Desensibilizzazion
e
pere farmaci
Allergologia
Immunologia Clinica
Nuovo San Giovanni di Dio
Responsabile Drssa Donatella Macchia
S. Capretti, G. Ermini, M.L.C. Iorno, E. Meucci, S. Testi
Reazioni da ipersensibilità a
farmaci
•5-10% di tutte le reazioni avverse
ai farmaci
• 7% nella popolazione generale
• 10-20% pazienti ospedalizzati
ENDA/EAACI Position Paper 2016 In vitro test
Demoly P et al. Curr Opinion Allergy Clin Immunol 2001
Lazarou J et al. JAMA 1998
Gomes ER et al. Curr Opinion Allergy Clin Immunol 2005
REAZIONI AVVERSE A
FARMACI
TIPO A
prevedibili dovute a noti
effetti tossici/farmacologici e
comprendono effetti collaterali,
reazioni da overdose e interazioni con
altri farmaci (80%)
●
TIPO B non prevedibili non dose
●
dipendente (20%) (reazioni da
ipersensibilità)
TIPO C, D, E
●
Edwards et al. Lancet 2000
FATTORI di RISCHIO
1/3 dei paz con fibrosi cistica svilupperà allergia
ai betalattamici
●
Pazienti con HIV hanno 10 volte più rischio di
sviluppare reazione al trimetoprimsulfametossaxolo
●
Pazienti con insufficienza renale e HLA-B*58:01
hanno rischio del 18% (vs 2,7%) di sviluppare
ipersensibilità ad allopurinolo
●
Pazienti con poliposi nasale e asma hanno il 30%
di rischio di avere intolleranza all'aspirina
●
HYPERSENSITIVITY:
sintomi o segni obiettivi e riproducibili
che si verificano dopo l'inizio di un determinato
stimolo ad una dose tollerata da persone normali
Farnam Int Arch Allergy Immunol 2012
Pichler WJ (ed): Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007
Tempi di insorgenza della manifestazione di ipersensibilità
Bircher J Allergy Clin Immunology 2012
Reazioni IgE-mediated (immediate)
Il farmaco deve esprimere molti epitopi oppure
polimerizzare nella sua forma originaria
(succinilcolina e aminopenicilline).
Di solito richiede una fase di sensibilizzazione
(asintomatica).
cross-linking di IgE-farmaco specifiche legate
sulla superficie di MASTOCITI e BASOFILI
Fase di degranulazione: libera mediatori infiammatori
come citochine, proteasi, Istamina, leucotrieni,
prostaglandine, chemochine etc
….clicamente……
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Prurito
Oculorinite
Orticaria
Angioedema
Edema della glottide
Dispnea
Dolore addominale
Ipotensione
Arresto cardiocircolatorio
Reazioni cellulomediate (ritardate)
●
Hapten-Pro-hapten
●
P-i concept
Altered peptide
repertoire
●
...clinicamente…
...Le
●
reazioni pseudoallergiche...
Clinicamente indistinguibili da reazioni allergiche di tipo immediate
ma in cui non si riesce a dimostrare un meccanismo anticorpo- mediato
MrgprB2 mice
MrgprX2 human
Dalla prima desensibilizzazione a penicillina
nel 1953 ad oggi...
Allergy 2010
Allergy 2013
Desensibilizzazione: Definizione
Induzione di uno stato di tolleranza temporaneo
ad un farmaco precedentemente responsabile
di una reazione di ipersensibilità.
Metodo:
Viene effettuata attraverso la somministrazione di dosi crescenti del farmaco
in brevi (ore o giorni) intervalli temporali.
Per mantenere la tolleranza il farmaco va somministrato con continuità.
•
•
•
•
Si inizia di solito con dosi diluite da 1:10.000 a 1:100 del farmaco intero
Si raddoppia la dose ogni 15 min
Non è necessario pretrattamento con antistaminici o steroidi (eccetto cht
si attende 1-2 ore dopo la fine
E’ uno strumento terapeutico
Indicazioni
•
•
•
Non esiste alternativa al famaco
Il farmaco alternativo non è
ugualmente efficace
Non vi sono controindicazioni all'
esecuzione della
desensibilizzazione
Controindicazioni
Relative
- asma non controllata (FEV1<70% del loro valore normale),
- pazienti emodinamicamente instabili,
- pazienti trattati con beta-bloccanti
- anafilassi severa (????)
- pazienti con malattie cardiache non controllate, malattie
epatiche, renali o altre malattie per cui si potrebbe
provocare
una complicazione potenzialmente dannosa
Assolute
- Pazienti che hanno avuto severe reazioni
immunocitotossiche con pericolo di vita,
vasculiti, o malattie bollose o
esfoliative come SJS/TEN e
DIHS/DRESS
2010Cernadas JR et al Allergy
TEST di Provocazione, Challenge Test, Test
Dose, Test di Tolleranza
è uno strumento diagnostico che spesso viene effettuato dopo
le prove allergologiche specifiche (NEGATIVE) o quando non esistano prove
allergologiche specifiche per il farmaco.
●
●
La reazione riferita al farmaco è dubbia e comunque non severa.
●
conferma/ escludere la diagnosi di reazione da ipersensibilità
E’ più rapido perché si parte da dosi basse (1:10 o 1:4) solo per evitare
reazioni gravi
●
HP desensibilizzazione in reazioni
immediate
Si pensa che basofili e mastociti siano i
bersagli nelle desensibilizzazioni per reazioni
immediate a farmaci
●
●
●
Ridurre all’interno delle cellule la
presenza di signali di trasduzione come
Syk
Ridurre i mediatori in genere
Promuovere l’internalizzazione del
recettore per le IgE attraverso il crosslinking a basse dosi di antigene
●
Lo stato di tolleranza persiste sin tanto che l’allergene è
presente.
Lo stato di tolleranza è specifico soltanto per il farmaco per il
quale è stata attuata la desensibilizzazione
Woo et al Allergy 2006
Park et al J Immunol 1997
HP di desensibilizzazione in
reazioni ritardate
●
●
●
attivazione di cellule T reg
(foxp3+ T cell, CD4+, CD 25+)
…........
Mizukawa Br J Dermatol 2008
Mizukawa Curr Allergy Asthma Rep 2009
Teraki Dermatology 2004
VIE di Somministrazione
•via orale
•Parenterale (s.c, im, ev)
•Combinata orale/ parenterale
Desensibilizzazione in pratica……..
•Accesso venoso possibilità di
•
monitorizzare parametri vitali
•Disponibilità di carrello dell’urgenza e
•
terapia per l’urgenza
- ossigeno
- adrenalina im
- metilprednisolone ev
- idrossizina ev
-ranitidina ev
• Personale sanitario esperto sulla
•
gestione dell’anafilassi
• Dibattito su SETTING (Terapia
•
intensiva? Altro?)
Breaktrough Reactions
Reazioni d’ipersensibilità in corso di desensibilizzazione.
In genere avvengono nelle ultime fasi (dose dipendente?)
Sospendere l’infusione o la somministrazione orale e trattare la reazione
Ripartire dallo step precedente la reazione
Successivamente se la reazione non è stata severa si possono
allungare i tempi di somministrazione e nelle sedute successive
di desensibilizzazione eseguire pretrattamento prima della dose
che aveva causato la reazione.
ESITO
58-100% desensibilizzazione per betalattamici
(Sancho chem imm allergy 2012)
67% di desensibilizzazione a chemioterapici senza
alcuna reazione (Castells 2012)
1,3% fallimenti nelle desensibilizzazione ad ASA
(Cortellini 2016)
REAZIONI A FANS
Kowalski et al. PP EAACI Task Force on
Hypersensitivity to NSAIDS Allergy 2013
Cascade of events AFTER ASPIRIN DESENSITIZATION
and CONTINUED ingestion.
Signal inhibition via an IL-4/STAT6 pathway results in downregulation of
CysLT production and CysLT 1 R expression, with subsequent reduction of
tissue inflammation.
Immunology and Allergy Clinics of North America. 2013
...Desensibilizzazione per ASA
anche in corso di CAD...
35-50% della popolazione affetta da CAD
0,5-6,7% della popolazione ha anamesi pos
per supposta ipersensibilità FANS
Cortellini et al Allergy 20
...Desensibilizzazione per ASA
anche in corso di CAD...
Starting dose 0,1 mg
●
Utilizzabile in corso di ACS
●
Si completa in 6 ore circa
●
Fallimenti 1.3%
●
Outcome a 12 mesi sovrapp. ai challenge
●
Utilizzabile in angine stabili
●
Starting dose 1 mg
●
Si completa in 3 ore circa
●
Cortellini et al Allergy 2016
Protocollo
universale
in 12 step
utilizzabile
per tutti i
farmaci
J Allergy Clin Immunology 2015
