Dossier scientifico
Quali marcatori utilizzare
per valutare l’efficacia
dell’immunoterapia specifica?
La ricerca nel campo dei marcatori biologici per valutare
l’efficacia della desensibilizzazione ha suscitato l’attenzione di
numerosi team scientifici. Così come l’efficacia è stata dimostrata
dai punteggi clinici e di consumo dei farmaci, dalla funzionalità
respiratoria e dai punteggi di qualità della vita, la dimostrazione
di variazioni significative dei marcatori biologici aiuterebbe a
comprendere meglio la fisiopatologia della desensibilizzazione.
L’effetto di desensibilizzazione sulle
immunoglobuline
dei livelli di IgG4. Tuttavia, la correlazione con l’efficacia
clinica dell’aumento di anticorpi IgG durante la desensibilizzazione è ancora oggetto di discussione [1].
egli ultimi 20 anni, l’attenzione degli scienziati si è concentrata dapprima sulle conseguenze della desensibilizzazione
sull’immunità umorale rivelate dai test cutanei, dagli anticorpi IgE, dagli anticorpi specifici circolanti IgG e dal rilascio di istamina da parte dei
basofili nel sangue. L’aumento naturale degli anticorpi IgE specifici osservato durante la stagione dei
pollini di graminacee in pazienti allergici si è rivelato
significativamente più contenuto dopo la desensibilizzazione [1].
Un nuovo elemento nella desensibilizzazione sublinguale riguarda gli anticorpi IgA. Durante la desensibilizzazione sublinguale con i pollini di graminacee, si
è notato infatti un aumento degli anticorpi sierici IgA.
Per quanto riguarda la desensibilizzazione sublinguale con gli acari della polvere, si è rilevato un discreto aumento delle IgA sieriche, che presentano un
livello inferiore nei soggetti sensibilizzati, che ha raggiunto all’incirca lo stesso livello di quello registrato
in soggetti sani dopo la desensibilizzazione [2].
Diversi studi hanno dimostrato come i progressi clinici ottenuto dopo la desensibilizzazione sublinguale
e iniettiva erano accompagnati da un aumento
L’effetto della desensibilizzazione
sui linfociti T e sul rilascio dei loro
mediatori
N
Nel corso degli anni ’90, dopo l’applicazione del
concetto di Th1 e Th2 all’allergologia, si è dimostrato come la desensibilizzazione, in particolare
durante l’immunoterapia al veleno
di imenotteri e ai pollini di graminacee, portasse in alcuni casi al
riorientamento del profilo del linfocita Th2 verso un profilo Th1.
A livello sistemico, la rilevazione
dei marcatori dell’infiammazione
cellulare ha dimostrato un reclutamento inferiore di neutrofili e
eosinofili, un’espressione ridotta
delle risposte di Th2 (riduzione
di IL-4, IL-5, IL-13) e un
•••
GLI ANTICORPI IGG E
IGA SEMBRANO AGIRE
SECONDO DIVERSI
MECCANISMI NON
ESCLUSIVI:
• legandosi competitivamente
all’allergene in modo da bloccare i legami delle IgE e quindi la
degranulazione dei basofili e dei
mastociti, o presentazione di
recettori (FCεR1 e CD23) dell’allergene ai linfociti T;
• agendo come anticorpi bloccanti,
in modo da stimolare il recettore
FCgRII che porta a una riduzione
del rilascio di fattori proinfiammatori, secondari all’attivazione
delle cellule da parte dei recettori FCγRII.
I livelli di IgG4
erano
significativamente
maggiori
durante la
desensibilizzazione
iniettabile
7
Dossier scientifico
Quali marcatori utilizzare ...
•••
aumento delle citochine Th1 (interferone gamma, IL-12).
Più di recente, si è evidenziato il
ruolo dei linfociti T regolatori – linfociti Treg (vedi diagramma nella
pagina di fronte).
EFFETTI DELLA DESENSIBILIZZAZIONE
SULLE CELLULE
Linfociti T periferici: aumento di IL-10 con pneumoallergeni
L’attività
allergenica
degli
allergeni
ricombinanti
può essere
ridotta
La desensibilizzazione stimola questi
linfociti regolatori? A livello periferico,
durante i protocolli per la desensibilizzazione sottocutanea al veleno di
imenotteri e anche negli apicoltori
che sono naturalmente desensibilizzati rispetto alle punture di api, si
è notato un aumento dei linfociti T
che producono IL-10 e una riduzione delle citochine rilasciate dai linfociti T [1].
Il lavoro svolto da Francis e coll.
[3], con un numero ridotto di
pazienti, ha dimostrato un aumento
di IL-10 nel sangue di pazienti
desensibilizzati rispetto ai pazienti
atopici non desensibilizzati e di
controllo.
12 soggetti atopici desensibilizzati, 11 soggetti atopici non
desensibilizzati e 10 soggetti normali (controlli)
Almeno 1 anno e mezzo di desensibilizzazione all’erba
codolina
Desensibilizzazione clinicamente efficace
I globuli bianchi periferici sono stimolati dall’erba codolina per 6
giorni
IL-10 misurato nel sangue:
• in pazienti desensibilizzati: 116 ± 21 pg/ ml
• in pazienti atopici non desensibilizzati: 30 ± 5 pg / ml
• nei soggetti di controllo: 10 pg / ml
Rilevazione
di linfociti T CD4+ CD 25 che producono IL-10:
• desensibilizzati: 20.5 ± 1.5%
• atopici non desensibilizzati: 2.6 ± 1.0%
• nei soggetti di controllo: 1.3 ± 0.3%
Si è scoperto che i linfociti T regolatori (CD4+, CD5+) producono IL10 nei pazienti desensibilizzati.
Questa ricerca ha dimostrato una maggiore
presenza di IL-10 e di linfociti regolatori in pazienti
atopici non desensibilizzati.
Nella mucosa nasale, 2 anni dopo la desensibilizzazione ai pollini di graminacee, Wachholtz e coll.
[4] hanno rilevato un aumento significativo di RNA
messaggero per l’ interferone gamma dalle biopsie
nasali. Il miglioramento clinico è accompagnato
inoltre da una crescita nel rapporto IFNγ/ IL5 nelle
cellule della mucosa nasale.
Nella mucosa nasale dopo la desensibilizzazione,
Klimek e coll. [5] hanno rilevato inoltre un aumento
di RNA messaggero per interferone gamma e una
riduzione dei RNA messaggero per IL-4 e IL-5.
Per quanto riguarda la desensibilizzazione sublinguale, vi sono diverse argomentazioni a favore della
stimolazione dei linfociti T regolatori, in particolare
in modelli animali. D’altro lato, negli esseri umani
dopo la desensibilizzazione sublinguale non vi sono
ancora forti evidenze a favore della produzione di linfociti T regolatori [1].
Tuttavia, i dati ottenuti di recente da Ciprandi e al. [6]
hanno dimostrato che IL-10 è significativamente
più elevato in pazienti che hanno ricevuto la
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Francis et al. JACI, 2003
desensibilizzazione sublinguale agli acari della polvere rispetto a soggetti atopici non desensibilizzati o
normali.
L’effetto della desensibilizzazione a
seconda dell’allergene
La desensibilizzazione si sta evolvendo velocemente.
Dopo la nuova via di somministrazione, si stanno
prospettando ora le prime applicazioni cliniche di
allergeni ricombinanti, clonati per la prima volta nel
1989 (acari della polvere).
La desensibilizzazione sottocutanea ha rivelato una
stimolazione di IL-10 e di linfociti T regolatori.
Tuttavia, la correlazione con un’eventuale efficacia
clinica resta ancora da dimostrare.
Indipendentemente dai marcatori come gli anticorpi
IgE e IgG4, restano ancora da esaminare le risposte
dei linfociti T CD4+, poiché lo sviluppo di allergeni
ricombinanti aumenta la possibilità di ottenere
risultati sostanziali.
Siccome gli allergeni ricombinanti sono più specifici, dovrebbe manifestarsi una risposta maggiore di
linfociti T regolatori, il che spiega l’interesse per gli
allergeni per via sublinguale.
È inoltre possibile ridurre l’attività allergenica degli
allergeni ricombinanti. Esistono degli isoallergeni
che non vengono riconosciuti dagli anticorpi IgE.
Queste proteine possono anche essere modificate
eliminando gli epitopi IgE dipendenti, in modo da
consentire di aumentare le concentrazioni per la
desensibilizzazione sottocutanea. Tuttavia, è ancora
difficile dire se queste modifiche porteranno a progressi clinici.
Infine, favorendo la comparsa di anticorpi IgG bloccanti, gli allergeni modificati dovrebbero portare
inoltre ad aumenti significativi delle loro dosi.
MECCANISMI IMMUNOLOGICI DELLA SLIT [1]
Basato sulla presentazione di F. de Blay
(French Language Pneumology Congress,
Nizza 2006)
Conclusione
Durante la desensibilizzazione per via
sottocutanea o sublinguale, si sono osservati
cambiamenti nell’immunità umorale nel corso di
studi clinici. Tuttavia, anche se questi
cambiamenti sono significativi, la loro entità resta
modesta e solo raramente è stato dimostrato un
diretto collegamento con gli aspetti clinici.
Dopo 20 anni di ricerche sui cambiamenti dei
marcatori biologici durante la desensibilizzazione,
sembra doveroso intraprendere ricerche molto
più estese rispetto a quelle effettuate fino ad ora,
per analizzare sia l’immunità umorale che
quella cellulare. L’impiego di molecole
allergeniche più specifiche come gli allergeni
ricombinanti potrebbe aumentare le possibilità
di ottenere cambiamenti significativi.
1 - Moingeon P, Batard T, Fadel R et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy.
Allergy. 2006; 61: 151-65.
2 - Bahceciler NN et coll. Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites.
Int Arch Allergy Immunol. 2005;136: 287-94.
3 - Francis JN et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1255-61.
4 - Wachholz PA et al. Grass pollen immunotherapy for hayfever is associated with increases in local nasal but not peripheral Th1 : Th2 cytokine ratios.
Immunology 2002; 105: 56-62.
5 - Klimek et al Short-term preseasonal birch pollen allergoid immunotherapy influences symptoms, specific nasal provocation and cytokine levels in nasal
secretions, but not peripheral T-cell responses, in patients with allergic rhinitis.
Clin Exp All 1999; 29:1326-35.
6 - Ciprandi et al . Induction of interleukin 10 by sublingual immunotherapy for house dust mites: a preliminary report.
Ann Allergy, Asthma & Immunol, 2005; 95: 38-44.
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