PROGETTO DI RICERCA Ruolo della transglutaminasi epidermica, delle cellule T regolatorie e dei linfociti Th 17 nella dermatite erpetiforme. Oggetto del presente progetto di ricerca è la dermatite erpetiforme (DE), rara malattia infiammatoria cutanea, associata ad una enteropatia glutine-dipendente di grado variabile del tutto sovrapponibile alla malattia celiaca (MC). Attualmente la DE viene considerata l'espressione cutanea della MC e l'introduzione di una dieta rigorosamente priva di glutine è efficace sia nel risolvere il quadro cutaneo sia nel risolvere quello intestinale. In entrambe le malattie l'interazione tra fattori genetici predisponenti (HLA-DQ2/DQ8) e fattori ambientali scatenanti (esposizione intestinale al glutine, infezioni virali) è in grado di determinare il danno a livello tissutale attraverso la produzione di autoanticorpi e linfociti T specifici. I meccanismi patogenetici alla base dello binomio DE/MC rimangono in gran parte da definire. Negli ultimi anni è emersa dalla letteratura l’ipotesi che la transglutaminasi epidermica (eTG) rappresenti l’antigene verso cui si sviluppa la reazione autoimmunitaria nella DE, in analogia con quanto avviene per la transglutaminasi tissutale (tTG) nella MC. A conferma di ciò e' stata evidenziata una colocalizzazione tra la eTG e i depositi granulari di IgA (patognomonici della malattia) a livello dell’apice delle papille dermiche nella cute di pazienti affetti da DE e sono stati individuati anticorpi circolanti anti-eTG nel siero dei pazienti con DE. Esistono tuttavia numerose problematiche tuttora da chiarire riguardo l’esatto ruolo della eTG nella DE. In primo luogo, anche nei pazienti con MC ma senza DE si riscontrano anticorpi anti-eTG, per cui non è chiaro se tali anticorpi circolanti siano patogenetici oppure semplicemente un epifenomeno ed abbiano soltanto una valenza diagnostica. Inoltre anticorpi anti-IgA colocalizzati con la TGe sono stati identificati anche nella cute sana di pazienti affetti da MC ma non da DE, ponendo ulteriori dubbi sulla loro patogenicità. Recentemente è stato ipotizzato inoltre che i pazienti con MC possano presentare alterazioni dei meccanismi della tolleranza immunologica e di modulazione della risposta immunitaria, mediati principalmente dai linfociti T regolatori (Treg). I linfociti T reg possono regolare negativamente l'attività effettrice dei linfociti T in numerosi processi immunitari e infettivi e loro alterazioni sono state riscontrate in malattie autoimmunitarie con coinvolgimento cutaneo, tra cui il lupus eritematoso, la dermatomiosite e le dermatosi bollose del gruppo del pemfigo e dei pemfigoidi. Negli ultimi anni, inoltre, è emerso che una popolazione linfocitaria di recente identificazione, quella dei linfociti T helper tipo 17 (Th17), possa svolgere un ruolo di primo piano nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie precedentemente ritenute Th1-dipendenti, tra cui la psoriasi e la stessa MC. Recenti studi hanno infatti dimostrato una elevata espressione di IL-17 nell'intestino di pazienti con MC attiva rispetto a pazienti con MC in trattamento con dieta priva di glutine. Ad oggi, tuttavia, non sono presenti in letteratura studi riguardanti il ruolo dei linfociti Treg e dei linfociti Th17 nella patogenesi della DE. Con la presente ricerca vorremmo valutare questi aspetti finora trascurati, svolgendo indagini finalizzate: 1) alla definizione del ruolo delle eTG nella patogenesi della DE e della MC rivolte in particolare a confermare la possibilità di utilizzare gli anticorpi circolanti anti-eTG come markers sensibili e specifici di DE; 2) alla ricerca di eventuali alterazioni a carico delle popolazioni linfocitarie Treg e Th17 nella cute lesionale e nel siero dei pazienti con DE, allo scopo di individuare nuove prospettive terapeutiche alternative alla dieta priva di glutine. Firenze 11.01.2012 Il Responsabile della ricerca Prof. Paolo Fabbri