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Eredità non mendeliana
associata a ipoacusia dopo assunzione di aminoglicosidi o le mutazioni associate ad atrofia ottica di
Leber). Infatti, le comuni mutazioni del mtDNA causano solitamente una perdita di funzione del gene
mutato, perciò è essenziale che sia presente una piccola quota di molecole di mtDNA normali (eteroplasmia) per assicurare quel minimo di funzionalità della CR che permetta lo sviluppo dell’embrione e del
feto. Difetti completi della CR sono infatti incompatibili con la vita. Una mutazione omoplasmica severa,
interessando tutte le molecole di mtDNA di quell’organismo, provocherebbe un difetto della CR troppo
grave per consentire lo sviluppo.
È intuitivo che nel caso di mutazioni eteroplasmiche la gravità del fenotipo biochimico e clinico sarà
proporzionale alla percentuale di mtDNA mutato.
Per esempio, la mutazione T8993C (gene per la
subunità 6 del complesso V della CR), se è presente a
livelli intorno al 70%, causa una sindrome clinica
detta NARP (Neuropatia, Atassia, Retinite Pigmentosa) ad esordio in età adulta e lentamente progressiva, mentre se presente a livelli superiori al 95% causa
una forma di sindrome di Leigh, una encefalomiopatia estremamente grave, ad esordio nel primo anno
di vita e con decorso rapidamente fatale.
osseo) le cellule con elevate percentuali di mtDNA
mutato tendono ad essere sfavorite nella replicazione. Alla lunga ciò comporta che le mutazioni tendono ad essere eliminate. Al contrario, per motivi non
ancora del tutto chiariti, nei tessuti post-mitotici
(quali il muscolo o le cellule neuronali) le mutazioni
tendono ad accumularsi.
Eteroplasmia e segregazione casuale spiegano
(in parte) l’estrema variabilità clinica delle mutazioni
del mtDNA.
Effetto soglia
In assenza di una diagnosi genetica precisa è
molto difficile fornire una consulenza genetica, data
l’estrema eterogeneità genetica di queste condizioni. Le forme infantili sono più frequentemente dovute a difetti del nDNA autosomici recessivi (ma non
sono rare le mutazioni del mtDNA), mentre nell’adulto possiamo trovare patologie trasmesse come
caratteri autosomici dominanti o patologie da mutazioni del mtDNA. Le mutazioni del mtDNA possono
essere sporadiche (il paziente è il primo caso in famiglia) o possono essere ereditate per via materna.
Qualora venga identificata una mutazione del
nDNA il counselling è relativamente semplice (valgono le regole della genetica classica).
Nel caso di una mutazione del mtDNA la situazione è più complessa. Se l’affetto è maschio il rischio di
trasmissione alla prole è praticamente zero. Per le
femmine, nel caso di mutazioni omoplasmiche il
100% della prole sarà affetto dalla patologia (spesso
però non sarà possibile prevedere con certezza la
gravità). Per le delezioni comuni del mtDNA il rischio
è di circa il 5%, mentre per le mutazioni del nucleotide 8993 esistono delle tabelle che correlano il rischio
di trasmissione alla prole con i livelli di eteroplasmia
La maggior parte delle mutazioni mitocondriali
presenta il cosiddetto effetto soglia. Per poter determinare un fenotipo clinico o biochimico le mutazioni devono colpire una percentuale critica delle molecole di mtDNA presenti in una cellula o in un tessuto. Al di sotto di questo valore soglia non si ha la
malattia. Il valore soglia differisce da mutazione a
mutazione, ma è solitamente compreso tra 70% e
90%. Pertanto, gli individui in cui una determinata
mutazione non raggiunge la soglia di patogenicità
nei vari tessuti saranno asintomatici. Le femmine
sono però a rischio di trasmettere la malattia.
Segregazione casuale
La percentuale di mtDNA mutante può variare
ad ogni divisione cellulare per la segregazione casuale del mtDNA nelle cellule figlie durante la mitosi.
Questo comporta che tessuti diversi in uno stesso
organismo possono presentare dei livelli di eteroplasmia notevolmente diversi. Un ulteriore fattore
che può modulare l’eteroplasmia è la selezione. Infatti, nei tessuti ad alta replicazione (ad es. il midollo
Manifestazioni cliniche
Poiché la principale funzione della CR è la sintesi
di ATP, le malattie mitocondriali colpiscono prevalentemente i tessuti a più alta richiesta energetica,
quali il sistema nervoso, il muscolo scheletrico ed il
cuore. Sono frequentemente interessati anche il fegato e il rene. Tuttavia, sono stati descritti segni clinici a carico di tutti i tessuti dell’organismo. Le patologie possono essere tessuto-specifiche o multisistemiche e possono esordire a qualsiasi età (da forme
ad esordio neonatale o addirittura in utero a forme
che si manifestano nell’anziano).
Rischio di ricorrenza
