cooperazione con TASI si cerca una vaccinazione contro il cancro. In questo procedimento vengono estratte (aspirate) le cellule tumorali dal corpo e in seguito rimpiantate nel corpo stesso. Queste cellule trattate (o particelle cellulari) devono provocare una reazione del corpo contro il tumore. Poiché la terapia dell' ASI non viene impiegata nel contesto degli studi scientifici deve essere considerata una terapia non convenzionale. Fino ad ora non si è potuto verificare se rappresentasse un procedimento terapeutico effettivo contro il tumore. Agopuntura: L' agopuntura è un campo parziale della medicina cinese. La denominazione cinese intende "con ago a bruciare" e rimanda così al rapporto tra ago e la cosiddetta mossibustione, cioè il riscaldamento locale di determinati punti della cute. Nel frattempo l'agopuntura è diventata una parte della medicina occidentale chi opera con l'agopuntura non si deve occupare per forza di medicina cinese. L' agopuntura non viene adoperata nella terapia del tumore o nel trattamento del dolore tumorale. Tuttavia è stata valutata Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro come terapia efficace in caso di mal di testa e in coincisioni di dolore dell" apparato moto rio. Seppure T agopuntura viene ancora considerata come metodo non convenzionale la consideriamo oggi in questo ambito come terapia standard. Allopatia: Con questo termine introdotto da Samuel Hahnemann (1755 - 1843; vedi omeopatia) nel 1816 comprende tutti i procedimenti che trattino il non-simile con il simile. Rispetto al passato oggi viene maggiormente accettato. Quando fu introdotto nei primi del v 900 veniva addirittura rifiutato. Per esempio il medico di Goethe, Christoph Friedrich Hufeland (1762 - 1836) aveva sottolineato nel 1831 in una dichiarazione sulla omeopatia: "Per questo motivo la medicina rimane ad essere la ragione in contrapposizione all'omeopatia; e io chiedo nuovamente di usare in futuro "medicina razionale" al posto del termine Allopatia che è troppo restrittivo e falso. Questo per esprimere il contrasto tra medicina scientifica e omeopatica; perché la prima è fondata principalmente sulla ragione e sulla conclusione razionale" [Hufeland, 1831]. Alternativa: Il termine alternativa si deve usare durante un colloquio con molta attenzione. Rappresenta insieme al bio-termine un termine non tanto preciso nel vocabolario nelle UMK. I terapeuti naturali ne fanno uso con la precisa intenzione di far pensare che esiste in uno o altro caso alternative vere e proprie ai procedimenti di standard della terapia tumorale della medicina scolastica. Questo vale per esempio per l'omeopatia che come si comprende, come Hahnemann stesso omette, di essere in netto contrasto (oggi ancora parziale) alla dottrina dominante della medicina ufficiale (medicina scolastica) e che in questo senso vuol essere considerata una vera e propria "alternativa". Se uno dice che per T eliminazione delle cellule tumorali o del tumore non ci sono le alternative alle terapie della medicina scolastica (interventi chirurgici, radioterapia, chemioterapia, alcune bioterapie), si corre il rischio, in dibattito con i paramedici o i laici ben informati, di essere considerato uno senza comprensione per altri modi complementari del pensiero medico. In questo modo si può facilmente distruggere ogni tentativo per una discussione costruttiva. Per questo si raccomanda di chiarire che nelle UMK, i procedimenti naturali o le sostanze naturali contengono sostanze attive con una grande potenzialità nel futuro, utili per formare una base con nuovi farmaci. Tuttavia fino ad ora non è stata T efficacia di questi procedimenti alternativi. Il termine alternativa viene anche usato nel senso di "tuttv altro che procedimenti 114 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro standard della malattia tradizionale". In questo caso risulta il limite: - procedimenti sperimentali - procedimenti non convenzionali procedimenti di standard della medicina tradizionale inclusi i procedimenti natu- direzioni terapeutiche precise rali della medicina tradizionale . ciarlataneria In questo libro vogliamo dimostrare che la "medicina alternativa" comprende non solo delle alternative alla terapia tumorale della medicina tradizionale, ma anche dei modi alternativi di pensare a qualcosa di alternativo o meglio, complementare dei pazienti. Medicina antroposofica: la medicina antroposofica fondata da Rudolf Steiner (1861 -1925) rappresenta una vera e propria scuola medica la quale dal 1976 è stata definita e riconosciuta come una particolare direzione terapeutica. I farmaci antroposofici vengono controllati (come anche i rimedi omeopatici e fitoterapeutici) da particolari commisioni dell s Istituto Nazionale per farmaci e prodotti medici (BfArM). Per questi mezzi valgono altri criteri ds ammissione che per i mezzi della medicina tradizionale. Tuttavia le direttive per i farmaci a livello dellN EU non riconoscono la medicina antroposofica. Il concetto della malattia e dei farmaci nell'antroposofia si fonda su una comprensione scientifica spirituale-antroposofica dell'uomo. Vengono suddivise quattro caratteristiche dell'uomo: il corpo fisico, il corpo etereo, il corpo astrale e la io organizzazione. I farmaci necessari devono essere trovati nel reciproco rapporto tra la natura e l'uomo. Antiossidanti: tanti processi metabolici nel nostro corpo producono continuamente i cosiddetti "radicali liberi" (ossidanti), molecole chimicamente molto reattive. Il nostro corpo li usa tra l'altro per la difesa contro gli agenti infettivi. Tuttavia possono avere un effetto tossico. Per questo motivo 1' organismo possiede un cosiddetto "sistema-antiossidanti". Se ls equilibrio tra ossidanti e antiossidanti è disturbato si instaura lo "stress ossida-tivo" le cui conseguenze possono essere infiammazioni o alterazioni danneggianti delle membrane cellulari. Pure il patrimonio genetico delle cellule (geni, DNA) può essere Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro attaccato da radicali liberi che probabilmente rappresentano un primo passo nella fase precoce dello sviluppo di cellule tumorali. Allo sviluppo dello stress ossidativo possono partecipare nella oncologia interventi chirurgici, radioterapia e chemioterapia, infezioni, alimentazione sbagliata o intossicazione cronica (p.e. fumo o esagerato consumo dei farmaci) . Davanti a questo panorama ci si può chiedere se una oppressione cronica del corpo con radicali liberi avesse un possibile effetto sfavorevole sullN andamento di una malattia tumorale. Nella letteratura paramedica si ritiene questo vero e in questa base si raccomanda per la prevenzione tumorale o completariamente alla terapia tumorale antiossidanti, i cosiddetti captanti dei radicali. I più importanti antiossidanti che usa il nostro organismo e riceve per la maggior parte dalla alimentazione sono la vitamina C (acido ascorbico) e E (a-tocoferolo) nonché le carotinoidi (provitamina A), le flavonoidi, le ubichinone, il selenio, lo zinco, la cisterna, il glutatione. Alcune di queste sostanze regolano anche determinati reazioni del nostro sistema immunitario. Loro giocano quindi un ruolo centrale nella difesa immunitaria. In condizioni normali il fabbisogno dei più importanti antiossidanti di un adulto sano è coperto da unv alimentazione equilibrata con abbondante frutta e verdura nonché poco grasso e carne. Una somministrazione supplementare di antiossidante sembra essere ragionevole solo in caso di alimentazione da carenza come pure di gravi malattie acute o croniche. Sulla somministrazione complementare degli antiossidanti nelle terapie tumorali o dopo una terapia nella riabilitazione non si sa tanto. Gli estesi studi clinici, con lo scopo di diminuire i numeri delle malattie tumorali mediante una somministrazione preventiva di antiossidanti, hanno portato risultati incoerenti. Sembra che in alcuni tipi di tumori si riesce a farlo (p.e. in determinati tumori a causa di mancanza di selenio nelle regioni della Cina) in altri no (p.e. prevenzione per il tumore polmonare mediante a-tocoferolo e b-carotene). Sosteniamo il punto di vista pratico che si può dare ai pazienti durante una chemioterapia o radioterapia con infezioni o in una riconvalescenza grave in cura di antiossidanti (vitamine e selenio) nel quadro delle direttive per il dossaggio della società tedesca. Si deve essere attento con pazienti che prendono una grande quantità di diverse UMK e non sanno che tra di loro si possano trovare diverse vitamine cosicché potrebbe risultare un dosaggio eccessivo fino ad una intossicazione. Apotropeitico: protezione da influenze (magiche) cattive, difesa dal male. 776 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Interazione dei farmaci: azione reciproca dei farmaci che vengono presi contemporaneamente. Effetti ed effetti collaterali dei farmaci si possono aumentare, inibire oppure annulare reciprocamente. ASI: vedi Terapia specifica attiva immunitaria Autismo: "La sete di sapere e di comprensione delVuomo ha sviluppato la memoria dellx uomo teorie sulls origine del mondo, sulla fine della vita umana, e sulls origine dei fenomeni cosmici, sul significato del male e su mille altri argomenti per lui fondamentali, teorie di tipo speculativo. Ls umanità ha cercato mediante la magia e la preghiera di cambiare il suo destino, ha combattuto con mezzi inefficaci malattie e ha fatto spreco di forze ed un suo uso nocivo. Gli ignoranti hanno creato regole mentali che per noi sono state una pretesa eccessiva anche sulle loro energie spirituali e corporee, sul loro tempo, sono stati inutili e nocivi, sono serviti solo per i loro comodi. Tutto ciò risulta da un pensiero che non ha riguardo per i limiti dell s esperienza e che rinuncia al controllo dei risultati verificati, alla realtà e una critica logica, ciò è analogo ed in un certo senso identico con una fantasticheria e con un schizofreno autistico che non si occupa della sua realtà e che in megalomania soddisfa i sui desideri e in mania di persecuzione proietta la sua incapacità verso V ambiente. Per questo veniva chiamato il pensiero autistico. Questo ha le sue particolari regole che deviano dalla logica (realistica), non cercando la verità ma la soddisfazione dei desideri; rapporti accidentali delle idee, analogie incerte, in primo luogo bisogni affettati sostituiscono in vari campi le associazioni delle esperienze che devono essere impegnate in un preciso pensiero realistico logico e dove queste vengono usate si svolge in un modo insufficiente e trascurato." [Bleuler; 1921] Tanti principi terapeutici della paramedicina si basano su concetti autistici p.e. trattamenti che considerano i campi energetici come la causa dell v origine di un tumore. Non è sbagliato come Bleuler sottolinea che il pensiero e il comportamento autistico è omnipre-sente anche nella medicina scolastica. Balneologia: vedi fisioterapia Informazione: Questo libro si occupa spesso del significato fondamentale dell'infor- Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro mare il paziente. Perciò vogliamo riferire una citazione letteraria che mette in evidenza un v altra volta diversi aspetti. "Uno scopo importante delV informazione è il mantenimento della Compliance per efficienti trattamenti oncologici. Si deve riconoscere che nells informare il paziente non solo la correttezza oggettiva è importante ma anche la sua efficienza. Il medico che cerca di occuparsi del problema psicosociale del paziente conosce solo parzialmente la sua situazione personale e il suo modo di pensare. Sconsigliare, indifferentemente dalla iniziativa personale può essere sfavorevole quanto cedere indifferentemente le idee del paziente non realistiche e incompatibile con le informazioni prognostici e terapeutici .La richiesta di terapie alternative può nascondere un desiderio di avere t:ù affetto, una più estesa informazione e una conferma delV efficacia dei trattamenti della medicina scolastica. Il medico curante o il medico che fa lN informazione deve chiedersi: - Sono legati al procedimento dei rischi biologici? - Si deve supporre un nuocere alla "qualità di vita"? Si possono supporre danni finanziari per il paziente, i suoi parenti, od i suoi superstiti o per la comunità sociale7. - - Può V impiego tralasciare dei trattamenti potenzialmente curativi o palliativi? - Si deve aspettare uno svantaggio psichico? Se si può rispondere no a queste domande non si dovrebbero rifiutare terapie alternative richieste dal paziente - dopo una completa informazione sulle possibilità terapeutiche palliative. Seppure da un punto di vista oncologico si tratta di metodi astrusi non si deve porre in ridicolo il paziente. Per i pazienti si tratta sempre di gravi, sublimi ed eventualmente di decisioni di importanza vitale. Un buon colloquio sul possibile impegno di metodi alternativi non raramente può far vedere paure, difficoltà e desideri dei malati tumorali che non si sono sufficientemente prese in considerazione nelVassistenza medica e psicosociale." [lettera farmaceutica, 31. maggio 1997]. Particolari direzioni terapeutiche: Queste sono secondo la legge per i farmaci (AMG) e il codice sociale l'omeopatia, T antroposofia e la fitoterapia. L v appartenenza della fitoterapia alle particolari direzioni terapeutiche viene giudicato in modo controverso. Noi facciamo seguito alla seguente opinione: "Il trattamento con farmaci vegetali non è una par- Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro ticolare direzione terapeutica, reppresenta invece un metodo che può essere scientificamente verificato e fondato in cui la moderna farmacoterapia ha le sue radici, nonostante lN alterata definizione nella legge tedesca per i farmaci" [Schulz und Hànsel, 1996]. In base a questa opinione V ordine nazionale dei medici attribuisce la fitoterapia ai procedimenti naturali e quindi alla medicina scolastica. Da questa definizione della fitoterapia si deve delimitare le forme terapeu-tiche con piante o prodotti vegetali che nell v ambi-to della omeopatia e antroposofia o altre scuole mediche vengono usati come la Ayurveda, la medicina cinese e indiana, il Spagyrik e simili. Il legislatore riserva un trattamento di favore alle particolari direzioni terapeutiche che concerne T ammissione ufficiale e la valutazione dei farmaci. Non sono necessari gli studi scientifici, è sufficiente il titolo "materiale preparato secondo metodi scientifici" (§ 26 AMG). Superamento: vedi Coping Terapie biologiche: Descrizione dettagliata dalla pagine 27 a 32. La denominazione sempre più preferita per la terapia biologica riconosciuta dalla medicina scolastica diventa nella letteratura il termine Bioterapia. Questo termine comprende farmaci non chimicamente purificati, che derivano dal mondo organico (animali, piante, batteri, ecc.) e sviluppano un'effetto farmacologico, come p.e. gli antibiotici, vincalcaloide, tassani. Correttamente vengono chiamati farmaci hiogenici. Chemioterapia: Trattamenti di malattie infettive o malattie tumorali con farmaci più o meno specifici. Per chemioterapia nella medicina tumorale si intende nel senso stretto il trattamento con cellule tossiche (citostatica). In un senso più ampio vengono attribuite alla chemioterapia anche bioterapie con ormoni, fattori di crescita o fattori immunologici. Compliance: Questo termine indica l'essere fedele alla relazione e al contratto, lo stare ai patti, mantenere promesse e aspettative. Significa anche affidabilità o un affidabile eseguire di regole e direttive. Se si parla nella relazione paziente-terapeuta della compliance si intende quasi sempre quella del paziente. Ma esiste anche una compliance rispettivamente noncompliance del medico. Se lui non è "compilante", vuol dire "corrispondente" a determinate aspettative, p.e. un medico attendibile, può trasmettere così la non- Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro compliance al paziente. Vedi anche concetti eziologici soggettivi. Coping: Nellvuso linguistico generale il termine inglese "coping" viene paragonato in tedesco (italiano) con le parole superamento della malattia e elaborazione della malattia. Per coping si intende quindi lo sforzo di diminuire, equilibrare o elaborare oppressioni già presenti o in attesa da parte della malattia mediante un agire psichico (emotivo-cognitivo) o un agire definito. In inglese "coping" significa non solo superamento di una malattia, ma anche più generalmente il superamento di eventi gravosi o inaspettati. "Per il superamento di un evento gravoso sembra essere importante come il paziente stimi quelVevento e quali modi di superamento nelle diverse fasi della malattia sono a disposizione. Iniziative personali di pazienti possono essere anche una componente centrale del coping come la richiesta degli UMK.." [Weis, 1997]. Modi di pensare della medicina: I diversi sistemi medici o le diverse scuole basano su differenti modi di pensare, cioè differenti idee sullo sviluppo delle malattie da cui si deducono altri differenti sistemi tera-peutici. Dal punto di vista della medicina scolastica gli UMK sono mezzi e prò-cedimenti di altri sistemi medici, modi di pensare che vengono rifiutati come anche altri modi di pensare. Ciò diventa un dilemma se il paziente può unire senza difficoltà diversi modi di pensare da cui sviluppare aspettative terapeutiche rispettive. Nella concezione di UMK della KTB non si è cercato di fare un com-promesso tra i modi di pensare della medicina e le possibilità di occuparsi delle idee dei pazienti. Terapie esperimentali: Trattamenti in corso di verifica scientifica. Medicina globale: E un termine come la medicina integrata, per indicare un concetto medico (in inglese "holistic medicine") olistico (globale). "La medicina è occupata da tutto Vuomo, perché si occupa di tutto Vuomo." (Goethe) [citato di Nagel, 1997]. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Nei testi che si occupano della comprensione medica della KTB si trovano anche termini come medicina globale o medicina orientata globalmente. Con questo intendiamo: - Questa coinvolge sulla base della medicina tradizionale anche le esperienze e le idee dei pazienti. - Questa cerca di occuparsi di tutto 1' uomo non solo della malattia. - Questa impiega tutto lo spettro delle possibilità nel trattamento degli uomini ammalati; da una parte sono i concetti concentrati sulla malattia di cui si occupa essenzialmente il medico e dall'altra parte i concetti della salute in cui sono coinvolti l'assistenza, la psicologia, la fisioterapia, la scienza alimentare e la medicina sociale che sfruttano i fonti della guarigione e delle forze di ognuno dei pazienti. - Questa riconosce l'importanza terapeutica dell'ambiente a cui appartengono i modi, l'atmosfera, l'arredamento, lo spazio vitale nell' ospedale. Noi usiamo i termini "medicina di globalità", "medicina globale" in mancanza di un termine più preciso che preferiremmo. Questo perché il termine globalità è occupato ideologicamente (p.e. nel Terzo Reich: "Jena, Vuniversità che combatte per la globalità del pensiero" [Jùtte, 1996]) o perché viene usato come termine per esprimere la parzialità della medicina scolastica. Noi invece proponiamo il termine "medicina aperta" che sembra essere il più preciso. Omeopatia: fondata da Samuel Hahnemann (1755 - 1843) che rappresenta una propria scuola terapeutica e viene attribuita alle terapie particolari. Il principio fondamentale è la teoria della similitudine, il simile deve essere trattato con un simile, "similia similibus curen-tur" [Hahne-mann, 1810]. Hahnemann è anche l'inventore del potenziamento che vuol dire diluire i farmaci. Lui ha pensato che una diluizione eccessiva e in particolare il metodo di mescolamento aumenta l'effetto del farmaco. I preparati omeopatici possono essere diluiti in tal modo che statisticamente non si può avere una molecola della sostanza originale. Nel potenziamento decimale (D-potenza) viene mescolato una parte della sostanza originale con nove parti della sostanza portabile. Un potenziamento di D23 corrisponde ad una diluizione di 1 x 10-23. Si è visto statisticamente che poiché una molecola contiene 1023 particelle (numero di Loschmidtsch o di Avogadro) in una diluizione superiore di D23 non sono più presenti molecole della sostanza attiva. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Monitoraggio immunitario: La sorveglianza e il controllo dei fattori immunologici durante una attuazione di un trattamento. Più frequentemente è la numerazione dei globuli bianchi durante la chemioterapia. Parametro immunologico: Sostanze di segnale o reazioni immunologi-che che durante la terapia immunitaria o per la stima dello stato immunitario vengono misurate (p.e. globuli bianchi, cellule T, immunoglobuline, reazioni della cute dopo una somministrazione di antigeni). Indicazione: Campo dvuso dei provvedimenti diagnostici e terapeutici. Motivazioni per la diagnosi e la terapia. Informed consenti Dichiarazione di essere dv accordo con una terapia dopo unv informazione approfondita sugli scopi, effetti, effetti collaterali e alternative. Con questo il terapeuta e il paziente si informano reciprocamente. Catharsis: Processo di purificazione. Purificazione dell" anima, liberazione da conflitti psichici e tensioni interne mediante lo sfogo delle proprie emozioni. Attribuzione causale: Letteralmente indica una attribuzione delle cause, idee di causalità, concetti di eziologia e di sviluppo (in particolare vedi "concetti soggettivi di malattia", pagine 10 ss.). Medicina complementare: Concetti della medicina che completano i trattamenti concentrati sulla malattia della medicina scolastica con altri trattamenti che particolarmente appartengono al campo salutogenetico. E un termine più adatto di quello di "medicina alternativa", perché questo intende una delimitazione nei confronti della medicina scolastica. Guaritore, medicastro: Secondo il dizionario (Duden): "Nei linguaggio giuridico una persona che cura pazienti senza educazione medica e senza autorizzazione ufficiale" 122 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Cura magica: vedi medicina religiosa e magica Metafora: "Espressione linguistica che intende un trasferimento di una parola (o un gruppo di parole) da un senso relativo ad un altro". (Dizionario). Terapia con vischio: Nella discussione degli UMK ci si deve occupare particolarmente della terapia con il vischio. I preparati del vischio sono diventati per vari motivi molto popolari cosicché hanno raggiunto un valore quasi uguale ai preparati di standard della medicina scolastica e che vengono rimborsati dalle casse mutue. I preparati del vischio non sono mezzi come i citostatici o gli ormoni. Veniva già dimostrato che possono influenzare i parametri immunologia, ma non V effetto terapeutico. I dati degli effetti dei preparati del vischio sul tumore sono contraddittori. Tuttavia promettenti che per questo si dovrebbe eseguire studi clinici approfonditi. Dal nostro punto di vista è insufficientemente studiato il rischio della stimolazione di una crescita tumorale mediante una terapia con vischio particolarmente i tumori immunogenici (leucemia, linfomi, plasmacitomi, morbo di Hodgkin, carcinomi renali, melanomi maligni). I preparati del vischio vengono usati in tre diversi modi di trattamento (scuole mediche), come mezzo dellv antroposofia, come mezzo omeopatico e fitoterapeutico, cioè come farmaci vegetali nella medicina scolastica. Quando prescriviamo un preparato del vischio lo usiamo come un fito-terapeutico. Lv incoerenza dei risultati degli studi clinici con vischio nella medicina tumorale si può spiegare metodicamente. Si tratta di una regola degli studi nel passato che dal punto di vista odierno non venivano eseguiti correttamente. Un altro problema fondamentale era fino ad oggi la standardizzazione insoddisfacente dei preparati del vischio: non si poteva essere mai sicuri che un preparato contenesse una sostanza attiva in quantità sufficiente e se c v era, a quali oscillazioni la quantità era esposta. Si sono potuti fare progressi importanti riguardo al miglioramento della qualità dei preparati del vischio da quando sono state identificate le lectine come sostanze basali e come possibili sostanze attive. Oggi sono già stan-dartizzati una serie di preparati del vischio concernenti le lectine. Le lectine hanno la proprietà di fissarsi sulle superficie o le pareti delle siringhe; per questo la quantità prescritta non arriva air interno del corpo. Pure in questo si poteva Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro migliorare la qualità dei preparati che facilita e semplifica gli studi clinici. Per usare i preparati del vischio nel concetto dell" antroposofia o della omeopatia occorrono conoscenze specifiche. Mito: Joseph Campbell (1904 - 1984) intende per mito sistemi di risoluzione o liberazione da crisi: "I miti insegnano a vivere in tutte le possibili circostanze della vita umana. 1 miti portano in discussione la voce della liberazione nel precipizio profondo delVuomo. I miti offrono modi di vita. I miti sono metaferi dei possibili sviluppi spirituali nelVuomo. I miti derivano dalla immaginazione e fanno risalire a loro. Le civilizzazioni si basano sui miti," [Campell, 1989]. Cura naturale: Questo termine veniva caratterizzato nell'anno 1839 dairaustriaco ].B. Gross nel suo libro "L' acqua fredda come un mezzo eccellente sostenendo la salute e un rimedio particolare per le malattie". Il medico militare bavarese Dott. Lorenz Gleich (17981865) ha chiesto nell'anno 1848 l'uso del termine cura naturale per i procedimenti con lv acqua che consiste nel "trattamento con acqua, alimentazione sana e tanto movimento all'aria aperta e rispettare contemporaneamente l'anima dell'uomo" [H. Hentschel, medicina di assicurazione 1997; 49; 151]. Originalmente il termine cura naturale rappresentava un nome collettivo per i diversi orientamenti scientifici come la teoria degli istinti naturali, la dietetica naturale, procedimenti naturali. Ha indicato anche più tardi concetti da laici che si riferivano al potere terapeutico della natura. Il termine cura naturale viene compreso oggi più ampiamente; in un riconoscimento più ampio e generale coinvolge anche terapie come la omeopatia, l'antroposofia, terapia neutrale nonché concetti laici della medicina naturale. Seppure viene usato alcune volte in un senso ambiguo come il termine medicina alternativa e per questo deve essere trattato con attenzione, può servire nel confrontare scienza naturale - cura naturale per delimitare quel confronto che è fondato scientificamente da quello osservato non sistematicamente, il principio pato-genetico da quello salutogenetico. Importante è la distinzione tra la cura naturale (attribuibile alla paramedicina) e i procedimenti della cura naturale (appartenente alla medicina scolastica). Procedimenti della cura naturale: I procedimenti della cura naturale sono per la maggior parte un componente delle terapie della medicina scolastica seppure non sufficientemente indagati. Sono diventati nel XIX secolo molto popolari come procedimenti natura724 Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro li nel sostegno della salute. Secondo una definizione dell'ordine nazionale dei medici appartengono alle terapie che sono a disposizione del medico che usa procedimenti naturali. Lv effetto dei procedimenti naturali appartiene all'ambito del paradigma salutogenesi: l v impiego dei procedimenti naturali come un viaggio ha lo scopo di stimolare e di sostenere le forze di ordine e di autoguarigione dell' organismo. In questo senso la "terapia naturale" mira alla partecipazione attiva e all'uso delle capacità dell'organismo di regolare ed equilibrare, di adattare, di ripristinare e di resistere ai danni che possono indurre una malattia. Queste capacità vengono attivate o rinforzate prima indirettamente, cioè come reazione in seguito di un determinato stimolo. Una tale caratterizzazione permette la distinzione tra una terapia "naturale" e una "artificiale". Terapia neurale: Il termine "terapia neurale" (anche "anestesia locale diagnosticoterapeutica" o "anestesia curante") indica un campo molto ampio in cui vengono usati gli anestetici locali (mezzi per una anestesia locale) mediante la quale si induce un effetto anestetico locale a breve durata e ulteriormente un effetto curabile a medio o lungo termine. Vengono trattati i diversi tipi di dolori preferenzialmente quelli cronici. La terapia neurale viene usata tanto nella medicina convenzionale quanto nella cura naturale. Nella medicina tradizionale si parla preferibilmente di "terapia anestetica locale", nella cura naturale dalla "terapia neurale" o "terapia neurale di Hunecke". Nella KTB si impegna la terapia neurale come metodo della medicina scolastica per il trattamento dei dolori. Medicina aperta: È un termine da noi proposto per una medicina che si apre sulla base della medicina scolastica per modi complementari di pensare, particolarmente per quelli dei pazienti e per i loro concetti terapeutici. Oncogene: Responsabile per lo sviluppo di un tumore. Con questo si intende fattori biologici, chimici e fisici che attraverso differenti meccanismi inducono alla crescita maligna di una cellula normale. Oncologia: È dedotto dal termine greco onkos, tumore, che indica oncologia "La teoria delle malattie tumorali". Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Medicina palliativa: In latino "palliare": coprire con un cappotto. Nella medicina palliativa si cerca di mitigare le sofferenze e le difficoltà senza essere in grado di eliminare le varie cause. Paramedicina: Secondo il dizionario "nome collettivo per tutti i concetti divergenti dalla teoria medica (medicina scolastica) riguardo al riconoscimento e al trattamento delle malattie." Non è sempre facile distinguere mezzi seri scientificamente provati e particolarmente sicuri della terapia tumorale, da quelli della paramedicina. In ogni caso è da raccomandare scetticismo e la discussione con gli specialisti dell'oncologia se si verifichino una o più delle seguenti affermazioni: 1. Il primo annuncio viene fatto dalla stampa scandalistica. 2. La scoperta si effettua da un solo inventore, che spesso parte da un evento personale. 3. Il prodotto è a quanto si dice innocuo o non possiede un effetto collaterale sgradevole o pericoloso. 4. La composizione del prodotto non viene definita. 5. Il prodotto deve a quanto si dice portare alla guarigione di tutti i tipi di tumore. 6. Il prodotto guarisce il tumore stimolando le forze della difesa corporea. 7. Il prodotto si basa su una teoria semplice che spiega lo sviluppo di tutti i tumori (p.e. terapia parassitaria). 8. Il prodotto viene offerto come un procedimento supplente (alternativo) al posto di un intervento chirurgico, di una radioterapia o di una chemio-terapia. Cultura parziale: Il termine cultura parziale deriva dai trattati di Jacob Burckhardt sulle tre potenze: lo stato, la religione, la cultura nelle "Considerazioni sulla storia del mondo": "Una condizione principale di ognuna cultura perfetta è ...la socievolezza- Rappresenta il proprio contrasto alle caste con la loro parziale ma relativamente alta cultura che può essere considerata giusta con la sua tecnica, con la sua acquisizione e con il suo perfezionamento nelle abilità esteriori, ma nello spirito ... induce comunque arresto, limitazione e presunzioni verso Vesterno." La medicina accademica delle università che oggi viene tante volte criticata ha veramente questa caratteristica di una cultura parziale: questa è tecnicamente molto sviluppa- Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro ta, viene quasi esclusivamente creata da un pensiero medico scientifico. Si occupa spesso insufficientemente della "socievolezza", cioè della discussione sulle richieste della nostra società, riconosce raramente la realtà complementare del paziente, è diventata una tecnica eccellente della guarigione ma ha abbandonato la sua cultura medica. "A me sembrano essere direttivi per un concetto del medico di una medicina attuale le aspettative del paziente e non il concetto ideale dello specialista delV università." [Nager, 1997]. Se la medicina accademica non si occupasse delle aspettative complementari definite dalla società, così sosterrebbe gli orientamenti medici alternativi che sono meglio adottati dalla società. Patogenesi (sviluppo della malattia): Il modo di pensare patogeneticamente (concentrato sulla malattia) ha cominciato a dominare la medicina scolastica da partire della metà del XIX secolo attraverso le scienze naturali. Lo sviluppo della medicina tumorale ha influenzato finvoggi particolarmente la patologia cellulare (1850) di Rudolf Virchow (18211902) (lo sviluppo del tumore in primo luogo come una "malattia" locale attraverso una alterazione di una cellula). NelLambito del paradigma patogenesi erano inserite le malattie, le loro cause, il loro sviluppo, la loro diagnosi e terapia il tema centrale della teoria medica, della ricerca e della prassi. Fisioterapia, medicina fisica: Consiste in trattamenti che rinforzano le capacità e le funzioni corporee sviluppate maggiormente nel XIX secolo e che oggi sono componenti principali della medicina di riabilitazione. Particolarmente vengono distinte: Terapie attive e passive di movimento: Fa uso dei metodi meccanici e motori; a ciò appartengono le diverse forme di ginnastica, terapie di movimento e massaggi incluso il massaggio delle zoni dei riflessi. - Termoterapia: Si basa sulL influire della temperatura corporea e dei processi neurofisiologici mediante il trattamento con il caldo e il freddo. - Elettroterapia: Vengono impegnati stimoli elettrici per provocare reazioni nervose. Si usa corrente continua o corrente bassa, tecniche della frequenza media e alta. - Terapia solare: Vengono usati gli effetti fisici nelle diverse lunghezze d s onda della luce solare. Queste si espandono da determinati campi dvonda della luce visibile fino a definite lunghezze dvonda del campo ultravioletto e infrarosso. In un senso più ampio vengono - Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro coinvolte combinazioni dei fattori attivi fisici: Balneoterapia: trattamento con bagni in cui vengono usati gli effetti del movimento d v acqua, delle diverse temperature, parzialmente anche i componenti minerali e radioattivi, - Idroterapia: Trattamento con acqua in cui vengono impegnati i differenti movimenti e temperature dell" acqua. Si serve dei principi meccanici e termici attivi. - Trattamento di inalazione: Inspirazione del vapore o dell" acqua nebulizzata spesso contenente sali o olio eterici. - Climaterapia: Trattamento attraverso un soggiorno in un determinato clima: i fattori attivi sono gli stimoli a causa delle temperature diverse, della pressione d v aria e delle alterazioni dell" umidità nonché influenze della luce. - Fitoterapia: "II trattamento con fitofarmaci Fitofarmaci sono farmaci (specialità di farmaci) in base di droghe vegetali, estratti globali o con-centrati della sostanza attiva." [Schulz und Hànsel, 1996]. La letteratura attribuisce spesso la fitoterapia alla cosiddetta medicina al-ternativa. Secondo T AMG le fitoterapie appartengono a particolari terapie (insieme con la omeopatia e antroposofia). Si trovano le fitoterapie in tutte le scuole mediche e direzioni, anche nell v ambito del BfArM si occupano diverse commissioni per T elaborazione dei fitofarmaci. Nella KTB vengono usati i fitofarmaci secondo gli standard della medicina sco-lastica. (vedi anche le pagine 30-33). Polipragmasia: Uso contemporaneo di diverse terapie che principalmente hanno un effetto uguale o simile ma si completano nell v effetto; è un procedere impreciso (sparo a pallini) con unv impiego di tutti i mezzi. Prognosi: Un probabile decorso della malattia. Durata e esito di una malattia. Terapia del ciarlatano: Di regola non è convincente, e si serve di mezzi che si basano su affermazioni non verificabili la cui valutazione non è possibile poiché non possono essere standardizzati per motivi non ragionevoli o motivi etici. Tante volte si tratta delle scoperte fatte da solitari o persone autistiche (p.e. bere urina). Un ciarlatano è una persona Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro che da osservazioni casuali, deduce teorie superiori e che agisce seguendo queste teorie. Randomisation: Distribuzione in base al principio della probabilità. Gli studi randomizzati vengono paragonati a diverse possibilità terapeutiche riguardo ai loro effetti. La scelta del trattamento per un paziente è in base al principio di caso, p.e. a sorte. Le ran-domizzazioni sono solo eticamente possibili se non si crea uno svantaggio per il paziente e se la preponderanza o l'inferiorità delle diverse terapie non è ancora accertata. Medicina della riabilitazione: Comprende tutti i provvedimenti che servono a migliorare disturbi psichici e professionale-sociali e limitazioni causate da malattie o terapie primarie. La riabilitazione nella oncologia è una componente essenziale dell'assistenza ad un paziente primariamente con lo scopo di migliorare lo stato di salute ma anche della reintegrazione psicosociale. Nel corso della riforma sanitaria in Germania la medicina della riabilitazione ha subito un danno grave a causa di una svalutazione generale dei provvedimenti di riabilitazione. Secondo noi si presenta problematica l'utilità dei cosiddetti provvedimenti di bagno e di cura che in base a severi criteri medici possiedono un carattere preventivo e che devono essere pagati dall' ente assicurativo. I provvedimenti della riabilitazione che per quanto riguarda il contenuto devono essere distinti dalle cure termali hanno invece un altro valore. Vengono molto sottovalutato nel loro significato i cosiddetti provvedimenti A.H-B. (A.H.B. = trattamento successivo di cura), cioè la riabilitazione immediatamente dopo una operazione o altre gravi terapie tumorali. Cura religiosa e magica: "La cura religiosa comprende in generale tutti i trattamenti che riportano il loro effetto sui poteri divini. Gli esempi classici sono rappresentati dal culto asclepico dei greci nonché il culto dei santi e V esorcismo nel cristianesimo. La cura magica (anche chiamata "iatromagia") indica tutti i metodi di cura che si riferiscono alle forze misteriose e naturali nel cosmo e che cercano di convertire queste forze soprannaturali con tecniche specifiche e "medicine" sul corpo ammalato per provocare un processo di guarigione. Se ls atto magico consiste in un trasferimento delle forze mediante un tocco si parla di una magia di simpatia (esempio: collocare le mani). NelVeffetto da lontano invece gioca un ruolo la magia di analogia (p.e. parole magiche)." [Jutte, 1996]. Altre voci di questo tema sono: la guarigione miracolosa, i pellegrinaggi, la preghiera, Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro la discussione, la guarigione spirituale, il magnetismo, V esorcismo, la fede in spiriti. "Lv atto magico aumenta la sensazione della competenza quando si ha un dubbio di non essere sufficientemente preparato per scopi importanti" "La magia affronta il male e cerca di ridurre il suo potere." "Il ragionamento magico corrisponde alla fede in quanto un evento o unN atto significa più di quanto sembra essere contenuto in uno svolgimento immediato" [Jùtte, 1983]. Resistenza: La capacità di resistenza di un organismo, di un organo o di una cellula nei confronti delle influenze esterne. La resistenza delLuomo agli agenti patogeni che impedisce una malattia e che deve essere considerata positivamente, la stessa resistenza invece della cellula tumorale impedisce V effetto dei farmaci di eliminare il tumore e la guarigione delL ammalato. Questo tipo di resistenza è dannosa per l'uomo. Salutogenesi: Lo sviluppo della salute, della autoconservazione, dell'autoguarigione. Il termine salutogenesi veniva introdotto da Aaron Anto-nowsky nelLanno 1972 [dettagliato commento da Bartsch e Bengel, 1997]. Termini paragonabili: Sanatogenesi, medicina higiaia. Se si tratta di riprendere la salute si ha una interazione tra svolgimenti saluto-genetici e patogenetici. Contrariamente al concetto patogenetico il concetto della saluto-genesi non è ben fondato scientificamente. Il paradigma patogenetico e salutogenetico con i suoi rispettivi concetti terapeutici non rappresentano un contrasto. Sono costruzioni (ipotesi di lavoro) come i termini malattia e salute. Ciò è indicato con il latino "medicus curat, natura sanat". La medicina prepara solo le condizioni favorevoli affinchè le forze naturali dell'organismo possano agire meglio. Oggi è importante riportare alla conoscenza il principio della salutogenesi nella medicina tradizionale e di motivarla sistematicamente e scientificamente. Ciarlatano: Uno che finge una determinata capacità e imbroglia altri. Ciarlatani si trovano pure nella medicina scolastica che seguono prevalentemente le tendenze sperimentali della medicina scientifica (p.e. terapia immunologica, induzione di citochine). Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Medicina scolastica: Indica la medicina che viene insegnata alle università, chiamata anche medicina scientifica od occidentale che si sforza di mettere le teorie, la dottrina e la prassi su una base fondata scientificamente. La medicina scolastica esegue il principio formulato nel §2, Abs.l SBG V: "La qualità e V efficienza delle prestazioni devono corrispondere allo stato delle conoscenze mediche riconosciuto generalmente e deve prendere in considerazione il progresso medico." La medicina tradizionale veniva chiamata nel XIX secolo di solito "medicina statale" finché nella discussione tra la medicina scientifica e la omeopatia nelLanno 1868 venne usato la prima volta il termine "medicina tradizionale" (probabilmente caratterizzato dall v omeopata Franz Fischer da Weingarten). In realtà la medicina scolastica non rappresenta un chiaro e ben definito sistema seppure quello che viene insegnato e praticato nella medicina accademica sembra essere scientificamente fondato. Questo tipo di medicina tecnicamente molto sviluppato è caratterizzato dalla voglia di sviluppare direttive generalmente valide per L agire. Si presenta elettiva e non globale. Per questo risulta necessaria la coltura parziale del sistema medico con la conseguenza logica di diminuire il valore e di coinvolgere solo parzialmente quei campi medici che fino ad oggi non sono o sono poco rappresentati nella tradizione scientifica come psicologia, V assistenza, la fisioterapia, la medicina scolastica. Si deve tuttavia considerare anche L ambiente dei medici generici educati dalla medicina scolastica. Questo ambiente sembra essere più ampio. È caratterizzato dalla responsabilità riguardo al paziente e da una franca apertura verso la salutogenesi e i trattamenti non convenzionali. La medicina seguita nella KTB è una medicina scolastica aperta: per la diagnosi e la terapia delle malattie valgono gli standard convenzionali della medicina scolastica. Ma si distingue dalla medicina scolastica in un senso puristico coinvolgendo più effettivamente i gruppi professionali dell'assistenza con la loro competenza specifica nei concetti interdisciplinari dei trattamenti e deducendo non solo il suo agire dal modo di pensare della medicina, ma anche da quello del paziente. Second opinion: Indica una seconda opinione nel senso di una perizia della situazione di un paziente mediante di uno o più esperti indipendenti. L v elaborazione di una second opinion appartiene ai compiti più difficili della medicina. Esige una grande esperienza e particolarmente una grande capacità di immedesimazione. La base delle second opinion sono da un lato lo stato scientifico della medicina dalL altro lato i fattori personali da parte del Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro paziente che influenzano la diagnosi e la scelta della terapia. Gli ultimi hanno una importanza particolarmente nella second opinion. Autoguarigione: Come il termine difesa anche il termine della autoguarigione è molto frequente nel vocabolario dei pazienti con un tumore. Corrisponda il ragionamento della salutogenesi. Agli UMK viene attribuita la capacità di poter regolare le forze della autoguarigione e dellN ordinamento nelL organismo. Seppure la medicina scolastica accetta principalmente che V organismo ha a disposizione forze della autoguarigione, non impegna oggi alcun mezzo eccetto i procedimenti naturali in favore di tali forze: manca la sicurezza che tali forze agiscano e se possano essere provocate in modo vantaggioso. Sono stati eseguiti tanti studi clinici in questo ambito ma sono risultati prevalentemente negativi. Iniziativa personale: Le iniziative personali dei pazienti originano da un bisogno fondamentale dellv uomo di difendersi attivamente contro influenze e oppressioni che minacciano resistenza. Nel caso di un tumore sembra diventare più forte il ricorso di tali iniziative personali. La medicina si interessa più o meno ai concetti delle terapie che il paziente sviluppa in base alle sue idee soggettive sulla malattia, (vedi anche la difesa, Coping). Selenio: Elemento tracciante e antiossidante che è essenziale per la vita. Il selenio partecipa alla regolamentazione di tanti processi metabolici nel corpo e gioca un importante ruolo nel sistema immunitario. Si è posto in relazione un aumento del numero dei tumori con una carenza di selenio e la somministrazione complementare di selenio può - come veniva già dimostrato mediante molti studi - contribuire alla riduzione della malattia. Lo stato dei dati invece non è molto chiaro cosicché se ne potrebbe dedurre una raccomandazione per una somministrazione complementare di selenio in pazienti con o dopo un tumore o durante una terapia. Non c v è nulla da obiettare contro una somministrazione di selenio in un dosaggio fisiologico in particolari situazioni di immunodepressione (terapia tumorale, stati di carenza, riconvalescenza). Principi singolari: Gli UMK che non possono essere attribuiti ad una determinata scuola medica, come p.e. la omeopatia, li chiamiamo principi singolari. Sono mezzi e procedimenti indipendenti che si basano su ipotesi di inventori individuali o di producenti. Esempi: preparati del timo, terapia con ozono, terapia con ossigeno da von Ardenne, ASI. Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro Terapie di standard: Rappresentano terapie usate dalla medicina scolastica e trattamenti dichiarati standard della medicina occidentale. Le terapie di standard sono tante volte ma non sempre assicurate da studi scientifici. Le terapie standard vengono delimitate dalle terapie sperimentali, dagli UMK e dalla paramedicina nel senso stretto. Concetti soggettivi della malattia: Con i concetti soggettivi dell'eziologia, della malattia e della terapia si intende modelli di spiegazione (attribuzione causale / attribuzione di controllo) che i pazienti sviluppano in base alla loro malattia. Tali concetti vengono caratterizzati tanto dalL esperienza con una malattia quanto da tradizioni alL interno di una cultura nonché da opinioni attuali della società. Di conseguenza si possono distinguere i concetti soggettivi della malattia tra un popolo ed un altro, tra una classe della popolazione ed una altra. Nel caso di una malattia tumorale abbiamo elaborato tre diversi concetti: quello della scienza naturale, quello della cura naturale, quello della religione naturale. Il concetto della scienza naturale è ancora relativamente giovane è stato sviluppato negli ultimi 150 anni e si basa sulle conoscenze della biologia cellulare e molecolare. Le radici del modello della cura naturale invece si trovano nelle tradizioni secolari che ancora oggi dominano la medicina popolare e quella di casa. I concetti della religione naturale e della magia originano nella preistoria dell'umanità. Tra di loro si trova la stoffa da cui sono fatti gli archetipi e miti, le legende, le favole e i sogni. Essi caratterizzano il nostro comportamento in situazioni di limite che non sono comprensibili con la ragione, come il panico, L assalto emozionale e stati di crisi che minacciano L esistenza. I diversi concetti non rappresentano un contrasto. Loro si completano reciprocamente. Quale concetto predomini dipende dalla situazione in cui si trova il paziente. " Persone che si occupano delle malattie e delle persone ammalate creano opinioni sulla natura della malattia. Cercano spiegazioni, informazioni e interpretazioni. In questo modo producono una conoscenza della malattia che in un certo modo è organizzata e rappresentata e che ha una funzione nelV ambito delVelaborazione della malattia." "Teorie soggettive della malattia sono processi che quindi possiedono una scarsa stabilità e consistenza." "Teorie soggettive servono alla persona per un orientamento, per la spiegazione e la prognosi degli eventi e finalmente per il mantenimento delV autovalore e delV aumento delV autovalore. Loro hanno la funzione di ripristinare la fiducia sconvolta in un mondo ordinato, comprensibile Mezzi non convenzionali nella terapia contro il cancro e prevedibile o almeno retrospettivamente di riguadagnare un controllo cognitivo attraverso la spiegazione". "Le teorie soggettive della malattia possono influenzare il rapporto paziente - medico.Una comunicazione mancante tra il medico e il paziente riguardo alle teorie soggettive della malattia può rappresentare una delle ragioni principali della cosiddetta Compliance" [Muthny e Haag, 1993]. 134 REVISIONE CRITICA DEL TRATTAMENTO RADIO-CHEMIOTERAPICO NEI TUMORI SOLIDI Lucio R. MARCELLINO, EMILIO SESSA Università di Roma "La Sapienza" VP Cattedra di Metodologia Clinica Titolare: Prof. Lucio Romano Marcellino Da decenni si dibatte in ognuno di noi il quesito: la terapia con chemioterapici, soprattutto nei tumori maligni in fase avanzata dà un allungamento della vita ed una qualità di vita migliore? Del tutto recentemente un notissimo oncologo, parlando in una delle tante (e forse da abolire) trasmissioni televisive asseriva: "Il medico oncologo che non ha successo con le cure chemioterapiche vuol dire che non sa usare i farmaci, non usa quelli più adatti: non deve fare l'oncologo, perchè non capisce che questa è un'arte medica!" Dopo sei mesi lo stesso medico oncologo moriva di cancro non essendo riuscito a curare nemmeno se stesso! Bisogna accostarsi a questa malattia con estrema modestia ed in silenzio assoluto. E' vero, in molti casi di cancro in fase avanzata noi abbiamo avuto dei successi seppure intesi come miglioramento della qualità di vita, ma avevamo dato al malato un buon supporto psicologico, ed in più siamo stati aiutati da diversi fattori intuibili ma ancora "impalpabili". Nel tentativo di capirne e saperne di più siamo andati ad osservare numerosi Istituti Scientifici ed ospedali di gran nome di molte nazioni europee ed extraeuropee per osservare i loro risultati. Abbiamo potuto rilevare i risultati di lunghi periodi di osservazione (dieci anni) in almeno dieci Istituti che applicano abitualmente la chemioterapia e radioterapia in tutti i casi. Molti illustri oncologi asseriscono, fra cui Vincent De Vita, che personalmente stimo ed ammiro come uno dei più illustri scienziati al mondo, che in un buon 30% dei casi la 137 Revisione critica del trattamento radio - chemioterapico nei tumori solidi chemioterapia forse non allunga la vita, ma dà una qualità migliore della stessa. Noi che già nel 1964 avevamo aperto con il Comune di Roma (ex Inadel) il primo centro tumori di orientamento per le malattie neoplastiche, abbiamo visto che la sopravvivenza esiste solo e certamente in quei casi presi in tempo qualsiasi organo venga colpito (encefalo e vie biliari escluse). Noi nelle nostre osservazioni "in casa altrui", che come ripeto sono consistite nell'andare a vedere le bucce degli altri non abbiamo mai preso in considerazione casi curati chirurgicamente ed in fase iniziale. Siamo infatti convinti che dove la chirurgia arriva in tempo abbiamo delle sopravvivenze così lunghe da classificarle come guarigioni. I casi che ci interessavano erano tutti quelli inoperabili sin dall'inizio e che avessero già presentato metastasi locali o a distanza. Non è stato tenuto conto dei diversi tipi di protocolli chemioterapici, ma solo se il paziente fosse stato sottoposto a terapia radiante e/o con farmaci o se fosse stato "abbandonato" a terapia sintomatica di supporto. Riportiamo ora le nostre lunghe osservazioni nei dieci Istituti da noi assiduamente frequentati per il periodo già riferito di dieci anni. Abbiamo diviso le osservazioni a seconda del tipo di tumore sede per sede o analizzando soprattutto il tipo istologico. Microcitoma del polmone: I risultati migliori che riguardano il 20% di questi pazienti (in tutto cinquanta) si sono avuti con radio-chemioterapia (CCNU, Metothexate, Ciclofosfamide, oppure VP 16, Farmorubicina). Non abbiamo voluto confrontare questi risultati con altri tipi di terapie, quali noi profetizziamo da tempo, anche per la difficoltà enorme di mettere insieme dei gruppi di paragone che non sarebbero mai e poi mai stati omogenei. I casi osservati tutti in diversa stadiazione avevano in comune solo il trattamento radio e chemioterapico. II fatto che ben il 20% di tali pazienti sopravviva a dieci anni, senza entrare nei detta gli, ci consente di dire che in tali tipi di tumore questo trattamento combinato è utile. Adenocarcinoma - Carcinoma epidemoidale e carcinoma a grandi cellule del poi- Revisione critica del trattamento radio - chemioterapico nei tumori solidi mone: A questo gruppo appartengono pazienti esclusi dal trattamento chirurgico o che presentassero metastasi a distanza di sede e nel tempo rispetto al trattamento in sala operatoria. Nonostante l'accurato follow-up condotto per più di dieci anni ed i centri diversi per orientamento chemio-radioterapico non si è avuta alcuna sopravvivenza a dieci anni su quasi mille pazienti osservati. Cancro dello stomaco: Sono stati presi in considerazione ben quattrocento casi di pazienti tutti in fase di non operabilità e con presenza di metastasi per contiguità continuità ed a distanza. Non vi è stato neppure un caso che abbia raggiunto i diciotto mesi di sopravvivenza con i più disparati protocolli chemioterapici. Carcinoma del pancreas: I trattamenti chemioterapici usati con ciclofosfamide, non hanno portato ad alcun risultato significativo che possa farci esprimere positivamente su un allungamento della sopravvivenza. Sono in corso studi controllati con Lanreotide ad alto dosaggio (30 mg a settimana) che fanno ben sperare soprattutto per i tumori del corpo e della coda: le nostre osservazioni ci hanno portato a verificare casi con tre anni di sopravvivenza e buona qualità di vita. Va detto che al Lanreotide è stato sempre associato un vaccino con spiccata attività antigenica. Carcinoma del colon retto: Il riferimento è a circa mille casi di pazienti al di fuori di qualsiasi trattamento chirurgico soprattutto precoce. Se si esclude in tale fase della malattia qualche modesto risultato di chemioterapia a base di acido folico e Fluorouracile e con CPT 11, non possiamo asserire di aver osservato grandi benefici. Cancro della vescica: Ricordiamo come i farmaci più usati in tutto il mondo siano Cisplatino, Ciclofosfamide, Fluorouracile, VM26, Doxorubicina. L'osservazione è su più di mille pazienti. Anche qui trattandosi di pazienti in fase non chirurgica difficilmente possiamo parlare di miglioramento della qualità di vita e di allungamento della medesima. Revisione critica del trattamento radio-chemioterapico nei tumori solidi Carcinoma delle ovaie e dei testicoli: In stato anche avanzato (fig III e fig IV), abbia-mo notato che tutti gli Istituti che usino protocolli con cisplatino o carboplatino spesso associati con ciclofosfamide e antracicline portino sicuramente ad un allungamento della sopravvivenza almeno nel 50% dei casi. Abbiamo rilevato sopravvivenza fino a 10 anni in un buon 20% dei casi: circa duecento. Carcinoma del corpo dell'utero: L'osservazione si riferisce a 500 casi. Non abbiamo mai osservato in tutti gli Istituti da noi frequentati e con un solo protocollo chemio e radioterapico il più piccolo giovamento, sia per la qualità che per l'allungamento della vita. Sono anche molto discutibili sempre nel senso della durata della sopravvivenza terapie ormonali che non ci sentiamo di consigliare. Carcinoma del collo dell'utero: Il trattamento di elezione è costituito dai vari tipi di radio-radiumterapia soprattutto negli stadi IV b ed M I . Abbiamo osservato numerose pazienti sottoposte anche a trattamento chemioterapico. Non riteniamo che la chemioterapia possa portare qualche giovamento nel senso dell'allungamento della vita. Qualche riserva va anche avanzata per la radioterapia comunque eseguita sia per la qualità della vita che per l'allungamento della medesima: sono stati osservati 400 casi. Cancro della mammella: Nulla vogliamo proferire sulla terapia adiuvante su cui non siamo d'accordo. Per i casi in fase avanzata con presenza di metastasi è di gran lunga il tumore più dibattuto. Per quanto riguarda la chemioterapia le nostre lunghe osservazioni presso Istituzioni soprattutto straniere ci hanno convinto che nei casi ove siano presenti metastasi il probabile allungamento della sopravvivenza non compensa i disturbi che i farmaci, sempre tossici, arrecano alla paziente. Nettamente da sconsigliare la chemioterapia e la radio nel trattamento del cancro della mammella maschile. Non così si deve affermare per la terapia ormonale soprattutto a base di pregestinici o suoi derivati dove la sopravvivenza con una buona qualità di vita raggiunge il 40% dei casi. Riserve dobbiamo portarle per altri tipi di terapie ormonali con antiestrogeni, aminoglutetimide ed agonisti-antagonisti LH RH 140 Revisione critica del trattamento radio-chemioterapico nei tumori solidi Tumori del cervello: Per i tumori maligni del cervello risultati si sono visti su 300 osservazioni solo nei casi di interventi chirurgici precoci e di poca aggressività della malattia. Buona la stereotassia per l'allungamento della vita, comunque applicata. Zero assoluto per radio-chemioterapia. Tumori del volto: Cerchiamo di mettere nello stesso gruppo tutti i tumori del volto. Di solito il trattamento è precoce data la la situazione anatomica dove si sviluppa la neoplasia. La cura chirurgica associata a radiochemioterapia con i più svariati protocolli ha successi per quanto riguarda la sopravvivenza in un cinquanta per cento dei casi. (Centocinquanta su trecento osservazioni). Tumori del collo: Soprattutto linfomi che costituiscono una categoria a parte rispetto a tutti i tumori solidi e che rispondono in gran numero alla radio-chemioterapia. Non così i tumori metastatici agli stessi linfonodi: la ripetizione di qualsiasi tumore in tale sede costituisce un indice prognostico sfavorevole con risultati negativi per quanto riguarda la sopravvivenza. I tumori della tiroide vanno tanto bene quando più sono radiocaptanti. Non così i tumori che non sono sensibili ai radionucleidi: non rispondono infatti neppure a chemio e radioterapie. Considerazioni E' evidente che la riduzione della massa neoplastica primitiva o delle sue metastasi deve essere considerata un punto positivo per il miglioramento della qualità di vita e per l'allungamento della sopravvivenza. Molti autori si scagliano contro l'uso della chemioterapia anche in presenza della diminuzione della massa. Noi abbiamo ripreso alcuni concetti proprio da ricercatori di lingua tedesca che ritengono come l'effetto benefico della terapia passi attraverso tre punti fondamentali. 1) Tempo di risposta dell'errore sistematico 74? Revisione critica del trattamento radio-chemioterapico nei tumori solidi 2) Errore sistematico di selezione 3) Trattamento di coloro che non rispondono alle terapie. Il tempo di risposta alla terapia dipende da una serie di fattori che sono: - Caratteristiche del paziente - Localizzazione delle metastasi - Biologia del tumore - Stato generale della malattia. Il trattamento chemioterapico ha valore completamente diverso se usato come prevenzione nelle metastasi o se iniziato alla comparsa delle ripetizioni. Su questo poi si instaurano tutte le varianti possibili ed immaginabili. Non possiamo dalle nostre conoscenze apprese in tutto il mondo trarre una esperienza unica proprio per l'uso diverso che si fa della chemioterapia in soggetti e tempi diversi, ognuno con una sua propria malattia che risponde ogni volta in maniera diversa. Il nostro approccio, se si escludono i linfomi, i microcitomi del polmone, i tumori dell'ovaio ed alcune neoplasie del testicolo, non è favorevole alla chemioterapia. Ciò nonostante in tutti questi Istituti si usa e si continua ad usare la chemioterapia. D'altro canto troviamo in letteratura numerosi autori che si scagliano contro l'uso della chemioterapia insistendo che il tumore diventa più aggressivo in seguito a terapie farmacologiche evidenziando nuove metastasi in organi dove abitualmente la malattia non si ripete. Cosa pensare della chemioterapia adiuvante Gli organi che pare ne traggano beneficio sono mammella (femminile), polmone, colon retto: i protocolli più noti sono il CMF per la mammella ed acido folico-fluorouracile per il colon retto. Per la mammella ricordo il primo articolo di Lancet dell'88 poi ripreso da altri AA in altre pubblicazioni scientifiche che asseriva che i vantaggi del CMF adiuvante fossero legati al blocco-chemioterapico della funzione ovarica: si riteneva con questa affermazione che si potessero avere dei vantaggi perchè la chemio agiva in maniera "castrante". Noi abbiamo scritto poche righe sulle nostre osservazioni sulla terapia eseguita da altri Istituti con 142 Revisione critica del trattamento radio-chemioterapico nei tumori solidi chemiofarmaci in fase avanzata riportando dei dati senza commenti, ma sull'uso della castrazione è troppo forte il desiderio di un commento, tanto che non rimaniamo in silenzio. La nostra casistica sulle terapie del cancro della mammella sia come adiuvante che come cura delle metastasi è moldo modesta, ma alla luce di vaste esperienze avute in numerosi Istituti all'estero possiamo sicuramente asserire che la castrazione soprattutto chirurgica, farmacologica, ormonale o radiante rappresenta un notevole e determinante validissimo contributo all'allungamento della vita del paziente. Anzi, siamo più che convinti che fra tutte le tecniche l'ovariectomia chirurgica rappresenta l'approccio terapeutico ideale ed ancora non sufficientemente sostituito da altre tencniche radio-farmacologiche. La qualità della vita è difficile da valutare: sono stati stabiliti numerosi parametri che variano a seconda dello stato psichico e dell'età. La maggior parte degli autori descrivono problemi psichici, legati a disturbi indotti dalla chemio e che iniziano con i primi trattamenti terminando con la fine dei cicli di terapia. Molti di costoro ravvedano un netto miglioramento delle condizioni di vita del paziente nei mesi successivi alla fine della chemio. Molti altri paragonano la qualità della vita di pazienti che hanno fatto terapia adiuvante con pazienti che non hanno mai fatto alcun trattamento e rapportando alla sola qualità di vita, tutti consigliano di astenersi dal fare la terapia adiuvante. Per misurare la qualità di vita rimandiamo al modello di Gelber e Goldhisch denominato TWIST (Time Without Symptoms of Disease and Subjective Toxic Effects of Treatment). Twist rappresenta quanto di meglio si possa immaginare per valutare la qualità di vita. Una prova adeguata del miglioramento della QL dovuto alla terapia può essere ottenuto solo mediante studi randomizzati. La terapia palliativa è certamente uno degli aspetti che influenzano la QL più facili da dimostrare. Molti medici giustificano l'uso della chemioterapia con riferimenti alla terapia palliativa. Nella pratica clinica questa giustificazione è vera solo per determinati pazienti con dolore severo, con sindromi paraneoplastiche o altro. L'utilizzo della chemioterapia è tuttavia raccomandato anche indipendentemente dai Revisione critica del trattamento radio-chemioterapico nei tumori solidi sintomi del paziente. Ci sono tre ragioni per cui il trattamento chemioterapico non è ristretto solo a pazienti sintomatici. .Per prima cosa, un grande numero di oncologi sono convinti che la terapia abbia degli effetti benefici, e l'utilizzo di questa è giustificato dai suoi successi. Gli autori criticano tuttavia l'uso di una terapia intensa in caso di cancro al seno nella fase iniziale: pensano che in questo caso l'uso della terapia sia un fattore in grado di promuovere l'ulteriore crescita del cancro. La seconda ragione consiste nel fatto che i pazienti non devono essere trattati con una stessa terapia, anche se si trovano in un gruppo sottoposto a studi, ma deve essere elaborata per ciascun paziente una terapia adatta. La terza ragione consiste nel coinvolgere il paziente nel trattamento. Ritorniamo ora al concetto generale di QL. Il beneficio ottenuto del trattamento che-mio terapico che riguarda la QL può essere spiegato dicendo che: 1) La regressione del tumore può portare alla scomparsa del dolore. 2) Dopo l'induzione di una totale o parziale regressione, la terapia viene sospesa ed il paziente che ha già risposto alla terapia viene così protetto dagli eventuali danni che deriverrebbero dal prolungamento della malattia. 3) La regressione da terapia ha effetti positivi sulla psiche del paziente. Passiamo a parlare ora degli studi che hanno dato evidenze positive o negative sul miglioramento della qualità di vita dato dalla chemioterapia. Lo studio della QL è stato portato avanti mediante tre studi. Nel primo la QL era misurata in termini di gradi di attività. Il grado di attività veniva misurato ogni tre mesi. Nel secondo studio portato avanti da Laing si analizzano tre aspetti della QL che sono: diminuzione dei sintomi, trattamento degli effetti tossici della terapia, influenza della terapia sulla attività del paziente. Nel terzo studio si proponeva di misurare la QL mediante confronto chemioterapia ad alte dosi con piccole dosi di CCNU. Oggigiorno ci sono delle forti evidenze che la chemioterapia abbia degli effetti benefici sul miglioramento e della QL e della sopravvivenza. La "Consensus-Development-Konferenz" fornisce la seguente raccomandazione sull'uso della chemioterapia: "Per la maggior parte dei pazienti con metastasi bisogna iniziare il trattamento con una terapia endo- Revisione critica del trattamento radio- chemioterapico nei tumori solidi crina". I trattamenti di cancro epiteliale avanzato hanno dei punti oscuri? Abbiamo visto che per la maggior parte dei tumori non esiste alcuna evidenza positiva sugli effetti della chemioterapia. L'oncologia non è ancora riuscita a stabilire delle solide basi per dimostrare gli effetti della terapia citotossica. La predominanza della ricerca sulla chemioterapia non è confinata ai trattamenti palliativi ma interessa anche la terapia adiuvante. Bisogna auspicare in questo contesto l'uso dell'immunoterapia che sta dando buoni risultati. Non c'è alcun dubbio che attualmente l'oncologia si trovi in un punto oscuro che potrà essere abbandonato solo a piccoli passi. Non esistono evidenze indirette a favore degli effetti benefici della chemioterapia. Sono stati fatti degli studi utilizzando: Metil-CCNU - Ifosfamide - Adriamicina, in modo singolo o combinato. Osservando tali studi Macaulay e Smith conclusero dicendo: "Molti ma non tutti gli esperimenti confermano che la chemioterapia combinata conferisce una risposta maggiore rispetto alla terapia con singoli agenti". La maggior parte degli oncologi sembra essere convinta che, mentre un effetto della chemioterapia non è dimostrabile per l'intero gruppo dei pazienti trattati, ci sono delle evidenze a favore di un effetto benefico di una terapia citotossica aggressiva in alcuni gruppi di pazienti. Questa affermazione è molto interessante perchè pazienti che non ricavano alcun vantaggio dalla terapia aggressiva possono essere trattati con terapia citotossica. Nei suddetti studi si è cercato di mettere in relazione: 1) CMF, che era molto meno aggressivo, rispetto ad L-Pam 2) CMFVP rispetto a terapia sequenziale con 5-FU 3) CAFV come terapia endocrina. La situazione attuale è riassunta dalla "Consensus-development-Konferenz" (1988): "Possono esserci alcuni sottogruppi nei quali la chemioterapia aumenta la sopravvivenza. Tuttavia, attualmente, questi gruppi non possono essere definiti precisamene te". Per concludere diremo che ci sono alcune indicazioni che pazienti con quadro clinico Ut Revisione critica del trattamento radio-chemioterapico nei tumori solidi grave ricevono effetti benefici dalla chemioterapia ma l'effetto su tali pazienti è molto breve. Associazione tra sensibilità e sopravvivenza L'induzione della decrescita di una massa tumorale è l'obiettivo primario della terapia palliativa. Molti clinici considerano come risultato della terapia i tempi di risposta. Il paziente che risponde completamente o anche parzialmente alla terapia, non solo vede scomparire i sintomi, ma può sperare in un maggiore periodo di sopravvivenza. Quanto detto sopra ha portato alla conclusione che la chemioterapia porta alla maggiore sopravvivenza del paziente. Tale concetto è stato però criticato in molti studi che sono critici sull'uso della chemioterapia. Il modo di dimostrare l'effetto benefico della terapia nei pazienti trattati con essa rispetto ai pazienti non trattati passa attraverso tre punti fondamentali: 1) Tempo di risposta dell'errore sistematico; 2) Errore sistematico di selezione; 3) Trattamento di coloro che non rispondono alla terapia. Bisogna considerare il fatto che il tempo di risposta alla terapia dipende da una serie di fattori che sono: 1) 3 3 3 3 2) 3 3 3 Caratteristiche del paziente Estensione del tumore Localizzazione delle metastasi Biologia del tumore Stato generale di malattia Trattamento Sostanze citotossiche Trattamento preventivo Trattamento dilazionato nel tempo Revisione critica del trattamento radio-chemioterapico nei tumori solidi 3) Variabilità statistica. Se l'assegnazione ai gruppi è casuale, allora le differenze nella risposta tra i vari gruppi possono essere spiegate mediante differenze nel trattamento oppure mediante variabilità statistica. Differenze significative nei tempi di risposta possono essere trovate in confronti casuali tra chemioterapia combinata rispetto a chemioterapia a singolo agente. L'aumento dei tempi di risposta con chemioterapia combinata è probabilmente la ragione che porta all'uso di tale trattamento in tutto il mondo. Ci si potrebbe adesso chiedere perchè la chemioterapia combinata aumenta lo stato di sopravvivenza del paziente, ma non ci sono marcate evidenze a favore di questa tesi. Le considerazioni presentate sopra hanno dimostrato il confronto di coloro che rispondono contro coloro che non rispondono alla terapia; tale confronto mostra un aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati. Esistono però alcune indicazioni a favore dell'ipotesi che il tumore diventa pù aggressivo in seguito ad una chemioterapia, infatti in alcuni casi sono state trovate metastasi in punti dove usualmente non erano localizzate. La chemioterapia adiuvante aumenta la sopravvivenza? Per prima cosa bisogna sottolineare il fatto che valide evidenze di effetti benefici della chemioterapia adiuvante si riscontrano principalmente nel cancro della mammella. Alcuni studi confermano che ci sono degli effetti benefici anche in pazienti in menopausa. Come detto sopra la chemioterapia adiuvante riduce le morti causate da cancro al seno ma può nello stesso tempo causare la morte se usata negligentemente. Torniamo ora al cancro della mammella. Bisogna ricordare che gli effetti benefici della chemioterapia sono soggetti a restrizioni. Infatti, nel 1996, sul Lancet venne pubblicato un articolo in cui l'autore sosteneva che l'aumento della sopravvivenza in caso di chemioterapia adiuvante non è dovuta agli effetti citotossici diretti ma alla soppressione della funzione ovarica. Tutto ciò è provato anche da due semplici argomenti: il primo da una spiegazione dell'efficacia della terapia in stato di menopausa; il secondo presuppone un effetto endocrinologico, poiché è stato dimostrato che prima della menopausa una ovarectomia ha un effetto positivo sulla sopravvivenza. Se vivi questa vita aiuta gli altri, se non puoi farlo, almeno non danneggiarli. Dalai Lama IMMUNOTERAPIA TUMORALE DEL MELANOMA CUTANEO: RUOLO FUNZIONALE DELLA PROTECTINA MICHELE MAIO, MARESA ALTOMONTE Unità Terapie Immunologiche Innovative Centro di Riferimento Oncologico Aviario, Italia Introduzione: Le cellule normali e neoplastiche sono protette in vivo dalla citotossicità mediata dalla fisiologica attivazione spontanea del Complemento (C), grazie a differenti proteine di membrana che controllano tappe diverse dell'attivazione della cascata del C (1). Tra queste, la Protectina (CD59), inibisce l'attività citolitica del C omologo legandosi al C8 ed al C9 e bloccando l'assemblaggio del complesso di attacco alla membrana (MAC) (2) (Fig. i). La Protectina è una glicoproteina di membrana con ampia distribuzione tessutale, del peso di 18-20 kDa, ancorata alla superficie cellulare tramite un'ancora di glicosilfosfatidi-linositolo (GPI). L'espressione della Protectina è stata dimostrata su tessuti normali, e tra i tessuti neoplastici studiati, nei gliomi maligni, nel carcinoma della mammella, del colon, del polmone e del rene. Inoltre, maggiori quantità di Protectina sono state identificate nello stroma connettivale di tessuti neoplastici, rispetto al connettivo dei tessuti normali (3). Le cellule di melanoma sono costitutivamente resistenti alla citotossiticà mediata dal C omologo (4). Ciononostante, la lisi C-mediata di cellule di melanoma può essere indotta in vitro dalla sensibilizzazione delle cellule neoplastiche con anticorpi monoclonali (mAb), diretti contro differenti antigeni di superficie ed in grado di attivare la cascata del C (5) (Fig. 2). Sulla scorta di queste osservazioni, mAb dotati di queste caratteristiche funzionali sono stati ulitizzati nella clinica per implementare protocolli di immunoterapia passiva in pazienti affetti da melanoma cutaneo. Tra i diversi antigeni di membrana associati al mela- Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina noma, il disialoganglioside 3 (GD3), è stato utilizzato come "target" in studi clinici di immunoterapia, utilizzando come agente terapeutico il mAb murino denominato R24, che riconosce il GD3 ed è in grado di attivare la cascata del C (6). Sfortunatamente, il trattamento di pazienti affetti da melanoma con mAb R24 si è dimostrato di limitata efficacia terapeutica, e l'incremento delle dosi di mAb R24 somministrate, ha causato significativi effetti collaterali, che ne hanno sconsigliato l'ulteriore impiego. In base a queste osservazioni preliminari, abbiamo ipotizzato che il livello di espressione in membrana della Protectina potesse influenzare la sensibilità di cellule di melanoma alla citotossicità mediata dal C omologo indotta da mAb in grado di attivare la cascata del C e, quindi, di limitarne l'efficacia terapeutica. Pertanto, abbiamo indagato l'espressione, le caratteristiche molecolari ed il ruolo funzionale della Protectina nel melanoma cutaneo, nonché il suo possibile ruolo nel limitare l'efficacia terapeutica di mAb in grado di attivare la lisi C-mediata del melanoma umano. Espressione e caratteristiche molecolari della Protectina nel melanoma cutaneo La Protectina è largamente espressa in cellule normali e neoplastiche del lineage melanocitario; infatti, 6/6 nevi intradermici, 12/12 melanomi primitivi e 73/74 melanomi metastatici, sono risultati positivi per l'espressione della Protectina mediante indagini immunoistochimiche (2). Tuttavia, non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l'intensità di espressione della Protectina ed il grado di invasività di melanomi primitivi, l'istotipo tumorale, il sito anatomico della metastasi, ed il livello di pigmentazione delle cellule di melanoma (7). Sebbene la maggioranza delle cellule neoplastiche all'interno di una data lesione di melanoma esprime la Protectina (2), l'intensità di espressione è risultata eterogenea analizzando lesioni di melanoma differenti (7); non di meno, metastati linfonodali multiple e concomitanti esprimono livelli omogenei di Protectina (5). L'eterogeneità di espressione della Protectina, identificata in vivo analizzando lesioni melanocitiche rimosse chirurgicamente da pazienti diversi, è stata confermata in vitro adoperando colture di melanociti e di cellule di melanoma metastatico (7). Peraltro, l'espressione della Protectina è stata recentemente dimostrata anche nella totalità delle lesioni metastatiche di melanoma uveale analizzate, nonché su linee cellulari di melanoma uveale (8). L'analisi biochimica del profilo molecolare della Protectina espressa nel melanoma, Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina eseguita adoperando metodiche di immunoprecipitazione indiretta seguita da SDS-PAGE e Western Blotting, ha permesso di identificare 5 differenti bande di peso molecolare compreso tra 16 e 21 kDa. Questo profilo molecolare è simile a quello ottenuto adoperando cellule endoteliali umane di cordone ombelicale ed altri tipi cellulari (Fig. 3) (7), suggerendo che la trasformazione maligna dei melanociti non modifica le caratteristiche molecolari della Protectina (5). Il trattamento di cellule di melanoma con dosi scalari di fosfolipasi C fosfatidilinosito-lospecifica (PI-PLC) riduce progressivamente l'espressione in membrana della Protectina. In aggiunta, la rimozione totale della Protectina espressa in membrana, ottenuta con 5U/ml di PIPLC, dimostra che la Protectina presente nella superificie cellulare delle cellule di melanoma umano è totalmente ancorata alla superficie cellulare tramite un'ancora GPI (5). Ruolo funzionale della Protectina nella regolazione della sensibilità di cellule di melanoma alla citotossicità mediata da C omologo. Il ruolo funzionale della Protectina nella protezione dalla citotossicità mediata da C omologo di cellule di melanoma, è stato definito in vitro tramite esperimenti di "masking", utilizzando differenti mAb (immunoglobulina intera o suo frammento F(ab')2), diretto contro epitopi diversi della Protectina. Questi esperimenti hanno dimostrato che il "masking" di epitopi specifici della molecola induce o aumenta la lisi C-mediata delle cellule di melanoma sensibilizzate con il mAb anti-GD3 R24 (Fig. 4) (4-7). Il ruolo funzionale della Protectina, nel ridurre la sensibilità di cellule di melanoma alla lisi C-mediata, è stato ulteriormente confermato rimuovendo la Protectina dalla superifcie cellulare tramite la PI-PLC; infatti, alla rimozione progressiva della Protectina ottenuta adoperando concentrazioni scalari di PI-PLC, corrispondeva un progressivo aumento della suscettibilità delle cellule di melanoma, sensibilizzate con mAb R24, alla lisi C-mediata (7). Inoltre, adoperando un panel di cellule di melanoma, esprimenti differenti livelli costitutivi di Protectina, è stata identificata una correlazione inversa tra i livelli di Protectina espressi in membrana e la sensibilità delle cellule di melanoma alla citotossicità mediata dal C-omologo (Fig. 2). Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina Al contrario, non è stata identificata alcuna correlazione con i livelli di espressione di altre proteine regolatone del C quali il CD46 ed il CD55, o con l'antigene "target" GD3 (7). Queste osservazioni, nel complesso, dimostrano che la Protectina è il principale fattore di "restrizione" della lisi cellulare mediata da C omologo sinora identificato per cellule di melanoma cutaneo umano. Una conferma ulteriore all'osservazione che la presenza ed il livello di espressione della Protectina rappresentano il meccanismo principale di regolazione della sensibilità alla citotossicità C-mediata delle cellule di melanoma, viene dalla dimostrazione che il loro trattamento con agenti ipometilanti il DNA, quali la 5-aza-2'-deossicitidina (5-Aza-CdR), ne diminuisce la sensibilità alla lisi C-mediata. Infatti, il trattamento con 5-Aza CdR aumenta l'espressione costitutiva della Protectina, non modifica quella del CD46 e del CD55, ed induce una significativa riduzione della sensibilità alla lisi C-mediata di cellule di melanoma cutaneo. In conclusione, le cellule di melanoma cutaneo umano, anche se con livelli differenti, esprimono la Protectina che le protegge dalla lisi C-mediata; la sostanziale assenza di melanomi negativi per l'espressione della Protectina, lascia supporre una selezione in vivo da parte del C che porterebbe alla eliminazione di cloni neoplastici che non esprimono, o esprimono bassi livelli di Protectina. Implicazioni funzionali della Protectina nella immunoterapia umorale del melanoma cutaneo Sulla scorta delle osservazioni che abbiamo sinora ottenuto, è plausibile supporre che l'efficacia clinica di approcci terapeutici di immunoterapia passiva con mAb capaci di attivare la lisi C-mediata, possa essere fortemente inficiata dalla espressione di livelli elevati di Protectina sulla superficie delle cellule di melanoma. Inoltre, anche approcci clinici di immunoterapia attiva specifica con mAb anti-idiotipici in grado di indurre la formazione di anticorpi anti-anti-idiotipo (9) capaci di riconoscere antigeni melanoma-associati e di attivare la cascata del C, possono essere vanificati nella loro efficacia clinica dalla elevata espressione di Protectina sulle lesioni neoplastiche. Pertanto, lo screening delle lesioni neoplastiche per la presenza ed i livelli di espressione in membrana della Protectina, può rappresentare un'utile strategia per selezionare i pazienti affetti da melanoma che rappresentano i candidati ottimali per approcci clinici di immunoterapia umorale mirati alla lisi C-mediata delle cellule neo- Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina plastiche. Un vantaggio addizionale, che supporta tale approccio metodologico nella selezione dei pazienti, deriva dall'assenza di significativa eterogeneità di espressione della Protectina riscontrata in metastasi linfonodali concomitanti (5). Infine, il trattamento di pazienti portatori di lesioni di melanoma che esprimono livelli medio-bassi di Protectina, potrebbe risultare efficace anche con dosi minori di mAb terapeutici riducendo, quindi, gli effetti collaterali che possono limitarne l'impiego nella clinica. Prospettive future In base alle precedenti considerazioni ed alle informazioni attualmente disponibili, sono in corso ulteriori studi tesi a ridurre o ad azzerare l'espressione della Protectina su cellule di melanoma, aumentando quindi la sensibilità delle cellule neoplastiche alla lisi mediata dal C. La costruzione di frammenti a singola catena (scFv) di mAb diretti contro la Protectina, generati adoperando tecniche di ingegneria genetica, sarà uno degli approcci metodologici utilizzati. Infatti, gli scFv mantengono la stessa affinità per l'antigene riconosciuto del mAb di origine e, una volta all'interno della cellula, sono in grado di inibire l'espressione in membrana dell'antigene da essi riconosciuto. Un ulteriore approccio che verrà utilizzato per ridurre l'espressione della Protectina sulle cellule di melanoma, è rappresentato dalla creazione di costrutti anti-senso anti-protectina (Fig. 5). Tali costrutti, veicolati nelle cellule neoplastiche da differenti carrier quali vettori virali, lipidi cationici o peptidi cationici, potrebbero essere adoperati in vivo per ridurre l'espressione della Protectina sulle cellule di melanoma. In conclusione, l'impiego di tecnologie di manipolazione genica potrebbe portare allo sviluppo di nuovi reagenti in grado di ridurre l'espressione costitutiva della Protectina sulle cellule di melanoma. Tali reagenti, potrebbero quindi essere adoperati nella clinica al fine di rendere più efficace il trattamento di pazienti affetti da melanoma, o da altre neoplasie Protectina-positive, con mAb "terapeutici" diretti contro differenti antigeni tumore-associati ed in grado di attivare la lisi C-mediata delle cellule neoplastiche. Abbreviazioni: GD3, disialoganglioside 3; GPI, glicosil fosfatidilinositolo; HUVEC, cellule endoteliali umane da cordone ombelicale; mAb, anticorpo monoclonale; MAC, complesso di attacco alla membrana; PI-PLC, fosfolipasi C fosfatidilinositolo specifica; 5-Aza, CdR, 5-Aza- 2'deossicitidina. Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina Ringraziamenti Progetto finanziato in parte dall'Istituto Superiore di Sanità Programma Cooperativo ItaloAmericano per la Terapia dei Tumori e dal Ministero della Sanità-Progetto Ricerca Finalizzata. Gli autori ringraziano tutti i collaboratori che hanno contribuito allo svolgimento del progetto, e la Sig.ra Patricia Santarossa per l'eccellente assistenza segretariale. Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina FIGURE Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina Immunoterapia tumorale del melanoma cutaneo: ruolo funzionale della protectina Figura 4: Effetto del "masking" della Protectina sulla lisi C-mediata. Cellule di melanoma marcate con Cr51 erano incubate per 15 minuti a 37°C con 2.5 ug/ml del mAb R24 in combinazione con differenti concentrazioni del F(ab')2 anti-Protectina YTH53.1 per mascherare la Protectina o del F(ab')2 antiendoglina AV4/8,2, come controllo negativo. Le cellule venivano poi esposte al siero normale umano (1:2 diluizione finale) come sorgente di C omologo. Dopo un'ora di incubazione a 37°C, il supernatante era raccolto e la radioattività residua veniva letta al gamma counter. Mei 100 + ant'h-Protectirta Mei 100+ anti-Endoglina F{ab')2 Gig/mf) Figura 5: Costrutto anti-senso anti-Protectina. Tale costrutto è stato realizzato utilizzando un vettore (pcDNA3.1) di 5.4 Kb. All'interno del vettore sono stati inseriti a valle del promotore CMV 4 frammenti antisenso corrispondenti a diverse regioni del cDNA codificante la Protectina. L'inserimento di tale costrutti all'interno del genoma avviene in posizione casuale. CD59 ANTI-SENSE A.S.1 5S0bp-complete codlng reglon A.S.2 150bp-5' coding reglon A.S.3bp130fromAT<3 A.S.4tp 31-60 IromATG Wm REFERENZE Morgan B.R, Meri S. 1994» Membrane proteins that protect against complement lysis. Springer Semin Immunopathol 15:369-396. 1) Maio M., Brasoveanu L.L, Coral S., Sigalotti L., Lamaj E», Gasparollo A., Visintin A., Altomonte M., Fonsatti E. 1998, Structure distrihution, and functional role of protectin (CD59) in complement-susceptibility and in immunotherapy of human malignancies. (Review) IntJOncol 13:305-318. 2) Brasoveanu L.L, Fonsatti E., Visintin A., Pavlovic M., Cattarossi L, Colizzi E, Gasparollo A,, Coral S., Horejsi V, Altomonte M., Maio M. 1997. Melanoma cells constitutively release an anchor-positive soluble form of protectin (sCD59) that retains functional activities in homologous complement-mediated cytotoxicity. J Clin Invest 100:1248-1255. 3) Brasoveanu L.L, Altomonte M., Gloghini A., Fonsatti E., Coral S., Gasparollo A., Montagner R., Cattarossi L, Simonelli C, Cattelan A., Attadia V, Carbone A., Maio M. 1995. Expression of protectin (CD59) in human melanoma and its functional role in cell-and complement mediated cytotoxicity. Int. Cancer 61:548-556. 4) Brasoveanu L.L, Altomonte M., Fonsatti e., Coral S., Visintin A., Cattelan A., Natali RG., Maio M. 1996. Role of Protectin (CD59) as regulator of complement-mediated lysis of melanoma cells: relevance in immunotherapy. In: Immunologa of human melanoma: Tumor-Host Interaction and Immunotherapy. Maio M. (eds.) IOS Press, Ohmsha, Washington, DC,ppl85-194 5) Vadhan^Raj S., Cordon^Cardo C, Carswell E., Mintzer D., Dantis L., Duteau C, Templeton M.A., Oettgen H.F., Old L.J., Houghton A.N. 1998. Phase 1 trial of a mouse monoclonal antibody against GD3 ganglioside in patients with melanoma: induction of inflammatory responses at the tumor sites. ] Clin Oncol 6:1636-1648. 6) 7) Brasoveanu L.L, Altomonte M., Fonsatti E., Colizzi E, Coral S., Nicotra M.R.; Cattarossi L, Cattelan A., Natali RG.; Maio M. 1996. Levels of celi membrane CD59 regalate the extent of complement-mediated lysis of human mela158 noma cells. 1996. Lab Invest 74:33-42. Goslings W.R., Blom DJ., De Waard-Siebinga L, van Beelen E., Claas EH., MJ., Gorter A. 1996. Membrane-bound regulators of complement activation in uveal melanomas. Invest Ophtalmol Vis Sci 37:1884-1891. 8) Mittelmann A. Cheti Z.J., Yang H., Wong G.Y., Ferrone S. 1992. Human high molecular weight melanoma-associated antigen (HMW-MAA) mimicry by mouse anti-idiotypic monoclonal antibody MK2-23: Induction ofhumoral tfnti-KMW-MAA immunity and prolongation of survival in patients with stage IV melanoma. Proc Nati Acad Sci Usa 89: 466-470. 9) GLI ANTICORPI MONOCLONALI PER LA TERAPIA DEL CANCRO: UNA REALTÀ Lucio R, MARCELLINO, EMILIO SESSA Università di Roma "La Sapienza" VP Cattedra di Metodologia Clinica Titolare: Prof. Lucio R. Marcellino Gli anticorpi monoclonali producono agenti tumorali ed enzimi che attivano sostanze citotossiche tanto da bloccare la riproduzione cellulare. Recentemente abbiamo osservato in Istituti americani, europei e giapponesi come si sia intensificata la ricerca sia nella scoperta di nuovi anticorpi umani, sia nella pur facile produzione, ma soprattutto sull'uso. Mi piace ricordare che già nel 1901 esistevano feroci rivalità universitarie. L'invidia e l'odio di grandi uomini verso i loro allievi spesso più capaci ("Triste è quell'allievo che non supera il suo maestro: ma guai a superare il maestro!") portava alla "disintegrazione " del giovane che dopo migliaia di angherie e sorprusi doveva cambiare Istituto, Università, Nazione. Questo è quanto successe a Emile Von Behring primo premio Nobel nel 1901 che scoprì l'inattivazione di numerosi microrganismi usando il siero prelevato da animali già vaccinati contro il Corynebacterium Diphteriae e Clostidrium tetani, ma per tale ragione fu perseguitato dal suo superiore che era niente di meno che Robert Koch! Emile Von Behring, cacciato dalla sua Università, dedicò la sua vita allo studio degli antisieri. Fu così che trovò il siero contro la difterite e continuò per questa strada usando sempre gli animali come ospiti intermedi. Produsse così vaccini per le malattie respiratorie, e perfezionò quelli del tetano e della difterite fino a produrre per primo un siero anticancro. L'avvento degli antibiotici misero nel dimenticatoio l'uso dei sieri e fu così che furono "archiviati" anche i sieri contro vari tipi di neoplasie. Anticorpi specifici ben costruiti e definiti prima in laboratorio si ricominciarono a produrre all'inizio degli anni 70. La scoperta di un numero considerevole di antigeni associati ad ogni tipo di tumore e la facilità con cui si creavano anticorpi specifici crearono i presupposti per lanciare una 161 Gli anticorpi monoclonali per la terapia del cancro: una realta' battaglia con gli antigeni-tumore associati da parte di anticorpi monoclonali via via isolati e sparati contro la cellula neoplastica. La sperimentazione animale fu molto utile e si vide che cellule tumorali umane inoculate nel topo vengono attivate in gran numero dalle cellule B che a loro volta producono un antigene specifico presente nelle cellule tumorali. Si vengono così ad avere una serie eterogenea di anticorpi monoclonali. Il siero ottenuto dal topo di laboratorio è un siero policlonale ed è possibile fondere cellule B ottenute da animali immunizzati con cellule del mieloma o plastocitoma maligno. Alcune cellule ibride del mieloma dette ibridomi producono così anticorpi contro gli antigeni presenti sulle cellule tumorali. Questi anticorpi vengono selezionati e clonati e rappresentano una riserva inesauribile di anticorpi monoclonali. Perchè in un primo tempo tali terapie sono state trascurate ed anche abbandonate? La ragione principale è che gli anticorpi non riconoscono sempre gli antigeni perchè troppo aspecifici, anzi molto spesso è lo stesso anticorpo che stimola la cellula alla trasformazione neoplastica, o nel migliore dei casi l'anticorpo non trovando l'antigene reca al paziente i più svariati disturbi collaterali. L'anticorpo incontra il suo antigene rispettando un'infinità di variabili, quantità, numero, concentrazione, affinità, presenza di stimolatori ed inibitori, pH. Soprattutto all' inizio essendo gli anticorpi creati nell'organismo di topi provocano delle importanti reazioni antigene-anticorpo con una risposta della HAMA (risposta anti-corpale uomo contro topo) con malattie allergico-aspecifiche difficilissime da trattare. Nella porzione Fc dell'anticorpo esistono poi delle funzioni effettrici come ad esempio l'attivazione del complemento mediata dalla lisi cellulare, la cito tossicità cellulo mediata antigene dipendente e l'attivazione macrofagica che inattivano le cellule tumorali. L'uso di anticorpi monoclonali umani annulla il problema HAMA. Gli anticorpi umani generano antigeni poco potenti e non si riescono a trovare donatori di cellule umane B con cui produrre un ibridoma che possa a sua volta produrre anticorpi monoclonali stabili e potenti. Si sono così creati anticorpi monoclonali chimerici. Le proteine chimeriche sono costituite da due porzioni di antigeni diversi, uno murino ed uno umano (Fc). Gli anticorpi monoclonali per la terapia del cancro: una realtà' Con la tecnica del DNA ricombinante si ottengono i migliori anticorpi chimerici che si possono, o meglio si potrebbero riprodurre chimicamente. Con la tecnica del DNA ricombinante, sicuramente preferibile, si uniscono sequenze codificate sia per la porzione variabile legante l'antigene nel topo, sia le sequenze umane codificanti per la porzione costante di Fc. Purtroppo è presente la risposta HAMA a tali anticorpi perchè contengono ancora una considerevole porzione di derivazione murina. Negli anticorpi umanizzati la regione murina è presente solo nella parte ipervariabile del sito antigenico. Questo è il minimo di porzione necessaria per il legame con il sito antigenico. Queste "regioni determinanti la complementarietà" sono combinate con sequenze di anticorpi umani ed introdotte in una cellula permissiva di un donatore che produce anticorpi monoclonali umanizzati. Successivamente bisogna osservare che anticorpi così costituiti conferiscano una bassa immunità, perchè basso è l'incontro con l'antigene. Negli animali transgenici è possibile produrre anticorpi umani in vitro ed in vivo. Si possono produrre anticorpi monoclonali umani in vitro con la biotermia "dell'esposizione degli anticorpi fagici". Con tale tecnica l'anticorpo riconosce le particelle fagiche filamentose sulla superficie dell'antigene. La popolazione fagica deve essere sviluppata il più possibile in modo che possa esprimere le informazioni genetiche necessarie ad indurre gli anticorpi a reagire con il maggior numero di antigeni diversi. Dalle varie regioni del DNA si possono ottenere popolazioni fagiche che vengono riconosciute dalle singole molecole anticorpali ricavate da individui umani preventivamente vaccinati contro determinati antigeni. Con questa tecnica aumentiamo le possibilità di isolare frammenti anticorpali che hanno altissima affinità con l'antigene. Si utilizzano anche cellule B ottenute da soggetti non immunizzati. Il problema è molto complesso quando le cellule B subiscono riarrangiamenti genetici dopo l'incontro con l'antigene causando totale perdita dei contatti con le sezioni degli anticorpi. La diversità all'interno della popolazione anticorpale aumenta introducendo geni sin- Gli anticorpi monoclonali per la terapia del cancro: una realtà' tetici, prodotti dalla reazione a catena della polimerasi. Possiamo così produrre anticorpi non immunizzati ed aumentare la produzione di anticorpi con specificità che non si trovano nel repertorio umano normale. Negli animali transgenici si possono produrre anticorpi umani sia in vitro che in vivo con la biotecnologia del DNA ricombinante. La tecnica della "esposizione degli anticorpi fagici" ha incrementato la possibilità di produrre anticorpi monoclonali umani in vitro. Importante è riconoscere l'antigene sulla superficie delle particelle fagiche filamentose e questo si ottiene facendo esprimere al massimo la porzione dell'anticorpo. E' importante far sviluppare la popolazione fagica il più possibile affinchè possa contenere le informazioni genetiche necessarie ad indurre gli anticorpi a reagire con il maggior numero di antigeni diversi. Le popolazioni fagiche possono essere ottenute dalle regioni del DNA che codifica per la porzione variabile della molecola anticorpale proveniente da individui che sono stati vaccinati contro determinati antigeni. Tutto ciò aumenta la possibilità di isolare frammenti anticorpali con alta affinità per l'antigene. Possono essere utilizzate anche cellule B provenienti da soggetti non immunizzati. Ma le cellule B subiscono riarrangiamenti genetici sin dal loro sviluppo ed ipermutazione dopo il contatto con l'antigene, causando incomprensioni nell'ambito del repertorio anticorpale. Tuttavia, introducendo geni sintetici per le regioni variabili, prodotti dalla reazione a catena della polimerasi, la diversità all'interno della popolazione aumenta. Questo approccio semisintetico non offre solo la possibilità di produrre anticorpi non immunizzati ma facilita anche la produzione di anticorpi con specificità non esistenti nel repertorio umano normale. Non solo l'espressione della porzione antigenica dell'anticorpo è importante; un ruolo importante giocano anche le procedure selettive e le modificazioni dei frammenti anticorpali. I fagi contenenti l'anticorpo desiderato possono essere selezionati mediante legame del fago all'antigene scelto. Dopo aver lavato via i fagi che non si sono legati, i fagi rimanenti vengono propagati in E.Coli. Poiché è possibile esprimere solamente catene anticorpali singole o frammenti Fab, i prodotti dell'esposizione di anticorpi fagici, sono monovalenti. Legando insieme queste molecole, possono essere prodotte proteine di fusione monovalenti. Ciò in genere aumenta l'avidità delle molecole anticorpali. E' anche possibile produrre anticorpi monovalenti completi introducendo l'informazione genetica della porzione legante l'antigene isolata dai fagi, in cellule che contengono i geni per il resto della molecola. L'efficacia degli anticorpi monovalenti può essere migliorata tramite una più accurata Gli anticorpi monoclonali per la terapia del cancro: una realtà' selezione del bersaglio. Inizialmente gli antigeni associati al tumore erano selezionati come bersagli sulla base della loro specificità per le cellule tumorali senza alcuna considerazione sulla loro funzione. L'aumento delle conoscenze sulla genesi del tumore rende possibile selezionare più intelligentemente l'antigene bersaglio. Poiché i fattori di crescita giocano un ruolo importante nella divisione cellulare non controllata, recettori per tali fattori, come anche i recettori per il fattore di crescita dell'epidermide, sono una scelta ovvia. Un altro bersaglio razionale è APO-1, che è diretto al recettore per il fattore di necrosi tumorale, ed è il fattore di crescita nervino. L'inibizione di APO-1 induce l'apoptosi della cellula tumorale. La proteina PgP è il prodotto del gene MDR-1, responsabile della resistenza multipla ai farmaci delle cellule tumorali. PgP rappresenta il canale ionico attraverso il quale i farmaci citostatici sono eliminati prima del loro incontro con le cellule tumorali. I monoclonali con PgP sono cellule resistenti, sensibili però a farmaci citostatici. Sono stati ideati vari metodi per incrementare le funzioni effettrici degli anticorpi monoclonali. Il trattamento simultaneo con citochine, con interferone, o GM-CSF, aumenta l'espressione di antigeni tumorali sulla superficie delle cellule tumorali, ma accresce anche l'attività di monociti e macrofagi, che sono importanti per le funzioni effettrici degli anticorpi. E' stato dimostrato che anticorpi bispecifici si legano non solo a cellule tumorali ma anche al CD-3 o al CD-16 che sono presenti su linfociti T e cellule NK. Questi anticorpi promuovono la distruzione di cellule tumorali da parte delle cellule suddette. La maggior parte dei primi studi sul cancro sono stati fatti con anticorpi scapsulati che si supponeva inattivassero le cellule tumorali attraverso le funzioni effettrici. Le promesse più importanti in campo clinico nell'uso degli anticorpi monoclonali sembra essere la loro fusione con tossine o isotopi radioattivi. Il ruolo più importante dell'anticorpo in questa molecola ibrida è di scegliere l'agente specifico che uccide le cellule tumorali. Le tossine possono essere di natura batterica o possono derivare da farmaci citostatici. CANCRO E VITA SESSUALE Lucio ROMANO MARCELLINO Università di Roma "La Sapienza" VICattedra di Metodologia Clinica Titolare: Prof. Lucio R. Marcellino Il problema sessuale nel paziente già colpito dal cancro riguarda più di 250milioni di malati in qualche maniera già curati e per il momento in lista di attesa, ossia in stand-by in attesa di una poco augurabile, ma molto probabile ripresa della malattia. Questa notizia è del WHO e riguarda il solo mondo industrializzato ove esistono registri tumori. La perdita del desiderio sessuale in paziente affetto da cancro in parte è dovuta al trattamento chemioterapico, ormonale e/o alla radioterapia. E' soprattutto la stessa malattia di cui il paziente soffre anche se "tenuto all'oscuro", ma in realtà ne è ben cosciente, a far "passare ogni pensiero". Aggiungiamo poi che il partner non partecipa ad una vita sessuale qualora sia a conoscenza del tipo di malattia che ha colpito la persona amata, perchè vi è perdita di desiderio, di trasporto in questo senso, verso l'altra persona. Vi è sì talvolta la credenza della trasmissione del male attraverso il bacio o l'atto sessuale, ma per lo più prevale l'idea di non stressare soprattutto sessualmente il proprio partner affetto da una malattia importante. S'impone l'idea che la spossatezza dopo un atto sessuale possa diminuire le difese immunitarie o ancor più la convinzione che un atto sessuale con in mezzo la malattia cancro non possa essere soddisfacente per nessuno dei due amanti. E' evidente che durante tutto il quadro "acuto" della malattia o durante le lunghe sopravvivenze prevalga il dolore, l'ansia o la depressione, il senso di abbandono, la perdita della vita di coppia, le preoccupazioni lavorative e non ultime quelle economiche dovute anche al fatto di dover o voler rallentare il ritmo di vita. In questo marasma di sensazioni l'eccitazione sessuale è diminuita ed a tutto si pensa meno che alla vita sessuale. Questo atteggiamento psichico poi è valido già se il paziente è sottoposto al solo trattamento chirurgico con la cicatrice sicura testimone della "presenza della malattia", figuriamoci poi se a questo è aggiunto un trattamento farmacologico o radioterapico di qualsivoglia genere. 767 Cancro e vita sessuale L'elemento più importante del raffreddamento degli affetti della coppia è costituito dalla non partecipazione non del malato ma del partner alla vita sessuale. Nonostante le nostre raccomandazioni alla coppia, che è tutto come prima dobbiamo riconoscere che quello che avviene in privato in realtà è cambiato e non è più come prima. Difficile sia per l'uomo che per la donna ricorrere ad un amore mercenario, perchè si ritiene umiliante come in quelle "condizioni di salute" si possa ottenere un compagno solo pagando! Se il paziente aveva una buona vita di coppia la scappatoia di poter amare a pagamento proprio perchè affetto da cancro, non è accettata anzi fa forse complicare e precipitare la situazione. Uno degli impedimenti maggiori è anche il dolore pre- esistente o concomitante all'atto sessuale. E' anche vero che la risoluzione del sintomo dolore soprattutto con sostanze farmacologiche migliora la situazione locale e generale ma non risolve il problema di fondo. Dobbiamo invece prendere atto che una adeguata preparazione psicologica del paziente che lo convinca che la vita continua soprattutto a livello sessuale e che quindi debba essere ripresa ha dei risvolti positivi anche sull'aumento delle difese immunitarie e sulla prognosi della malattia. Del tutto recentemente poi sono venuti in nostro aiuto dei nuovi farmaci (utili soprattutto per il maschio) che per via locale o generale permettono di riacquistare quelle proprie doti di potenza sessuale che più o meno apparentemente si erano perse. La nostra esperienza non tanto riguarda i trattamenti locali che prevedono una lunga preparazione psicologica del malato od ex malato, ma quei trattamenti per compresse (Viagra) a cui si arriva convincendo il paziente con ben poca fatica. E' evidente che se il paziente ritrova la sua potenza sessuale e mantiene lo stesso partner, il fallimento è sempre al 50% perchè manca la partecipazione della controparte essendo sempre presente la malattia, è anche perchè spoetizzata dalla "presenza del farmaco". Se invece il protagonista di questa avventura cambia partner che nulla sa dei "precedenti" ci troviamo nelle condizioni ideali per instaurare un rapporto di coppia ottimale. In questa situazione di certo si sono trovati proprio i nostri pazienti che tornando da noi delusi perchè non avevano avuto la partecipazione della partner ci confidavano che andando a "rispolverare vecchi amori" di gioventù o nuove amanti più o meno occasiona- Cancro e vita sessuale li, il rapporto aveva raggiunto gradi di soddisfazione pari o superiori al periodo precedente alla malattia. Il fatto che il nuovo partner fosse all'oscuro della malattia portava ad una partecipa-zione all'atto sessuale totale, tale da permettere un accoppiamento che allontanava temporaneamente ed anche per lungo periodo tutte le problematiche legate alla malattia. Da questi preliminari casi che noi abbiamo seguito con interesse, ci è sorto il desiderio di seguire questi pazienti con accurati e pressanti follow-up che ci hanno permesso di controllare anche l'andamento delle condizioni psichiche e fisiche del paziente e di riflesso l'evoluzione della malattia cancro. Il miglioramento delle condizioni psichiche del paziente ed il riavvicinamento ad una vita di normalità hanno nella totalità dei casi (venti in tutto) assopito totalmente la malattia, tanto che i nostri pazienti sono in piena attività di lavoro e senza ripresa della neoplasia. Non per una azione diretta del farmaco Viagra, ma per aver raggiunto delle condizioni di vita soprattutto a carico della psiche che permettano non solo di sopportare meglio la malattia, ma quasi quasi di non pensarci più! Se fai del bene ti attribuiranno secondi fini egoistici. Non importa, fai il bene-Se realizzi ituoi obiettivi, troverai falsi amici e veri nemici. Non importa, realizzali. Il bene che fai domani verrà dimenticato. Non importa, fai il bene. L'onestà e la sincerità ti rendono vulnerabile. Non importa, sii franco ed onesto. Dà al mondo il meglio di te e ti prenderanno a calci. Non importa, dà il meglio di te. Madre Teresa di Calcutta TERAPIA GENICA : NUOVE FRONTIERE NELLA LOTTA CONTRO IL CANCRO Lucio R. MARCELLINO, ILARIA SIMONELLI Università di Roma "La Sapienza" VP Cattedra di Metodologia Clinica Titolare: Prof. Lucio R. Marcellino I recenti sviluppi nel campo della biologia cellulare e molecolare non solo hanno per messo di comprendere le basi molecolari dalle quali traggono origine molte malattie, ma hanno anche aperto la strada a potenziali terapie. Essendo ormai noto che l'etiologia di un gran numero di patologie è da ricercarsi in mutazioni genetiche, ereditate o acquisite, la terapia genica si è sviluppata con l'obiettivo di rendere reversibile questo processo o di minimizzarne gli effetti: la speranza era che i geni funzionali, inseriti all'interno delle cellule, potessero ripristinarne la normale attività, compensando la perdita o la mutazione di un gene. II primo protocollo di terapia genica fu approvato e avviato nel settembre 1990, ed era volto al trattamento della deficienza di Adenosina Deaminasi (ADA),una patologia che causa una grave forma di immunodepressione. La tecnica consisteva nell'introdurre all'in terno dei linfociti prelevati dal paziente il gene codificante per la ADA. I risultati furono incoraggianti: nei pazienti trattati si verificò la normalizzazione del repertorio immunitario ed il ripristino dell'immunità cellulare ed umorale. Il successo della terapia genica per il trattamento dell'ADA-SCID, oltre ad essere di per se stesso un importante traguardo, ha aperto la strada ad ulteriori applicazioni di questo tipo di metodologie, tra le quali la più seguita è quella per il trattamento del cancro, la più diffusa malattia genetica acquisita. Sono infatti tristemente noti gli svariati effetti collaterali delle terapie convenzionali, chemioterapia e radioterapia, che, pur avendo dato buoni risultati, prolungando la sopravvivenza dei soggetti trattati e in alcuni casi determinandone la guarigione, hanno come bersaglio le cellule proliferanti in genere e non le sole cellule trasformate e, inoltre, le dosi che risultano essere efficaci sono spesso tossiche per l'organismo. Al contrario la terapia genica offrirebbe una maggiore specificità di bersaglio, quindi una minor tossicità, oltre che delle vaste prospettive terapeutiche. 171 Terapia genica : nuove frontiere nella lotta contro il cancro Qui di seguito esporremo i diversi metodi nati in seno alla terapia genica che impegnano e appassionano molti ricercatori: O la IMMUNOTERAPIA TRANSGENICA O le STRATEGIE DELL'APOPTOSI 0 la SOPPRESSIONE GENETICA DEL FENOTIPO La immunoterapia transgenica si basa sull'ormai accertata esistenza di antigeni tumoreassociati e si propone di stimolare contro di essi il sistema immunitario, sia aumentando l'immunogenicità di queste molecole sia potenziando le difese dell'individuo contro di esse. Le metodologie di questo tipo di terapia sono: 1 vaccini. I vaccini sono prodotti mediante l'introduzione di geni nelle cellule tumora li. L'ipotesi sottesa è che l'espressione dei prodotti di tali geni in alcune cellule neoplastiche possa promuovere il riconoscimento da parte dei linfociti T citotossici(CTL) e, quindi, la loro attivazione. Questa tecnica non solo stimola una risposta immunitaria nei confronti del tumore primario, ma genera anche una reazione sistemica con memoria immunitaria. Il trattamento inizia con il prelievo di alcune cellule trasformate dal paziente, quindi con la loro transfezione "ex vivo"; la reiniezione delle cellule nell'organismo è preceduta dall'irradiazione di tali cellule con raggi UV. I geni con i quali vengono transfettate le cellule sono di tre tipi: - geni codificanti per MHC, per diversi antigeni virali, per gli antigeni carcinoembrio-nali, per antigeni tumorali, per la p53, per la mucina epiteliale polimorfica. -geni codificanti per proteine accessorie nella costimolazione dell'attivazione delle cellule T, come la B7, espressa costitutivamente dalle cellule presentanti l'antigene. L'interazione tra la B7 e il CD28 genera un segnale che attiva i linfociti T citotossici. Recenti studi hanno accertato inoltre che questo naturale sistema di difesa contro l'insorgenza di neoplasie è soppresso in un'alta percentuale di tumori, questo ha fatto supporre che alcune oncoproteine possano alterare il legame tra B7 e il suo ligando, instaurando una tolleranza immunologica. L'introduzione del gene codificante per la B7 si è dimostrata molto efficace nel modello animale ed è applicabile in una vasta gamma di tumori. Nei primi trial clinici operati su melanomi si è osservata una riduzione delle dimensioni del cinquanta percento. Terapia genica : nuove frontiere nella lotta contro il cancro - geni codificanti per citochine, le molecole coinvolte nella modulazione delle risposte immunitarie, tra le quali la interleuchina-2. Studi pre-clinici hanno dimostrato un'ottima risposta anti-tumorale con l'azione combinata della B7 e della IL2. L'immunoterapia con i linfociti infiltranti il tumore, I TIL, ovvero CTL e macrofagi* vengono prelevati chirurgicamente dal paziente e messi in coltura in presenza di IL2, per essere successivamente reintrodotti nell'organismo. I risultati dei primi trial clinici applicati su melanomi hanno mostrato una evidente riduzione del volume in un terzo dei pazienti trattati, la percentuale aumenterebbe note volmente se venissero loro somministrate imponenti dosi di TNF-a, purtroppo altamente tossiche. Tumor-homing dei linfociti. La tecnica consiste nel trasdurre il gene chimerico per il TCR(recettore delle cellule T) in cellule effettrici, come i CTLche non sono MHC ristrette. Nonostante i risultati ottenuti negli studi pre-clinici sul carcinoma ovarico, rimangono delle perplessità per quanto riguarda l'applicazione di queste metodologie, legate alla difficoltà nonché al costo di tali tecniche. Citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. Consiste nella transfezione delle cellule tumorali con geni per anticorpi monoclonali, per avviare una reazione citotossica antitumorale sulla superficie e dall'interno della cellula e delle cellule circostanti. Esperimenti in vivo hanno mostrato una netta diminuzione del volume del tumore. Le strategie di suicidio cellulare consistono nell'introdurre nella cellula tumorale geni codificanti per enzimi non prodotti dai mammiferi, somministrando contemporaneamente alte dosi di sostanze non tossiche. Gli enzimi prodotti dalle cellule transfettate catalizzano una reazione attraverso la quale la sostanza introdotta diviene tossica, e agisce a livello autocrino e paracrino. II vantaggio che questo trattamento offre rispetto alle cure tradizionali è che la tossici tà è circoscritta nell'area del tumore, ma naturalmente può essere applicata solo in caso di tumori solidi. Esperimenti su modello animale hanno mostrato inibizione della crescita, diminuzione Terapia genica : nuove frontiere nella lotta contro il cancro del volume ed eradicazione della formazione in un vasto spettro di carcinomi. La tecnica dell'inibizione del fenotipo tumorale si basa sull'evidenza che gran parte o addirittura tutti i tumori umani sono frutto dell'espressione e/o della soppressione dell'espressione di specifiche funzioni; l'ipotesi sottesa è quella dunque di poter ripristinare il fenotipo normale interferendo con l'espressione dei geni mutati. L'approccio alla correzione delle lesioni genetiche dipende sostanzialmente dal tipo di geni attivati o soppressi e dalla loro combinazione all'interno della cellula trasformata. Si sono sviluppate a questo proposito due metodologie: - L'individuazione degli oncogeni. I proto-oncogeni partecipano nelle funzioni critiche della cellula, inclusi i segnali di trascrizione e traduzione. Un solo allele mutato o un oncogene è sufficiente per una trasformazione maligna. L'oncogene mutato si compor ta come dominante, per un fenomeno che va sotto il nome di dominante negativo. La tecnica consiste quindi nell'introdurre all'interno delle cellule tumorali alte concentrazioni di sequenze anti-senso o ribozimi specifici per l'mRNA dell'oncogene oppure nel transfettare le cellule neoplastiche con geni codificanti anticorpi diretti contro l'mRNA trascritto da questi geni( c-fos, c-ras, c-abl, etc). - Il ripristino di geni oncosoppressori. L'espressione dei geni oncosoppressori risulta dominante e conferisce quindi un fenotipo normale anche nell'individuo eterozigote. Nell'individuo in cui si sviluppa il tumore, che presenterà quindi un genotipo muta to omozigote, sarà sufficiente introdurre una sola copia dell'alide wild-type. I geni scelti per essere introdotti all'interno delle cellule neoplastiche sono due dei più importanti e dei più studioati degli oncosoppressori : Rb e la p53. II gene Rb codifica per una fosfoproteina nucleare che risulta cruciale nella differen ziamento e nella replicazione delle cellule indifferenziate. La perdita di entrambi gli alleli normali porta all'insorgenza del retinoblastoma e dell'osteosarcoma, ed è inoltre asso ciata al carcinoma delle piccole cellule del polmone, al carcinoma della vescica e della prostata, e ad alcuni tipi di tumore mammario. L'introduzione dell'allele normale in cellule neoplastiche si è dimostrata molto efficace negli esperimenti in vitro e nel modello animale. La p53 è una fosfoproteina nucleare che gioca un ruolo centrale nella modulazione della trascrizione, nella regolazione del ciclo cellulare, nella attivazione della apoptosi nel mantenimento della stabilità del genoma, e nella risposta ad insulti diretti contro il DNA. Terapia genica : nuove frontiere nella lotta contro il cancro Una mutazione a carico della p53 è presente in una altissima percentuale di tumori(50-60%) I tipi di cancro associati ad una disfunzione della p53 sono inoltre spesso instabili, aggressivi e resistenti alle terapie; questo è probabilmente dovuto al fatto che, data la multi-funzionalità di tale proteina, la mutazione del gene che la codifica non significa solo la perdita di determinate funzioni, ma anche l'acquisizione di nuove attività, come la sti molazione della crescita cellulare. Un'altra caratteristica che rende gli effetti della mutazione di questo gene ancor più devastanti è la sua manifestazione sotto forma di dominante negativa. Nonostante la complessità della p53, numerosi trial clinici sono stati avviati; essi mostrano una limitata tossicità, sebbene debba esserne ancora valutata l'efficacia. CONCLUSIONI: Fermo restando che l'intervento chirurgico costituisce a tutt'oggi la più efficace terapia per i tumori solidi, questo tipo di terapia innovativa potrebbe in un prossimo futuro sostituirsi o affiancare la chemioterapia e la radioterapia nel trattamento delle metastasi e dei tumori nonsolidi. L'evidente vantaggio che la terapia genica offrirebbe rispetto alle cure convenzionali è l'assenza di tossicità, grazie al fatto che il bersaglio delle "pallottole intelligenti" sono le sole cellule trasformate, contrariamente alla chemioterapia, che colpisce ogni sorta di cellula in fase proliferativa. D'altra parte le equipe impegnate in questo progetto ,pur avendo fatto dei veri passi da gigante in un brevissimo lasso di tempo, non sono ancora riuscite a rendere sufficientemente efficiente la transfezione in vivo. II trattamento del cancro, in generale, è complicato dal fatto che si tratta di una malattia altamente complessa e varia, sia nelle cause che nella sintomatologia, risultante dalla conco mitanza di diversi fattori. Per questo è ormai chiaro che le diverse forme di tumore non pos sono essere affrontate mediante un unico modello terapeutico. Sono a questo proposito già avviate delle sperimentazioni che prevedono l'uso combinato di più trattamenti che agiscono in sinergia e che sembrano avere una più alta percentuale di successo. L'innovazione apportata dalla terapia genica consiste pertanto nell'aggredire il tumore su più fronti, tenendo conto dei molteplici fattori che determinano la malattia e della risposta immunitaria del singolo paziente, e quindi porre al centro della strategia terapeutica la persona anziché il trattamento. I L LANREOTIDE NELLA TERAPIA DEI TUMORI DEL SURRENE MARCELLINO L.R,, SERAFICO L, SIMONELLI L, CAEORIO D MARCELLINO M. V, SESSA E, V Istituto IIP Clinica Chirurgica - Cattedra di Metodologia Clinica -Policlinico Umberto I ^Università degli Studi "La Sapienza" - Roma INTRODUZIONE I carcinomi del surrene sono tumori abbastanza rari ed in circa il 50% dei casi si presentano già nella fase ripetitiva. Nei casi sottoposti ad intervento chirurgico in fase metastatica la sopravvivenza media è di tre mesi (Pandha M.S. et ahi). I casi sottoposti a chemioterapia con vari protocolli non hanno mai avuto una sopravvivenza superiore ai quattro mesi. Le terapie per sedare i sintomi collaterali, legati soprattutto alla secrezione ormonale, non hanno mai dato risultati. Non avendo altre possibilità per curare questi pazienti e dopo aver consultato lungamente la letteratura, abbiamo ritenuto utile usare il lanreotide (somatostatina a lento rilascio) . MATERIALI E METODI Abbiamo potuto osservare e trattare con lanreotide solamente quattro casi. Questi pazienti sono stati tutti classificati come affetti da carcinomi del surrene, ed uno solo di questi è arrivato a noi non trattato precedentemente con altre terapie. Tutti i casi erano in fase metastatica con ripetizioni epatiche (due casi) e polmonari (tutti e quattro i pazienti). Due erano donne e due uomini. L'età variava dai 34 anni di una donna ai 63 di un uomo. Due dei pazienti erano stati etichettati come tumori primitivi del polmone anche agli esami istologici e, solamente dopo una TC ed ulteriori esami istologici, furono riclassificati come tumori primitivi del surrene con metastasi polmonari. Tutti e due i casi con diagnosi errata erano stati trattati con radiochemioterapia con protocolli per l'adenocarcinoma polmonare. Avevano quindi sopportato radioterapia fino a 6000 radiazioni e poi chemioterapia per sei mesi. Il Lanreotide nella terapia dei tumori del surrene A diagnosi istologica corretta sono stati sottoposti a terapia con lanreotide. Una paziente, la più giovane (34 anni) era obesa (kg 100) ed ipertesa (180/100) e si era sottoposta a varie terapie dimagranti e la diagnosi occasionale fu posta eseguendo eco-grafia alle loggie renali, quando già il tumore era in fase metastatica. Anche un altro paziente era iperteso (190/110), ma avendo una età di 63 anni non era stato ritenuto un sintomo significativo per una patologia surrenalica. Solo recentemente abbiamo accolto in terapia un bambino di soli 3 anni e mezzo con un carcinoma surrenale in fase metastatica ad ossa e polmone. Questo paziente non viene portato in casistica perché è troppo breve il lasso di tempo intercorso da quel periodo sino ad oggi. Il protocollo di terapia ha previsto anche in questo caso lanreotide 30 mg intramusco-lo ogni 15 gg. La prima paziente è giunta alla nostra osservazione la prima volta 54 mesi or sono, ed è stata sottoposta in ospedali stranieri (per scelta della paziente) ad interventi chirurgici di adrenalectomia, lobectomia polmonare destra e sinistra e resezione epatica di due segmenti del fegato per altrettante metastasi. Gli interventi sono stati condotti in tre momenti diversi adrenalectomia sinistra insieme a lobectomia superiore sinistra del polmone. Successivamente sul polmone controlaterale destro (bilobectomia) e sul fegato con asportazione di due segmenti epatici. Questi atti chirurgici sono stati condotti rispettivamente un anno prima, sei mesi prima e pochi giorni prima che ritornasse alla nostra osservazione per essere sottoposta a terapia con lanreotide. La seconda osservazione post-operatoria coincide con l'inizio della terapia con lanreotide e risale ad esattamente trentasei mesi or sono. La paziente non ha più avuto recidive e gode di buona salute. Dopo questo primo caso abbiamo preso in cura tutti pazienti non sottoposti ad alcun intervento chirurgico, per scelta dei sanitari curanti, in considerazione delle estese metastasi. Questi pazienti sono in cura rispettivamente da ventiquattro mesi, undici mesi e quattro mesi. Per il momento non si è assistito ad alcuna progressione della malattia. Non si sono avuti effetti collaterali legati alla somministrazione del lanreotide come nausea, vomito, dolori addominali, ipertensione, etc. Tutti questi pazienti, che per il momento non hanno assistito ad una ripresa della loro malattia, conducono una vita del tutto normale, tanto che uno di questi, seppur da soli Il Lanreotide nella terapia dei tumori del surrene quattro mesi, ha ripreso la sua attività di agricoltore che comporta notevoli sforzi fisici. Tutti i malati sono sottoposti a controlli clinici con ecografie, TC, RMN, ed analisi di laboratorio. Non abbiamo potuto eseguire marcatori tumorali specifici come l'Enolase, etc. Nessuno dei nostri pazienti ha potuto eseguire scintigrafie con somatostatina prima di iniziare la terapia. MECCANISMO DI AZIONE DELLA SOMATOSTATINA La Somatostatina è un peptide sintetizzato dall'ipotalamo e dalle cellule del sistema neuroendocrino diffuso (sistema APUD). La funzione classicamente riconosciuta di questo peptide è quella di inibire la secrezione dell'ormone della crescita. Altre azioni della Somatostatina si esplicano nel controllo delle secrezioni gastro-entero-pancreatiche di tipo inibitorio, nell'azione vasocostrittiva a livello venoso e nell'inibizione della secrezione dell'IGF-1. Recentemente sono stati sintetizzati degli analoghi della Somatostatina che agiscono sugli stessi recettori determinando le medesime azioni. Gli analoghi della somatostatina posseggono maggiore emivita rispetto alla somatostatina e possono essere somministrati per via sottocutanea o intramuscolare. L'impiego degli analoghi della somatostatina trova il suo razionale nella identificazione dei recettori per la somatostatina sulle membrane delle cellule tumorali appartenenti a vari istotipi: tumori neuroendocrini, carcinoma mammario, prostatico, tumori tratto gastro-enterico, microcitoma polmonare, meningioma. Da vari studi è stato dimostrato come l'uso degli analoghi determini inibizione dell'attività prolife-rativa delle cellule tumorali. L'effetto citostatico è recettore-mediato, dose-dipendente e reversibile. Da studi in vitro si è visto che allontanando il farmaco si ha una ripresa della crescita tumorale. L'impiego degli analoghi può dar luogo a vari effetti collaterali come: diarrea, nausea e dolori addominali. Per periodi di trattamento superiori a 6-8 mesi in qualche caso si è avuta la comparsa di calcolosi della colecisti e alterazioni del metabolismo gli-cemico. Gli effetti descritti sembrano dipendere dall'azione del farmaco sulle secrezioni e la motilità del tratto gastro-entero-pancreatico. I recettori della somatostatina sono espressi in un'ampia varietà di tumori, incluso la maggior parte dei tumori di origine neuro-endocrina. Le caratteristiche dei recettori tumorali della somatostatina sono simili a quelle osservate nelle cellule dei tessuti normali: essi agiscono da mediatori alla somatostatina determinando inibizione della secrezione ormonale (nei tumori neuroendocrini) e inibizione della crescita tumorale in diversi tipi di tumori animali. Il Lanreotide nella terapia dei tumori del surrene La presenza dei recettori della somatostatina può essere saggiata usata somatostatina radiomarcata o suoi analoghi l'octreotide marcato (Ìllln-DTPA). Questi possono essere rilevati mediante gamma camera permettendo così di verificare la presenza di recettori per la somatostatina sulle cellule tumorali. Attraverso questi metodi è stata rilevata l'esistenza di cinque sottotipi di recettori per la somatostatina ed i suoi analoghi: SSTR1-5 (Yamada et al. 1992). Tutti i sottotipi di recettori hanno un'elevata affinità per la somatostatina, al contrario dagli studi effettuati è emerso che ogni sottotipo presenta una differente affinità verso gli analoghi della somatostatina (l'octreotide ha un'elevata affinità per i recettori SSTR2 e SSTR5, moderata affinità per FSSTR3 e scarsa affinità per i recettori SSTR1 e 4). La presenza di recettori della somatostatina sulle cellule della corticale e della midollare de surrene (Kennedy ]W), dimostrabile usando l'octreotide marcato (DTPA), ha giustificato l'utilizzo della somatostatina nella terapia dei tumori del surrene. Gli analoghi della somatostatina (somatulina, lanreotide, octreotide) hanno le stesse caratteristiche biologiche del peptide nativo differenziandosi da esso per una emivita più lunga, più semplice modalità di somministrazione. La presenza di recettori per la somatostatina e per i suoi analoghi sulla membrana di alcuni tumori umani rappresenta il razionale biologico per l'utilizzo di tali farmaci nella terapia oncologica. Studi in vitro sembrano confermare questa indicazione poiché si osserva un effetto citostatico sulle colture di cellule tumorali quando la somatostatina od un suo analogo vengono aggiunti in coltura. La dimostrazione di meccanismi di controllo della crescita tumorale, mediati da fattori di crescita autoprodotti dal tumore o secreti dallo stroma adiacente (GH, IGF-1), ha ulteriormente alimentato la ricerca sugli analoghi della somatostatina. Questi ultimi attraverso l'interazione con il recettore determinano un'inibizione dell'attività proliferativa, rendendo la cellula tumorale refrattaria a stimoli favorenti la proliferazione.. Considerazioni conclusive: I quattro tumori delle ghiandole surrenali giunti alla nostra osservazione erano tutti in fase metastatica ed in un solo caso, data la giovane età della paziente si ritenne opportuno intervenire sia sul tumore primitivo che sulle metastasi. Tutti i casi trattati non poterono eseguire scintigrafia preliminare con somatostatina, ma furono sottoposti ad esame istologico anche immunoistochimico per stabilire quante cellule fossero neuro endocrino-dipendenti. Furono reperite in ogni caso dal 30% al 70% Il Lanreotide nella terapia dei tumori del surrene di cellule secernenti per ogni campo visivo osservato. Fu seguito un protocollo dell'Università di Uppsala (Svezia) suggerito dal Prof. Kjell Oberg. Con lo stesso ricercatore abbiamo impostato protocolli di terapia anche per altri tumori neuro endocrino-dipendenti e precisamente: pancreas (corpo-coda), mammella in donne giovani, paragangliomi e, del tutto recentemente, anche tumori della prostata resistenti a tutte le altre terapie. Anche questi tumori sono in parziale remissione e nessuno di questi al di fuori di un tumore della prostata è andato in progressione. I pazienti con tumori del surrene già nel primo mese di terapia con lanreotide hanno visto normalizzare la loro pressione arteriosa e, sottoposti a dieta ipocalorica, hanno assistito ad una notevole diminuzione del peso corporeo. Dobbiamo asserire dopo una attenta disamina della letteratura che non esistono protocolli chemioterapici efficaci, né di aiuto in questi tumori è la radioterapia. Uno dei nostri pazienti che aveva eseguito radio-chemioterapia senza alcun risultato, aveva assistito alla rapida progressione del tumore. Il protocollo da noi usato è quello con lanreotide 30 mg ogni 15 giorni senza interruzioni, che come da precedenti sperimentazioni di numerosi autori blocca la secrezione delle cellule neoplastiche riducendo o bloccando ancor più la loro proliferazione. I nostri pazienti sono tutti in vita. Non ci illudiamo di aver bloccato per sempre la progressione della malattia, ma visti i risultati continuiamo sulla stessa strada anche in considerazione della modesta sintomatologia collaterale che si accompagna alla somministrazioni del lanreotide. Teniamo questi pazienti sotto osservazione e sarà oggetto di altra e futura trattazione riportare l'evoluzione della malattia di questi malati. RIASSUNTO Sono stati presi in considerazione quattro casi di carcinomi del surrene agli esami immunoistochimici solo parzialmente secernenti. Alcuni di questi erano stati sottoposti a radio-chemioterapia senza alcun risultato. A tutti i casi sono stati somministrati 30 mg ogni quindici giorni sottocute od intramuscolo di lanreotide. L'inizio della cura del primo paziente risale a trentasei mesi or sono, in tempi più recenti quella degli altri pazienti. In tutti i casi la malattia non è andata in progressione ed i malati sino ad oggi godono di buone condizioni di salute. I primi risultati anche se condotti su una modesta casistica ci spronano a continuare in questi casi la terapia con lanreotide. BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 182 Somatostatin analogs for diagnosis and treatment of cancer. Gisbert W. et ahi. Pharmac. Ther. Voi 60 pp 245-264, 1993 Multiple actions of somatostatin in neoplastic disease. Jean-Claude Reubi et alii. TiPS (Voi 16 pp 110-115) March 1995. Use of long-acting somatostatin analogue, lanreotide, in neuroendocrine tumours. Cannobio L. et alii. Oncology Reports 1: 129-131, 1994 Advances in the use of somatostatins in the managment of endocrine tumors. Arvind Chaudhry et alii. 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