aspetti immunologici
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Sidrome da delezione 22q11.2: aspetti immunologici Davide Montin TORINO, 19 MARZO 2016 La sindrome da delezione 22q11.2 (22q11DS) è una patologia malformativa causata da una microdelezione del locus 22q11.2 esitante in un difetto embriogenetico delle strutture derivate dalla terza e quarta tasca branchiale Le caratteristiche più frequenti sono i difetti cardiaci, l’ipoparatiroidismo, la facies tipica, l’insufficienza velo-faringea Sono descritte alterazioni immunologiche con spettro variabile Cancrini C, et al.; Italian Network for Primary Immunodeficiencies. Clinical features and follow-up in patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1475-80 «I am a T cell!» I linfociti T sono i coordinatori del sistema immunitario Riconoscono in modo specifico gli elementi potenzialmente dannosi al nostro organismo (cellule infette, batteri, cellule tumorali) e li combattono Non attaccano invece le cellule sane del nostro organismo non-self self «I am a T cell» I linfociti T possono essere divisi in sotto-popolazioni in base alla loro funzione I linfociiti T citotossici uccidono le cellule infettate dai virus e le cellule tumorali I linfociti T helper cooperano con le altre cellule del sistema immunitario per potenziarne le funzioni CD3+ «I am a cytotoxic T cell» «I am a helper T cell» «I am a regulatory T cell» CD4+ CD4+ FoxP3+ I linfociti T regolatori spengono la risposta immunitaria Possiamo riconoscere i diversi tipi di linfocita T in base alle molecole che esprimono CD8+ Peace flag I linfociti T helper, attraverso molecole chiamate citochine, stimolano i macrofagi e li rendono capaci di uccidere i batteri Inoltre cooperano con i linfociti B permettendone l’attivazione (T helper follicular, Tfh) «I am a helper T cell» CD4+ I linfociti T helper, attraverso molecole chiamate citochine, stimolano i macrofagi e li rendono capaci di uccidere i batteri Inoltre cooperano con i linfociti B permettendone l’attivazione (T helper follicular, Tfh) I linfociti B attivati si trasformano in plasmacellule, che producono anticorpi Alcuni linfociti B attivati diventano cellule di memoria «I am a plasma cell» «I am a memory B cell» Per essere in grado di svolgere tutte queste funzioni i linfociti T devono essere «educati» L’educazione dei linfociti T avviene nel timo Il timo è un organo che si trova nel mediastino anteriore Per essere in grado di svolgere tutte queste funzioni i linfociti T devono essere «educati» L’educazione dei linfociti T avviene nel timo Il timo è un organo che si trova nel mediastino anteriore I linfociti T immaturi migrano dalla zona corticale del timo alla zona midollare Durante questa migrazione imparano a riconoscere il self (tolleranza) e acquisiscono le loro proprietà specifiche (maturazione) «I wanna be a regulatory T cell» Peace flag Linfociti maleducati Il registro 22q11DS di Ipinet raccoglie dati clinici e immunologici di 355 pazienti arruolati su tutto il territorio italiano 21 57 48 21 Mentre l’incidenza di infezioni severe diminuisce col tempo, la prevalenza di autoimmunità aumenta 65 30 4 Cancrini C, et al.; Italian Network for Primary Immunodeficiencies. Clinical features and follow-up in patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1475-80 I linfociti T sono complessivamente ridotti e il loro numero tende a diminuire con l’età Il 20% dei pazienti presenta una riduzione delle IgG Il 5% dei pazienti presenta un deficit di IgA Il 37% dei pazienti presenta un deficit di IgM Nessuno di questi parametri correla con lo sviluppo di infezioni o l’incidenza di autoimmunità STUDIARE LE ALTERAZIONI DELLA MATURAZIONE DEI LINFOCITI T E B VALUTARE EVENTUALI DIFETTI DELLO SVILUPPO DEI LINFOCITI T REGOLATORI • 24 pazienti 22q11DS • 15 controlli sani di pari età Le infezioni ricorrenti interessano il 75% dei pazienti. Un terzo dei pazienti presenta URTI Il 46% dei pazienti presenta autoimmunità (tiroidite, citopenie) Il 29% dei pazienti manifesta alterazioni anticorpali TR naïve Il 67% dei pazienti presenta una riduzione di linfociti B memory Nessuno di questi parametri correla con la presenza di infezioni, che sono invece associate a problematiche ORL o cardiopatia I pazienti con citopenia autoimmune presentano valori di linfociti B memory <1% L’espansione dei linfociti Tfh sembra correlare con le manifestazioni autoimmuni MZB SMB Pazienti con Tfh>20% presentano autoimmunità I linfociti T regolatori (Treg) vengono identificati in base alle proteine che esprimono Nei pazienti i Treg risultano ridotti in numero assoluto Il numero si riduce sempre più col passare del tempo Tuttavia questo parametro non correla con la presenza di autoimmunità La metilazione del DNA è un sistema di controllo dell’espressione genica I geni metilati non vengono trascritti M M M M M M M M M M M M M M La metilazione del DNA è un sistema di controllo dell’espressione genica I geni metilati non vengono trascritti Nei Treg la regione denominata TSDR è sempre demetilata, mentre è sempre metilata negli altri linfociti Mediante l’analisi di metilazione del TSDR è possibile determinare la quota relativa di Treg TSDR La metilazione del DNA è un sistema di controllo dell’espressione genica I geni metilati non vengono trascritti Nei Treg la regione denominata TSDR è sempre demetilata, mentre è sempre metilata negli altri linfociti Mediante l’analisi di metilazione del TSDR è possibile determinare la quota relativa di Treg Tale test non ha mostrato differenze nei gruppi testati Un gruppo di pazienti (12,5%) presenta un fenotipo clinico e immunologico più grave e compatibile con quello di un’immunodeficienza combinata (CID) Il decorso clinico di tali pazienti appare più severo sia dal punto di vista infettivo sia dal punto di vista delle complicanze autoimmuni, con la presenza di citopenia nella totalità dei casi Riduzione Treg ? Prospettive • Ampliamento della casistica dei pazienti 22q11DS nell’ambito dei Centri della rete Ipinet • Caratterizzazione dei pazienti con fenotipo CID attraverso test funzionali più approfonditi • Approfondimento dei meccanismi patogenetici mediante indagini del tessuto timico (ove possibile)
