Emicrania - Recenti Progressi in Medicina

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Rubrica
Recenti Prog Med 2013; 104: 303-307
Emicrania: recenti progressi in diagnostica neuroradiologica
Renata Conforti1, Alberto Negro1, Luigi Della Gatta1, Antonio Russo1, Elviro Cesarano2,
Michele La Porta3, Salvatore Cappabianca1
Riassunto. L’emicrania è una delle forme più comuni di cefalea primaria. Negli ultimi anni ci sono state importanti scoperte grazie ad una maggiore comprensione di studi radiologici convenzionali e all’avvento degli esami avanzati. Questo ha portato ad una rivoluzione della conoscenza dei suoi
meccanismi fisiopatologici e apre la strada a futuri sviluppi
terapeutici.
New development in neuroradiological diagnosis of migraine.
Summary. Migraine is one of the most common forms of
primary headache. In recent years there have been important discoveries thanks to a greater understanding of conventional radiologic studies and the advent of the advanced exams. This has led to a revolution of the knowledge
of its pathophysiological mechanisms and opens the way
for future therapeutic developments.
Parole chiave. Emicrania, diagnostica neuroradiologica.
Key words. Migraine, neuroradiological diagnostics.
Introduzione
è stato oggetto di discussione per molti anni1,2 per
cercare di comprendere bene quando bisogna valutare con esami radiologici un paziente con emicrania. Molto spesso si possono riscontrare alterazioni patologiche di segnale del tessuto cerebrale
che devono essere considerate nel loro giusto significato senza creare inutili allarmismi (figure 1 e
2). Nel 2004 una task force europea delle società
federate di neurologia ha usato criteri di evidenza,
desunti dalla letteratura, per valutare l’utilità di
varie metodologie diagnostiche in pazienti con cefalea non acuta. In accordo con le raccomandazioni risultanti, possiamo dire che non sono consigliati esami neuroradiologici per pazienti adulti e
pediatrici affetti da emicrania che non riportavano
modificazioni delle caratteristiche cliniche dei loro
attacchi emicranici, di storia di crisi epilettiche e di
altri segni e/o sintomi neurologici focali o di lato.
Gli esami positron emission tomography (PET) e
di RM funzionale non sono necessari per l’inquadramento clinico del paziente emicranico, ma possono rappresentare uno strumento importante per
capire i suoi meccanismi fisiopatologici e gli effetti del trattamento farmacologico. Lo stato delle linee-guida, comunque, consiglia esami di RM convenzionale ai pazienti con emicrania atipica, con
storia di crisi epilettiche e con segni e/o sintomi
neurologici focali, ad eccezione di quelle persone
che soffrono di forme di cefalea autonomica trigeminale o a seguito di sforzi o manovre simili a quella di Valsalva. Uno studio basato su una serie di
casi nel 2007 dimostrò che anche un tipico mal di
testa a grappolo, che rispondeva al classico trattamento farmacologico, poteva nascondere alterazioni patologiche del tessuto cerebrale come ad esem-
La forma più comune di cefalea primaria è rappresentata dall’emicrania e costituisce una malattia
largamente diffusa ed invalidante. A dispetto del
grande significato del problema sulla salute pubblica, la fisiopatologia dell’emicrania non è ancora conosciuta a pieno ed i trattamenti disponibili per prevenire e curare gli attacchi emicranici non sono ancora ottimali. La neuroradiologia, grazie agli studi
avanzati, ci aiuta ad aumentare le nostre conoscenze sulla fisiopatologia di questa malattia. La nostra
visione dell’emicrania, infatti, si è trasformata in
questi ultimi anni da disordine puramente vascolare a disordine neurovascolare, fino ad un disturbo
funzionale del sistema nervoso centrale (SNC). Gli
studi funzionali hanno confermato l’importanza della cortical spreading depression (CSD) come elemento fisiopatologico fondamentale della crisi emicranica, ma sempre più lavori scientifici concordano
sul ruolo chiave giocato dal tronco encefalico e dai
nuclei sensitivi che vi risiedono. In questo lavoro
passiamo in rassegna le maggiori scoperte ed i risultati più innovativi che vengono dagli studi avanzati funzionali, morfovolumetrici e biochimici dopo
aver però inquadrato il problema dell’indicazione
agli esami convenzionali per le persone emicraniche
e delle eventuali alterazioni che possono riscontrarsi alla risonanza magnetica (RM) standard.
Imaging convenzionale
Il ruolo dell’imaging diagnostico, e più specificatamente della RM convenzionale nell’emicrania,
1
Diagnostica per Immagini, Seconda Università di Napoli; 2Servizio di Radiologia, Servizio Sanitario Comando Militare Marina
di Brindisi; 3Radiologia Ospedale San Severo (FG).
Pervenuto il 10 giugno 2013.
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Figura 1. Areole di segnale iperintenso della sostanza bianca della convessità, nella sequenza SE T2 (a) e FLAIR (b), non visibili nelle immagini
SE T1 (c).
Figura 2. Immagini SE T2 (a) e SE T1 (b) assiali che mostrano infarti ischemici sottocorticali emisferici cerebellari sinistri, in paziente emicranico.
pio un tumore dell’ipofisi e che questi soggetti dovrebbero essere studiati con esami neuroradiologici. Inoltre “bandiere rosse” devono essere considerati pazienti che presentino cefalea e nuove alterazioni (ad esempio, deficit focali, alterazione dello stato mentale o delle funzioni cognitive) ad un
esame obiettivo neurologico di base. Tutti questi
soggetti, come quelli con un’improvvisa, nuova e
severa cefalea e quelli HIV-positivi, che sviluppano
un nuovo tipo di sindrome cefalalgica, dovrebbero
essere presi in considerazione per studi neuroradiologici. Non esiste alcuna evidenza per cui i pazienti anziani che sviluppano cefalea, ma con assenza di segni e/o sintomi neurologici all’esame
obiettivo, debbano essere sottoposti ad esami neuroradiologici, ma si dovrebbe considerare almeno
un esame tomografico dell’encefalo per quelli con
età superiore ai 50 anni, con un primo o nuovo tipo
di cefalea3,4. In conclusione, la RM è una tecnica
non consigliata nella valutazione della cefalea cronica e ricorrente ed esame obiettivo neurologico negativo. Comunque, la nostra revisione della letteratura ci suggerisce che la RM dovrebbe essere consigliata nei soggetti con emicrania complicata e che
l’uso di mezzo di contrasto o la ripetizione dell’indagine radiologica contribuisce alla diagnosi.
Nuove scoperte provenienti
dall’imaging funzionale del cervello
dei soggetti con emicrania
Gli esami radiologici funzionali, da quelli della
medicina nucleare a quelli più avanzati di RM ad
alto campo ci hanno permesso di comprendere meglio la fisiopatologia dell’emicrania5-7. La questione che vedeva in contrapposizione i meccanismi
vascolari8,9 con quelli neurogeni è rimasta per lun-
R. Conforti et al.: Emicrania: recenti progressi in diagnostica neuroradiologica
go tempo irrisolta. L’ipotesi fisiopatologica di cefalea vascolare si basava sull’idea che l’emicrania era
caratterizzata da episodi od accessi di instabilità
vascolare durante i quali si succedevano una fase
di costrizione arteriosa endocranica ed una fase di
dilatazione arteriosa extracranica: la prima fase
sarebbe stata responsabile di una transitoria
ischemia cerebrale con comparsa dei sintomi neurologici che precedevano od accompagnavano l’accesso doloroso (“aura”), la seconda fase avrebbe
provocato il dolore emicranico vero e proprio. Le ricerche condotte negli ultimi anni hanno però sconfessato tali ipotesi e, anzi, le modificazioni vasali
sono considerate più epifenomeni che cause di emicrania. Recenti studi sul flusso ematico cerebrale
hanno stabilito che durante l’aura emicranica si
verifica un’ipoperfusione nella regione occipitale
controlaterale a quella dell’aura stessa e che tale
ipoperfusione diffonde sulla corteccia cerebrale in
senso postero-anteriore secondo cerchi concentrici,
senza seguire un territorio vascolare preciso. Analogamente, un fenomeno sperimentale, noto come
CSD, fu scoperto circa 40 anni fa da Leo. Durante
l’aura emicranica l’ipoperfusione sarebbe pertanto
secondaria a una depressione dell’attività neuronale che si verificherebbe in modo improvviso e ricorrente, coinvolgendo all’inizio la regione occipitale, per poi diffondersi alle regioni vicine, innescando, attraverso meccanismi non completamente noti, la fase dolorosa. Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli sforzi di ricerca in questa prospettiva fisiopatologica. Gli studi radiologici che
hanno “catturato” l’insorgenza della crisi emicranica ci hanno fatto capire che il generatore dell’emicrania risiede nel tronco encefalico. Per esempio, Cao et al.10 hanno sviluppato uno studio su
soggetti emicranici che sviluppavano spontaneamente le classiche crisi dolorose dopo stimolazione
visiva ricorrente a “scacchiera” ed hanno notato
che la maggior parte dei pazienti riportava un aumento dell’attivazione corticale a livello del nucleo
rosso e della substantia nigra. Russo et al.11 hanno
esplorato le attivazioni corticali nella percezione
del dolore in pazienti con emicrania, sia nel periodo interictale (intervallo libero dagli attacchi di
emicrania), sia durante la stimolazione dolorosa
trigeminale. Hanno esaminato 16 pazienti affetti
da emicrania episodica e 16 controlli sia a riposo
sia dopo stimolazione termica della cute della
guancia destra o sinistra mediante stimoli moderati (51°C) e severi (52°C) rispetto ad uno stimolo
di controllo (41°C). I soggetti emicranici, rispetto
ai controlli, hanno mostrato una maggior attivazione a carico della corteccia cingolata anteriore a
51°C ed una minore attivazione della corteccia somato-sensitiva secondaria bilateralmente a 53°C.
Un’analisi d’interazione stimolo-gruppo ha rivelato una regione del ponte con un diverso comportamento di risposta nei pazienti e nei controlli, ed
un’analisi di correlazione tra dati funzionali e clinici ha dimostrato che l’attivazione corticale, a livello della regione pontina, correlava con l’indice
di disabilità emicranica dei pazienti. Questi risul-
tati hanno inoltre dimostrato che c’è un aumento
dell’attività antinocicettiva nelle persone emicraniche, in cui le regioni pontine potrebbero, con le
loro proiezioni corticali, giocare un ruolo chiave
nella cosiddetta “ipotesi della matrice dolorosa”
(pain-matrix), ma non sono in linea con molti altri
studi scientifici, che sottolineano l’iperalgesia che
affligge i pazienti affetti da emicrania.
Questi lavori identificano l’attivazione di strutture del tronco encefalico durante attacchi emicranici, ma una delle principali sfide che attende il
mondo scientifico è quella di dimostrare se queste
aree sono specifiche del dolore emicranico oppure
del tutto aspecifiche, essendo il tronco encefalico un
vero e proprio crocevia dei più svariati stimoli. Un
approccio utile può essere quello di esaminare e
confrontare le aree di attivazione e di deattivazione durante un attacco emicranico e dopo terapia
analgesica risolutiva. Ci aspetteremmo così che le
regioni cerebrali responsabili della sensazione dolorosa nell’emicrania possano disattivarsi, mentre
quelle responsabili della generazione della crisi dolorosa possano anche rimanere inattive. Questo tipo di approccio è stato usato in uno studio PET su
24 individui dopo stimolazione di crisi emicranica
mediante nitroglicerina condotto da Afridi et al.12,
da cui si evincevano importanti attivazioni a livello della porzione dorsale del ponte, della porzione
rostrale del midollo allungato e di altre aree corticali del sistema limbico, mentre, dopo terapia con
sumatriptan, solo la porzione dorsale del ponte permaneva attivata. Questo risultato, che è stato anche riprodotto in altri studi di RM funzionale di attivazione corticale molto simili a quello precedentemente descritto, ci permette di ritenere, con grande evidenza, che il generatore dell’emicrania risiede nel tronco encefalico e, molto probabilmente,
l’attivazione persistente della porzione dorsale del
ponte rappresenta un fenomeno cruciale per l’instaurarsi della sindrome emicranica.
Voxel-based morphometry
La voxel-based morphometry (VBM) è una recente tecnica di analisi morfovolumetrica, che ci
permette di avere informazioni dettagliate sulle
differenze strutturali cerebrali tra soggetti emicranici e controlli, perché compie, in maniera automatizzata, una quantificazione delle differenze
di volume voxel per voxel tra gruppi di soggetti. I
lavori scientifici ci presentano risultati anche completamente opposti. Ad esempio, Rocca et al.13
hanno usato la VBM per stabilire se gli emicranici, con alterazioni della sostanza bianca individuate alla RM convenzionale, potessero avere alterazioni della densità della sostanza grigia cerebrale. I pazienti con emicrania hanno riportato
una riduzione della densità della sostanza grigia
cerebrale a carico dei lobi frontali bilateralmente,
dei lobi temporali e del giro del cingolo, mentre
hanno presentato un aumento volumetrico della
sostanza grigia a carico del grigio periacquedutta-
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le (PAG). Il ruolo del lobo frontale nell’elaborazione del dolore è stato sottolineato anche da un recente studio morfovolumetrico condotto sui pazienti con dolore cronico lombare, i quali hanno riportato atrofia nella corteccia cerebrale prefrontale. Rocca et al. hanno anche trovato un aumento della densità grigia cerebrale a livello del PAG
nei pazienti emicranici, soprattutto per quanto riguarda i soggetti emicranici con aura. Questi ultimi hanno anche mostrato un aumento della sostanza grigia a livello della porzione dorso-laterale del ponte. I soggetti emicranici avrebbero un aumento della quantità di sostanza grigia, in queste
strutture del tronco encefalico, per fenomeni di
plasticità neuronale, evocati dal continuo ripetersi degli attacchi emicranici. Questi risultati sono
in linea con molti altri lavori scientifici funzionali e morfovolumetrici che ci presentano il tronco
encefalico come una struttura cerebrale importante nella fisiopatologia dell’emicrania. Il PAG
potrebbe essere inteso come un possibile generatore e/o modulatore degli attacchi emicranici. È
noto del resto che i soggetti non sofferenti di cefalea primaria possono sviluppare episodi simili a
quelli delle crisi emicraniche dopo posizionamento stereotassico degli elettrodi all’interno del PAG,
nel trattamento delle sindromi da dolore centrale.
Ci sono però anche lavori scientifici che giungono
a dei risultati diametralmente opposti, nel senso
che non mostrano alcuna differenza morfovolumetrica del tessuto cerebrale tra emicranici e controlli. Russo et al.14, ad esempio, non hanno affatto documentato differenze strutturali tra pazienti
affetti da emicrania con aura e controlli, benché
essi presentassero una significativa riduzione della connettività funzionale nello stato di riposo della frontal parietal network (FPN) specialmente
nel giro frontale mediale. Appare pertanto chiaro
che abbiamo bisogno di ulteriori studi longitudinali per determinare se questi cambiamenti strutturali sono transitori o permanenti e se possono
essere risolti e normalizzati con un’adeguata terapia e/o risoluzione del dolore.
Imaging di diffusione e tensore di diffusione
L’imaging con tensore di diffusione (DTI) ci permette di visualizzare l’orientamento delle fibre
nervose valutando la loro relativa anisotropia di
diffusione. La tecnica si basa sulla misura della
diffusione libera delle molecole di acqua (movimento browniano) all’interno del tessuto cerebrale,
che viene influenzata dall’entità di mielinizzazione
e dalla densità ed orientamento degli assoni. Il DTI
è molto più sensibile della RM convenzionale per
evidenziare danni strutturali cerebrali che modificano l’architettura tissutale e quindi vanno ad influenzare il moto browniano delle molecole di acqua14-19. È stato perciò più volte utilizzato anche
negli ultimi anni per identificare danni microstrutturali nel cervello degli emicranici. Kara et
al.16 hanno condotto uno studio su 14 pazienti du-
rante un attacco spontaneo di emicrania ed hanno
misurato l’anisotropia frazionata (FA) ed i valori
di coefficiente di diffusione apparente (ADC) a livello di varie aree del tronco encefalico. La regione
dove hanno riscontrato differenze significative tra
il gruppo dei pazienti e quello dei controlli è stata
quella dei nuclei rossi del mesencefalo dove i valori di ADC erano decisamente più elevati nei pazienti. I loro risultati supportano l’idea che il tronco encefalico rappresenti una struttura fondamentale nella patogenesi dell’emicrania.
Conclusioni
La neuroradiologia, grazie agli studi radiologici avanzati degli ultimi anni, ha portato ad un’evoluzione importante della conoscenza fisiopatologica dell’emicrania. Attualmente, l’emicrania non è
più considerata un semplice disturbo vascolare, ma
piuttosto un disturbo neurovascolare mediato da
una vera e propria malattia funzionale del SNC.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Salvatore Cappabianca
Seconda Università di Napoli
Dipartimento di Internistica Clinica e Sperimentale
Diagnostica per Immagini
Piazza Miraglia 2
80138 Napoli
E-mail: [email protected]
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