Sidrome da delezione 22q11.2:
aspetti immunologici
Davide Montin
TORINO, 19 MARZO 2016
La sindrome da delezione 22q11.2
(22q11DS) è una patologia
malformativa causata da una
microdelezione del locus
22q11.2 esitante in un difetto
embriogenetico delle strutture
derivate dalla terza e quarta tasca
branchiale
Le caratteristiche più frequenti
sono i difetti cardiaci,
l’ipoparatiroidismo, la facies tipica,
l’insufficienza velo-faringea
Sono descritte alterazioni
immunologiche con spettro
variabile
Cancrini C, et al.; Italian Network for Primary Immunodeficiencies. Clinical features and
follow-up in patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1475-80
«I am a T cell!»
I linfociti T sono i coordinatori del
sistema immunitario
Riconoscono in modo specifico gli
elementi potenzialmente dannosi
al nostro organismo (cellule infette,
batteri, cellule tumorali) e li
combattono
Non attaccano invece le cellule
sane del nostro organismo
non-self
self
«I am a T cell»
I linfociti T possono essere divisi in
sotto-popolazioni in base alla loro
funzione
I linfociiti T citotossici uccidono le
cellule infettate dai virus e le cellule
tumorali
I linfociti T helper cooperano con le
altre cellule del sistema
immunitario per potenziarne le
funzioni
CD3+
«I am a cytotoxic T cell»
«I am a helper T cell»
«I am a regulatory T cell»
CD4+
CD4+
FoxP3+
I linfociti T regolatori spengono la
risposta immunitaria
Possiamo riconoscere i diversi tipi
di linfocita T in base alle molecole
che esprimono
CD8+
Peace flag
I linfociti T helper, attraverso
molecole chiamate citochine,
stimolano i macrofagi e li rendono
capaci di uccidere i batteri
Inoltre cooperano con i linfociti B
permettendone l’attivazione (T
helper follicular, Tfh)
«I am a helper T cell»
CD4+
I linfociti T helper, attraverso
molecole chiamate citochine,
stimolano i macrofagi e li rendono
capaci di uccidere i batteri
Inoltre cooperano con i linfociti B
permettendone l’attivazione (T
helper follicular, Tfh)
I linfociti B attivati si trasformano in
plasmacellule, che producono
anticorpi
Alcuni linfociti B attivati diventano
cellule di memoria
«I am a plasma cell»
«I am a memory B cell»
Per essere in grado di svolgere tutte
queste funzioni i linfociti T devono
essere «educati»
L’educazione dei linfociti T avviene
nel timo
Il timo è un organo che si trova nel
mediastino anteriore
Per essere in grado di svolgere tutte
queste funzioni i linfociti T devono
essere «educati»
L’educazione dei linfociti T avviene
nel timo
Il timo è un organo che si trova nel
mediastino anteriore
I linfociti T immaturi migrano dalla
zona corticale del timo alla zona
midollare
Durante questa migrazione
imparano a riconoscere il self
(tolleranza) e acquisiscono le loro
proprietà specifiche (maturazione)
«I wanna be a regulatory T cell»
Peace flag
Linfociti maleducati
Il registro 22q11DS di Ipinet
raccoglie dati clinici e immunologici
di 355 pazienti arruolati su tutto il
territorio italiano
21
57
48
21
Mentre l’incidenza di infezioni
severe diminuisce col tempo, la
prevalenza di autoimmunità
aumenta
65
30
4
Cancrini C, et al.; Italian Network for Primary Immunodeficiencies. Clinical features and
follow-up in patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2014 Jun;164(6):1475-80
I linfociti T sono complessivamente
ridotti e il loro numero tende a
diminuire con l’età
Il 20% dei pazienti presenta una
riduzione delle IgG
Il 5% dei pazienti presenta un
deficit di IgA
Il 37% dei pazienti presenta un
deficit di IgM
Nessuno di questi parametri correla
con lo sviluppo di infezioni o
l’incidenza di autoimmunità
STUDIARE LE ALTERAZIONI DELLA MATURAZIONE DEI LINFOCITI T E B
VALUTARE EVENTUALI DIFETTI DELLO SVILUPPO DEI LINFOCITI T REGOLATORI
• 24 pazienti 22q11DS
• 15 controlli sani di pari età
Le infezioni ricorrenti interessano il
75% dei pazienti. Un terzo dei
pazienti presenta URTI
Il 46% dei pazienti presenta
autoimmunità (tiroidite, citopenie)
Il 29% dei pazienti manifesta
alterazioni anticorpali
TR
naïve
Il 67% dei pazienti presenta una
riduzione di linfociti B memory
Nessuno di questi parametri correla
con la presenza di infezioni, che
sono invece associate a
problematiche ORL o cardiopatia
I pazienti con citopenia
autoimmune presentano valori di
linfociti B memory <1%
L’espansione dei linfociti Tfh
sembra correlare con le
manifestazioni autoimmuni
MZB
SMB
Pazienti con Tfh>20%
presentano autoimmunità
I linfociti T regolatori (Treg)
vengono identificati in base alle
proteine che esprimono
Nei pazienti i Treg risultano ridotti
in numero assoluto
Il numero si riduce sempre più col
passare del tempo
Tuttavia questo parametro non
correla con la presenza di
autoimmunità
La metilazione del DNA è un
sistema di controllo
dell’espressione genica
I geni metilati non vengono
trascritti
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
La metilazione del DNA è un
sistema di controllo
dell’espressione genica
I geni metilati non vengono
trascritti
Nei Treg la regione denominata
TSDR è sempre demetilata, mentre
è sempre metilata negli altri
linfociti
Mediante l’analisi di metilazione del
TSDR è possibile determinare la
quota relativa di Treg
TSDR
La metilazione del DNA è un
sistema di controllo
dell’espressione genica
I geni metilati non vengono
trascritti
Nei Treg la regione denominata
TSDR è sempre demetilata, mentre
è sempre metilata negli altri
linfociti
Mediante l’analisi di metilazione del
TSDR è possibile determinare la
quota relativa di Treg
Tale test non ha mostrato
differenze nei gruppi testati
Un gruppo di pazienti (12,5%)
presenta un fenotipo clinico e
immunologico più grave e
compatibile con quello di
un’immunodeficienza combinata
(CID)
Il decorso clinico di tali pazienti
appare più severo sia dal punto di
vista infettivo sia dal punto di vista
delle complicanze autoimmuni, con
la presenza di citopenia nella
totalità dei casi
Riduzione
Treg ?
Prospettive
• Ampliamento della casistica dei pazienti 22q11DS nell’ambito dei Centri della
rete Ipinet
• Caratterizzazione dei pazienti con fenotipo CID attraverso test funzionali più
approfonditi
• Approfondimento dei meccanismi patogenetici mediante indagini del tessuto
timico (ove possibile)
