FARMACI PER IL MORBO DI PARKINSON
Il morbo fu descritto per la prima volta nel 1817 da
James Parkinson con la denominazione di paralisi
agitante.
E’ una patologia neurodegenerativa con prevalenza di 2
casi su 100 per la popolazione oltre i 65 anni
E’ caratterizzato da 4 segni clinici fondamentali:
• TREMORE: si alternano contrazioni di muscoli e loro
antagonisti al ritmo di 3–5 al secondo. E’ tipico il
movimento del contar monete.
• BRADICINESIA: scarsità di movimenti spontanei,
lento inizio di movimenti volontari.
• RIGIDITA’: dovuta ad aumentato tono muscolare. La
rigidità dei muscoli della faccia determina la
cosiddetta facies marmorea.
• DIFETTO POSTURALE incapacità a mantenere la
posizione eretta.
Nel 30% circa dei pazienti si manifesta demenza
EZIOPATOGENESI
1. La patologia è dovuta a degenerazione di neuroni
dopaminergici che dalla substantia nigra (pars
compacta) vanno allo striato (caudato putamen).
L E VIE DOP AMINE R G IC HE
3. L a via mes oc ortic ale
1. L a via nig ros triatale
2. L a via mes olimbic a
4. L a via tuberoinfundibolare
2. Il corpo striato contiene normalmente l’80% della
dopamina cerebrale. Nel soggetto affetto dal morbo
do Parkinson il contenuto scende al 10% circa del
valore normale.
3. Dallo striato partono due vie efferenti dirette alla
corteccia: quella diretta striato-talamo-corticale e
quella indiretta striato-talamo-corticale.
4. La dopamina nello striato svolge una funzione
eccitatoria (tramite recettori D1) su neuroni
GABAergici della via diretta talamo-corticale; evoca
quindi facilitazione motoria.
5. La dopamina nello striato svolge una funzione inibitoria
(recettori D2) sui neuroni GABAergici della via
indiretta talamo-corticale;
dell’attività motoria.
evoca
quindi
riduzione
MECCANISMI RESPONSABILI DELLA PATOLOGIA
• Fattori genetici possono contribuire anche se non
sembrano avere un ruolo importante
• Tossine come l’MPTP (N-metil,4-fenil,1,2,3,6,
tetraidropiridina) e composti simili possono indurre il
morbo.
L’instaurarsi della malattia è anche facilitato da
• Invecchiamento,
• Difetti metabolici,
• Danni radicalici
APPROCCIO TERAPEUTICO
Scopo della terapia è quello di ripristinare la
trasmissione dopaminergica:
• generando dopamina nel SNC
• stimolando i recettori dopaminergici con agonisti
• inibendo il metabolismo della dopamina
Si ottiene riduzione del tremore anche
• inibendo la trasmissione colinergica che risulta
aumentata nello striato di soggetti affetti da morbo
di Parkinson.
Levodopa (L-3-4 diidrossifenilalanina)
Si origina dalla tirosina e dà luogo a dopamina per
decarbossilazione
ad
opera
dell’enzima
dopadecarbossilasi.
FARMACODINAMIA
La levodopa è pressoché inattiva farmacologicamente.
Deve la sua attività a conversione in dopamina.
Sistema nervoso centrale
• Passa nel SNC per trasporto attivo. Per avere buona
penetrazione di levodopa nel SNC è necessario
bloccare la decarbossilazione periferica.
• Pazienti
trattati
con
levodopa
presentano
concentrazioni di dopamina nello striato 5–8 volte
maggiori rispetto a pazienti non trattati.
• In soggetti normali non si osservano effetti di
rilievo.
• In soggetti affetti da morbo di Parkinson la
levodopa riduce bradicinesia e rigidità. Il tremore
diminuisce, ma in maniera graduale.
• Si ha miglioramento delle manifestazioni motorie
secondarie (postura, andatura, espressione facciale,
scrittura manuale, deglutizione).
• A livello psichico si ha aumentato interesse per la
propria persona, per l’ambiente e la famiglia.
• La levodopa non migliora i sintomi della demenza.
Sistema cardiovascolare
Gli effetti della levodopa sono dovuti alla dopamina.
A dosi terapeutiche provoca:
a) Ipotensione ortostatica per azione su recettori
dopaminergici nei vasi; a questo effetto si sviluppa
tolleranza nel corso di un trattamento cronico.
b) Effetti cardiaci (aumento forza contrazione e
frequenza cardiaca) che sono bloccati da antagonisti
β -adrenergici.
Sistema endocrino
Si osservano:
a) Inibizione della secrezione di prolattina
b) Aumentata liberazione di GH solo in soggetti normali,
non in soggetti affetti da Parkinson.
FARMACOCINETICA
• Viene assorbita dall’intestino per trasporto attivo.
• La presenza di cibo e di aminoacidi aromatici nella
dieta ne diminuisce l’assorbimento
• Attraversa la BBB per trasporto attivo
• Associando la levodopa ad un inibitore periferico della
dopa-decarbossilasi (carbidopa o benserazide).
-si riducono i dosaggi necessari,
-si aumentano gli effetti antiparkinson e
-si riducono gli effetti indesiderati
TOSSICITA’
Gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti e reversibili
e possono richiedere sospensione del trattamento.
-
-
Nausea e vomito
Aritmie cardiache (tachicardia sinusale, extrasistoli,
flutter e fibrillazione atriale), da trattare con
antagonisti β -adrenergici.
Ipotensione ortostatica.
Disturbi comportamentali: confusione,
depressione
grave, insonnia, ansia, sintomi maniacali.
Discinesie
INTERAZIONE CON FARMACI
a) Fenotiazine, butirrofenoni annullano gli effetti
terapeutici della levodopa.
b) Gli inibitori aspecifici delle MAO possono dare crisi
ipertensive.
c) Farmaci anticolinergici potenziano l’effetto della
levodopa, purchè dosi elevate di anticolinergici non
riducano l’assorbimento di levodopa.
USO TERAPEUTICO
- L’associazione Levodopa+carbidopa costituisce la terapia di
riferimento per il morbo di Parkinson.
- All’inizio del trattamento (fase di induzione) si usano dosi
gradualmente crescenti per ridurre effetti collaterali
(questa fase dura settimane).
- Poi si istaura un regime di mantenimento. Si hanno buoni
risultati per circa 2 anni. Dopo 5 anni lo stato funzionale
del soggetto peggiora e compaiono effetti indesiderati .
1) Sviluppo di movimenti involontari anormali.
2) Fenomeno dell’ “on-off” cioè passaggio del soggetto dalla
mobilità alla relativa immobilità.
Agonisti dopaminergici
Nella terapia del morbo di Parkinson gli agonisti
dopaminergici possono avere vantaggi sulla levodopa:
• Non richiedono conversione metabolica che può essere
fortemente ridotta nella fasi avanzate del morbo
• Non implicano metabolismo della dopamina e perciò non
provocano genesi di radicali
• Hanno durata di azione maggiore della dopamina
Bromocriptina e pergolide
Sono derivati semisintetitici della segale cornuta.
FARMACODINAMICA
La bromocriptina è agonista del recettore D2 e parziale
antagonista su D1.
La pergolide è agonista sia dei D1 che dei D2.
FARMACOCINETICA
Buono è l’assorbimento dal tratto gastrointestinale
Rilevante eliminazione metabolica ed escrezione nella bile.
TOSSICITA’
All’inizio del trattamento: nausea, vomito ed ipotensione
ortostatica
Durante la terapia: stipsi, allucinazioni, discinesia.
USO TERAPEUTICO
- Si usano sia da sole che in associazione a levodopa in
soggetti che presentano il fenomeno on – off.
Ropinirolo e pramipexolo
FARMACODINAMIA
Il ropinirolo è un agonista selettivo per i recettori D2.
Il pramipexolo mostra affinità elevata per recettori D3, ma
presenta anche alta affinità per D2 e per D4.
IMPIEGO TERAPEUTICO
Il ropinirolo ed il pramipexolo sono usati da soli all’inizio della
terapia; poi viene usato in associazione a levodopa e
carbidopa nella fasi più avanzate della malattia.
Inibitori della COMT
Tolcapone
E’ stato ritirato dal commercio per tossicità epatica
Entacapone
E’ sempre utilizzato insieme a levodopa e carbidopa.
Presenta gli stessi effetti indesiderati della levodopa.
Inibitori della MAO
Selegilina
FARMACODINAMIA
E’ un inibitore altamente selettivo della MAO-B, localizzata
soprattutto nel SNC.
TOSSICITA’
• Non dà crisi ipertensiva dopo assunzione di alimenti
ricchi di tiramina.
• Però, potenziando gli effetti centrali della levodopa ne
accentua anche quelli indesiderati come i movimenti
involontari anomali.
USO TERAPEUTICO
Può essere utilizzata da sola all’inizio della patologia.
Può ritardare l’inizio della terapia con levodopa, perché
rallenta il progredire del morbo probabilmente riducendo lo
stress ossidativo per ridotto metabolismo della dopamina.
Amantadina
FARMACODINAMIA
1) Provoca liberazione di dopamina
2) Ritarda la ricaptazione della dopamina dai neuroni
3) Ha effetti antimuscarinici.
TOSSICITA’
Solo a dosi elevate (200 mg al giorno) si osservano:
Insonnia,
sensazione
di
instabilità
e
barcollamento,
sonnolenza, pronunzia indistinta delle parole.
Nausea, vomito, anoressia.
USO TERAPEUTICO
L’amantadina potenzia l’effetto della levodopa
E’ utile per fluttuazioni motorie
E’ meno potente della levodopa se usata da sola.
Farmaci antimuscarinici
I composti piu’ usati sono
orfenadrina, biperidene.
triesifenidile,
benzatropina,
FARMACODINAMIA
- La carenza di dopamina nello striato intensifica gli effetti
eccitatori del sistema colinergico.
- Gli anticolinergici attenuano questa componente.
- Riducono il tremore marcatamente.
- Hanno minor effetto su rigidità e bradicinesia.
- Riducono la scialorrea eccessiva.
TOSSICITA’
Cicloplegia, stipsi, ritenzione urinaria.
Nel SNC possono provocare confusione mentale, delirio,
sonnolenza ed allucinazioni.
USO TERAPEUTICO
I farmaci anticolinergici sono usati in pazienti che:
• presentano sintomi modesti (soprattutto tremore).
• non tollerano levodopa.
• non traggono vantaggi dalla levadopa.
Approcci terapeutici non farmacologici:
Terapia chirurgica stereotassica
Nuclei come il globo pallido e il nucleo subtalamico
possono essere bersaglio per la Deep Brain Stimulation
(DBS).
Le persone candidate a questo tipo di intervento sono
persone anziane in stadio già avanzato di malattia, che
presentano effetti collaterali da uso di levodopa già
abbastanza importanti.
Terapia con cellule staminali
Cellule staminali embrionali stimolate in vitro con il
prodotto del gene Nurr1 si differenziano in cellule
dopaminergiche
Introducendo queste cellule per via stereotassica nel
cervello di ratti affetti da malattia di Parkinson ne
rallentano la progressione fino all’arresto.
Questa tecnica al momento è soltanto sperimentale
FARMACI PER LA DEMENZA DI ALZHEIMER
La malattia fu descritta per la prima volta da Alois
Alzheimer nel 1907.
Ha una prevalenza del 10% in soggetti oltre i 65 anni.
I segni neuropatologici a livello del SNC comprendono:
1. Placche extracellulari di materiale proteinaceo
aggregato in fibrille. Sono dovuta a deposizione di β –
amiloide che deriva dalla proteolisi enzimatica della
proteina precursore dell’amiloide (APP).
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.17. – Placche di beta-amiloide (in rosso) identificate nel parenchima cerebrale di un
paziente con demenza di Alzheimer mediante immunocolorazione specifica.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
2. Aggregati proteici intracellulari in neuroni distrofici
Sono dovuti a filamenti attorcigliati della proteina
tau, che risulta fosforilata in maniera anomala.
Queste fibrille stravolgono le normali funzioni del
neurone.
3.
Perdita neuronale. Le aree più colpite sono la
corteccia
frontale,
temporale
e
parietale,
l’ippocampo, il nucleo di Meynert e il locus coeruleus.
I neuroni colinergici sono quelli più danneggiati.
4.
Infiammazione reattiva della glia (microglia ed
astrociti). Sono in corso studi per valutare i vantaggi
del trattamento con farmaci antinfiammatori.
La malattia inizia con piccoli deficit mnemonici ma
progredisce a generare:
• incapacità di ricordare nomi e persone
• incapacità di vivere da solo
• difficoltà del linguaggio
• possibili allucinazioni
• perdita totale di autonomia anche per alimentarsi
EZIOPATOGENESI
L’ipotesi dell’amiloide sostiene che responsabili delle
placche extracellulari siano frammenti della APP di 4042 aminoacidi; il β -amiloide di 42 aminoacidi è
considerato la forma più fibrillogenica
Il taglio della APP a generare β-amilode è operato dalle
β - e γ -secretasi (che fanno parte di complessi
poliproteici chiamati preseniline, PS1 e PS2)
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.18. – Struttura schematica della proteina precursore dell’amiloide.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
L’ipotesi dell’amiloide non toglie che le placche
extracellulari potrebbero rappresentare un semplice
epifenomeno, piuttosto che l’evento eziologico.
La demenza si manifesta raramente (2% dei casi) in
forma familiare geneticamente determinata.
In questi casi si hanno modificazioni di geni che
codificano:
• la APP
• le PS1 e PS2 (le preseniline), proteine coinvolte nel
-Trasporto assonale
-Controllo della apoptosi
-Taglio della APP.
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.19. – Ipotesi dell’amiloide.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
APPROCCIO TERAPEUTICO
I neuroni colinergici che dal nucleo di Meynert vanno alla
corteccia frontale sono molto danneggiati.
Nella demenza di Alzheimer la acetilcolina è il
neurotrasmettitore più danneggiato, anche se non
rappresenta il solo neurotrasmettitore modificato.
Gli approcci terapeutici attualmente perseguiti sono:
• aumentare la disponibilità di acetilcolina con farmaci
anticolinesterasici
• somministrare antagonisti del recettore NMDA
Anticolinesterasici
Tacrina
E’ stato il primo anticolinesterasico usato per la demenza
di Alzheimer, perché attraversa bene la BBB
Non viene più utilizzato per la sua epatotossicità
Donepezil
E’ uno dei farmaci più utilizzati
E’ metabolizzato dal CYP 2D6 e dal CYP3A4.
Evoca effetti indesiderati di tipo colinomimetico quali:
• Nausea, vomito e diarrea,
• Bradicardia
• Aumentata secrezione acida
• Broncospasmo
• Inoltre può avere azione epilettogenica
Rivastigmina
Ha emivita più breve del donepezil, per cui richiede due
somministrazioni al giorno
E’ metabolizzata soprattutto dalle esterasi plasmatiche
Evoca effetti indesiderati di tipo colinomimetico
Galantamina
E’ metabolizzata dal CYP 2D6 e dal CYP3A4.
Evoca effetti indesiderati di tipo colinomimetico
Antagonisti del recettore NMDA
Memantina
FARMACODINAMIA
Il suo profilo recettoriale è piuttosto complesso perché
• E’ antagonista non competitivo del recettore NMDA
• Ha buona affinità per recettori serotonergici
• Ha modesta affinità per molti altri recettori:
Recettori del GABA
Recettoridella dopamina
Recettori adrenergici
Recettori istaminergici
Recettori della glicina
FARMACOCINETICA
Viene per lo più eliminata immodificata nelle urine
TOSSICITA’
Agitazione, confusione ed emicrania
Stipsi
IMPIEGO TERAPEUTICO
E’ stata approvata nel 2003 per l’uso nella demenza di
Alzheimer dalla FDA.
Viene in genere associata al donepezil.
Può migliorare la performance cognitiva anche in fome
moderate-severe di demenza.
Altri approcci terapeutici
Sono in corso moltissimi studi clinici
l’effetto di
• Antiinfiammatori
• Antiossidanti
• Statine
• Antagonisti dell’acido glutammico
per
valutare
