INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X

INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X
Compensazione del dosaggio
Nelle specie in cui la femmina ha due X e il maschio un solo
X, esistono dei meccanismi di compensazione del dosaggio
che rendono equivalente l’ espressione di X nei due sessi:
- in Drosophila il maschio incrementa l’attività del suo
unico X
- nei mammiferi la femmina inattiva uno dei due X
(lyonizzazione da Mary Lion)
• Il cromosoma X inattivo forma il Corpo di Barr
• L’inattivazione di uno dei due X (che non è mai
completa), è un evento casuale e avviene a circa 16gg di
gestazione
• Fenomeno esclusivamente somatico: nei tessuti
germinali, per una corretta gametogenesi si esprimono
entrambi i cromosomi X.
I nuclei delle cellule somatiche
femminili contengono un Corpo
di Barr (indicato dalle frecce in
figura), un cromosoma X inattivo
condensato, che si localizza
sotto la superficie del nucleo ed
è facilmente riconoscibile al
microscopio ottico.
Xi
Xi
DNA (DAPI)-stained nucleus.
DNA associated
protein detected
histones
Come si inattiva l’X
Il gene XIST,
XIST localizzato in Xq13 (nella regione Xic, X inactivation
center) è espresso solo sull’X inattivo e produce un RNA non
codificante (di circa 17kb nell’uomo) che lega lo stesso cromosoma che
lo ha prodotto e ne determina un cambiamento conformazionale della
cromatina (attraverso il reclutamento di DNA metil-transferasi,
deacetilasi, etc) i geni sono cosi silenziati.
Il silenziamento non è totale: circa il 15% dei geni sull’X sfuggono
all’inattivazione. L’inattivazione ad esempio NON coinvolge i geni
presenti nella regione telomerica Xp (segmento pseudoautosomico del
cromosoma X) che è quella omologa alla regione Yp (sul cromosoma Y)
e che assicura il corretto appaiamento dei due cromosomi sessuali
durante la meiosi maschile
NB: l’inattivazione avviene in maniera casuale ma una volta stabilita
viene mantenuta nel tempo
L’esistenza di geni che non sono silenziati spiega il difetto
negli individui con un numero anomalo di cromosomi X,
come nella Sindrome di Turner (X0) o quella di Klinefelter
(XXY).
L’ X-inactivation center (XIC) sul cromosoma X è
necessario e sufficiente per l’inattivazione dell’X:
- un cromosoma X che manca del sito Xic non viene
inattivato
- traslocazioni cromosomiche che pongono il sito Xic su un
autosoma, porta all’inattivazione di quest’ultimo
La lyonizzazione del cromosoma X
come causa di mosaicismo
Un mammifero femmina eterozigote per un locus X-linked ha circa metà delle
cellule somatiche embrionali che esprimono un fenotipo e metà che
esprimono l’altro (mosaicismo).
IMPRINTING GENOMICO
IMPRINTING GENOMICO
• Espressione preferenziale di un gene in rapporto alla sua
origine paterna o materna.
• E’ regolato dalla metilazione e acetilazione degli istoni
• Non è la sequenza del gene ad essere modificata ma la
sua espressione, che persisterà modificata dall’uovo
fecondato fino alla persona adulta.
• Il fenomeno è reversibile: l’imprinting viene cancellato e
reimpostato ad ogni generazione.
Le modificazioni che permettono l’imprinting sono:
• la metilazione del DNA*
• le modificazioni post-traduzionali degli istoni
(acetilazione e fosforilazione)
*
ad ogni replicazione del DNA una metilasi di mantenimento metila
tutte le CpG del filamento neosintetizzato opposte alle CpG metilate sul
filamento complementare.
MALATTIE DA IMPRINTING
Si verificano quando l’allele non sottoposto ad imprinting è mutato o
deleto assenza totale dei prodotti genici riferiti a quella regione
cromosomica
Sindrome di Prader-Willi: si esprime il gene sul cromosoma paterno.
Causata da una delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 15
paterno (15q11-q13) o da disomia uniparentale (2 cromosomi materni).
Si manifesta nella prima infanzia con disturbi ormonali che causano
spesso obesità nell’adolescenza malattia autosomica dominante.
Sindrome di Angelman: si esprime il gene sul cromosoma materno.
Causata dalla stessa delezione nel cromosoma 15 materno o da disomia
uniparentale (2 cromosomi paterni). Presenta epilessia, ritardo mentale e
ipotonia malattia autosomica dominante
15q11-q13
Sindromi di Prader-Willi e Angelman
Sindrome di Prader-Willi
•
•
•
•
obesità
bassa statura
ipotonia
ritardo mentale
Difetto di geni espressi sul
cromosoma paterno
Sindrome di Angelman
• iperattività
• atassia
• ritardo mentale
Difetto di geni espressi sul
cromosoma materno