Identificazione di potenziali bersagli per una terapia cellulare mirata, ed espressione di molecole immuno-­‐inibitorie nel microambiente tumorale di pazienti affetti da neuroblastoma (NBL). Responsabile Scientifico: Dott. Roberto Luksch Background. Il NBL presenta comportamento clinico variabile, molto probabilmente attribuibile alla sua elevata eterogeneità genetica, che va dalla regressione spontanea (fenomeno raro, osservabile nei pazienti neonati e lattanti), a un’inesorabile progressione e resistenza ai trattamenti. Per il gruppo dei pazienti ‘at high risk’, nuovi approcci terapeutici sono oggi in fase di studio. Una strategia terapeutica innovativa e con risultati promettenti è l’approccio immunoterapico. In particolare, un recente studio randomizzato ha chiaramente indicato l’efficacia clinica dell’uso di anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene GD2. I più recenti approcci di immunoterapia adottiva in tumori solidi combinano la specificità anticorpale con l’attività citotossica tipica delle cellule T. Sono quindi stati creati recettori antigenici chimerici, definiti ‘CARs’ che mantengono la specificità antigenica dell’anticorpo dal quale sono stati generati e la parte transmenbrana del recettore T. Per il NBL, CARs diretti contro l’antigene GD2 trasdotti in cellule T attivate o in cellule T citotossiche (CTL) specifici per EBV sono stati utilizzati in protocolli clinici di terapia adottiva e hanno dimostrato una forte attività antitumorale. Per migliorarne l’efficacia clinica del sistema CAR, è tuttavia mandatoria un’ottimizzazione di questo approccio di terapia adottiva che riguarda diversi aspetti, di cui uno molto importante può essere l’identificazione di nuovi bersagli molecolari. Nostri e altri studi hanno chiaramente dimostrato che pazienti con NBL hanno un’immunità specifica, sia T che anticorpo-mediata, diretta contro l’antigene NY-ESO-1, che diviene quindi un bersaglio importante per un approccio terapeutico immuno-mediato. Per un altro possibile bersaglio, PRAME, ci sono iniziali evidenze di una sua possibile immunogenicità in vivo in pazienti NBL. Anche questo antigene potrebbe essere un bersaglio ottimale, in quanto espresso dalla totalità dei NBL in stadio avanzato. Oltre all’identificazione di nuovi bersagli per una terapia cellulare mirata, può essere utile nel NBL approfondire gli studi già svolti per molti altri tumori, relativi all’espressione delle molecole PD1/PD-L1 nel microambiente tumorale, per comprendere il loro potenziale impatto nel limitare l’attività anti-tumorale di cellule T antigene specifiche. E’ noto infatti che Programmed Death (PD)-1 e il suo ligando possono inibire l’attività immunologica favorendo un’immunotolleranza e sono espressi in molti tumori; inoltre, un’inibizione dell’interazione tra PD-1 e PD-L1 si è dimostrata capace di amplificare la risposta T e l‘attività anti-proliferativa in diversi tumori. L’impiego in studi clinici di anticorpi che bloccano PD-L1 o PD-1 ha indotto risposte obiettive in pazienti adulti affetti da tumore del polmone NSCLC, melanoma, e carcinoma renale. Obiettivi finali. Sulla base del razionale sopra illustrato, questa ricerca vuole contribuire al miglioramento della comprensione delle interazioni tra microambiente tumorale e la possibilità di indirizzare e amplificare una risposta immune-specifica. Questo studio è propedeutico di un progetto più ampio nell’ambito di un programma volto alla generazione di terapia cellulare con cellule T trasdotte con CARs dirette contro antigeni tumorespecifici. Obiettivi principali sono: 1) Valutare la risposta immune anti PRAME e anti NY-ESO-1, sia T sia anticorpo- mediata, in pazienti con NBL metastatico all’esordio e in pazienti con NBL refrattario/in ripresa 2) Definire l’espressione delle molecole PD1/PD-L1 in vivo in NBL a diverso grado e il loro potenziale impatto nel limitare l’attività anti-tumore di cellule T antigene specifiche.