Trombocitemia essenziale

Trombocitemia Essenziale
Dr.ssa Elena Elli
Ematologia Monza
21/4/2017
Definizione
La Trombocitemia Essenziale
(ET) è una malattia clonale della
cellula staminale emopoietica
caratterizzata
da
una
proliferazione persistente ed
incontrollata
della
linea
megacariocitopoietica, cioè la
linea midollare che produce le
PLT
Epidemiologia
•
Incidenza: 1 x 100.000 abitanti/anno
•
Rapporto maschi/femmine di 1 a 2
•
Nessun agente eziologico esterno è stato individuato
•
Età mediana alla diagnosi: 54 anni ed il 43% dei pazienti ha meno di 50 anni.
Epidemiologia
•
La storia naturale della malattia è caratterizzata da un progressivo aumento
delle PLT la cui conseguenza é un aumentato rischio di complicanze
trombotiche o emorragiche.
- Rischio di complicanze trombotiche (10%-23%)
- Rischio di complicanze emorragiche (3%)
•
E' possibile, anche se infrequente, l'evoluzione tardiva in mielofibrosi o in una
leucemia acuta
–Rischio di evoluzione in mielofibrosi (1% a 10 anni -10% a 15 anni)
–Rischio di evoluzione in leucemia acuta (2% dopo 15 anni dalla diagnosi)
I Livelli di TPO libera
regolano la produzione piastrinica
• Sia MK che PLT sono dotati di recettori per TPO (c-mpl)
• La TPO nel plasma si lega al c-mpl delle PLT circolanti
(ad alta affinità), la TPO rimanente libera si lega ai MK,
promuovendone la proliferaziohne e quindi la
produzione piastrinica
• I livelli di TPO nel sangue sono inversamente correlati
con il numero di PLT nel sangue e di MK nel midollo
In condizioni fisiologiche
autoregolazione prevede che:
il
meccanismo
di
• Se c’è un aumento della conta piastrinica, i livelli di
TPO libera si riducono e quindi la
megacariocitopoiesi è rallentata
• Se c’è un calo delle piastrine i livelli di TPO libera
aumentano e questo costituisce uno stimolo sul
midollo ad incrementare la megacariocitopoiesi
TPO nella
Trombocitemia essenziale?
• I pazienti con piastrinosi da ET
hanno valori di TPO normali o
moderatamente aumentati.
• Tale eccesso di TPO è correlato
ad
un
difetto
della
regolazione/attivazione del suo
recettore piastrinico, c-Mpl più
che ad una iperproduzione
autonoma di TPO, che si traduce
in un aumento TPO free
• I MK sono ipersensibili a TPO
Novità nella patogenesi
Mutazione JAK2V617F
Mutazioni gene mpl
Mutazioni gene calreticolina
JAK2 (V617F) nella
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
• La mutazione è presente in circa il 50-60% dei casi di ET; per lo più
in forma eterozigote
• La mutazione è assente nei casi di trombocitosi secondaria e nei
controlli sani
• I pazienti JAK2 negativi tendono a rimanere tali
• I pazienti JAk2 positivi tendono ad avere un basso burden allelico,
stabile.
• Si nota infatti unicamente un incrementare della produzione di alleli
mutati quando si ha una evoluzione in MMM secondaria
Cazzola, Haematologica 2006
FENOTIPO JAK2 POS O NEG in
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
• ET JAK2 positive
–
–
–
–
–
–
–
–
Età più avanzata
Valori più elevati di Hb, GB (PMN) e minor conta PLT alla diagnosi
Concentrazioni seriche più basse di EPO e ferritina
Maggior cellularità midollare con iperplasia eritroide e granulopoietica
Alta frequenza di EEC e PRV-1 overexpression
Maggior tendenza a sviluppare trombosi venose
Maggior rischio di evoluzione in PV
Nel gruppo trattato con HU  minor dosi di farmaco x controllo malattia
• ET JAK2 negative
– Spesso piastrinosi isolata
– Iperplasia prevalentemente megacariocitica a livello midollare
– Alte anomalie citogenetiche
Campbell, Lancet 2005 – Antonioli, Leukemia 2005 – Cheung, BJH 2005
ET JAK2 positive e negative:
2 entità diverse o un continuum?
2 modelli:
• JAK2 mutazione è necessaria ma non sufficiente per sviluppare un fenotipo
mieloproliferativo, essa cioè si verificherebbe in un subclone con una precedente non
nota mutazione. Secondo tale modello la prima mutazione citogenetica è responsabile
delle ET Jak2 negative, le quali successivamente possono evolvere in ET Jak2 positive
con l’acquisizione della Jak2 mutazione.
• ET Jak2 positive e negative siano due malattie diverse.
Cazzola, Gain of function, loss of control – A molecular basis for chronic yeloproliferative disorders - Haematologica 2005
ET JAK2
NEGATIVE?
Acquired 515 mutations in c-Mpl
Mutazioni somatiche acquisite a carico
del recettore della trombopoietina (MPL)
a livello della porzione transmembranaJuxtamembranaria della molecola che
comportano
una
sostituzione
aminoacidica a livello del codone 515 di:
- triptofano con leucina (MPLW515L)
- triptofano con lisina (MPLW515K )
Questa mutazioni si ritrovano all’incirca
nel 5% dei pazienti affetti da ET, nei
pazienti JAk2 negativi
La presenza di tali mutazioni attiva il
patwhay Jak-STAT, via recettore MPL,
riultando in una attivazione constitutiva e
ligando (TPO) indipendente di STAT3 e
delle kinasi a valle
Chalignè et al. Leukemia 2008
Mutazione calreticolina nella
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
• 25-30% ET jak2 neg
• Giovane età
• Sesso maschile
• Alte PLT
• Bassa Hb
• Bassi WBC
• Minor rischio
trombotico
• Miglior sopravvivenza
Tefferi, Leukemia 2014
SEGNI E SINTOMI (1)
•
La diagnosi di ET è spesso occasionale, cioè sospettata sulla base di un elevato
valore di PLT evidenziato da un esame emocromocitometrico, che documenta
solitamente un aumento delle PLT superiore a 450.000/µL con normali valori di Hb,
ematocrito e leucociti
•
Epatomegalia e splenomegalia (20% casi)
•
Sintomi vasomotori (35% casi)
•
•
•
•
•
•
cefalea
vertigini
ronzii/acufeni
parestesie periferiche
disturbi della vista,
livedo reticularis e fenomeni Raynaud-simili
•
Eritromelalgia (5% casi)
•
Rari sintomi sistemici: febbre, artralgie, sudorazioni, dimagramento, dolori ossei, o
prurito
Sintomi cutanei
Fenomeno di Raynaud
Eritromelagia
•
Comparsa di improvvisi dolori urenti alle
mani e/o ai piedi, accompagnati da una
colorazione rosso-bluastra della cute
•
Esacerbata da caldo e esercizio
•
Patogenesi: trombi di piastrine attivate e
attivazione
endoteliale
su
base
infiammatoria nei piccoli vasi con occlusione
3 fasi:
•
ischemica: insensibilità ma non dolore, da
riduzione del flusso di sangue nelle singole
arteriole segmentarie
•
Cianosi: fase della stasi venosa
caratterizzata da formicolio e dolore
•
Rossore: fase di iperemia reattiva
è
Patogenesi: vasospasmo arteriolare scatenato
dal freddo
SEGNI E SINTOMI (2)
•
Esordio con manifestazioni trombotiche (15-20% casi) o emorragiche (1030% casi)  cause più frequenti di mortalità e morbilità
•
Le trombosi sono per lo più arteriose (infarto del miocardio, angina
pectoris, ictus cerebrale, TIA o arteriopatie periferiche), quelle venose sono
circa il 25% (trombosi venose profonde o tromboflebiti superficiali).
•
Le manifestazioni emorragiche (epistassi, gengivorragia o emorragie del
tratto gastroenterico) accompagnano spesso le piastrinosi di grado elevato
(PLT superiori a 1.000-1.500.000/µL).
Falanga, ASH 2012
- Sindromi mielodisplasiche ( sindrome 5q-)
- Trombocitemia ereditaria (alterazione R-TPO)
Esami di laboratorio e II livello
•
•
•
•
Emocromo con formula  piastrinosi, a volte leucocitosi
Profilo marziale (ferro, ferritina, transferrina, % sat transferrina)
Indici infiammatori (PCR) e indici autoimmuni
Merkers afinalistici
• Emostasi e Screening trombofilico (per valutazione completa rischio
trombotico)
• Ricerca mutazione JAK2V617F, mpl e calreticolina su SP
• Aspirato midollare (specie per differenziare MDS)
• BOM: consente di definire il tipo di proliferazione cellulare
predominante, la cellularità midollare e di valutare l'eventuale
presenza di fibrosi midollare (differenziando ET a MF in fase
iniziale)
Caratteristiche biopsia ossea
in ET
•
•
•
Cellularità normale
Rapporto leuco-eritroblastico conservato
Proliferazione
predominante
di
megacariociti, aumentati in n°, allargati e
giganti disposti a coppie o in clusters lassi
•
•
MK con nucleo iperlobato, ipermaturo
MK con citoplasma maturo senza
alterazioni citologiche
Assenza di alterazioni o segni di
immaturità a carico granulopoiesi e
eritropoiesi
•
•
Assenza di significativo incremento della
trama reticolinica
Criteri diagnostici
WHO 2001
WHO 2008
WHO 2016
Current WHO diagnostic criteria for ET (2001)
Positive Criteria
1. Sustained platelet count ≥ 600 x 109/L
2. Bone marrow biopsy specimen showing proliferation mainly of the
megakaryocytic lineage with increased numbers of enlarged, mature
megakaryocytes
Criteria of exclusion
1. No evidence of polycythemia vera
2. No evidence of chronic myeloid leukemia
3. No evidence of chronic idiopathic myelofibrosis
4. No evidence of myelodysplastic syndrome
5. No evidence that thrombocytosis is reactive
Distinzione ET vs MFI iniziale
OS diversa in ET vs MFI iniziale
Nuovi criteri ET WHO 2008
Tutti i criteri
x diagnosi ET
CRITERI DIAGNOSTICI ET WHO 2016
Criteri
PV
TE
MF primaria
Criteri
maggiori
1.Hb >16,5 g/dL (uomini) o >16 g/dL
(donne) o ematocrito >49% (uomini) o
>48% (donne)
2. Ipercellularità midollare trilineare
(panmielosi) riscontrata alla biopsia
ossea con megacariociti pleomorfici
3.Presenza della mutazione JAK2V617F
1.Conta piastrinica maggiore di 450
x109/L
2.Proliferazione della linea
megacariocitaria alla biopsia
midollare, con aumento del numero
di megacariociti ingranditi e maturi
3.Assenza di criteri WHO per LMC,
PV, MF, MDS o altre neoplasie
mieloidi
4.Presenza di mutazioni a carico di
JAK2, CALR o MPL
1.Proliferazione della linea megacariocitaria
e atipia associata alla presenza di fibrosi
reticolinica o collagene
2.Assenza di criteri WHO per LMC, PV, TE,
MDS o altre neoplasie mieloidi
3.Presenza di mutazioni a carico di JAK2,
CALR o MPL
Criteri
minori
1. Valori di eritropoietina sierica
inferiori al minimo dell’intervallo di
riferimento
1.Presenza di un marker clonale
(cariotipo alterato) o assenza di
evidenza di trombocitosi reattiva
1.Presenza di marker clonale (cariotipo
alterato) o assenza di evidenza di fibrosi
midollare reattiva
2.Anemia o splenomegalia palpabile
3. Leucoeritroblastosi o aumento dei livelli
sierici di LDH
DIAGNOSI se:
-Tutti e 4 criteri maggiori
- Primi 3 criteri maggiori e il criterio minore
Tefferi A, et al. Leukemia. 2014; 28:1407-13
DECORSO DELLA MALATTIA (1)
COMPLICANZE TROMBO-EMORRAGICHE
I problemi trombotici, in particolare l'infarto del miocardio, e gli accidenti
vascolari cerebrali rappresentano la causa più frequente di mortalità e morbilità
nel decorso della ET.
I
fattori
“convenzionali”
che
predispongono ad un aumentato
rischio di trombo-emorragico sono:
• età > 60 anni
• precedente trombosi
• conta piastrinica > 1500.000 (o
1000.000 a seconda autori)
Il 45% circa dei pazienti definiti ad alto rischio vascolare, cioè con almeno uno
dei fattori sopraelencati, va incontro a problemi trombotici seri in assenza di
trattamento citoriduttivo.
Il rischio emorragico è legato alla conta piastrinica molto elevata ma è
soprattutto secondario ad una alterazione qualitativa della funzionalità piastrinica.
Fattori influenzanti il rischio
trombotico
PATOGENESI delle TROMBOSI MULTIFATTORIALE
1.Anomalie delle cellule del sangue derivanti dalla proliferazione clonale delle HSC:
Quantitative
leucocitosi, eritrocitosi, piastrinosi
Qualitative (acquisizione di un fenotipo coagulante)
espressione di superficie di molecole pro-coagulanti
secrezione di enzimi proteolitici
secrezione di citochine infiammatorie
2. Alterazioni secondarie a stato infiammatorio con attivazione cellulare e anomalie a
carico delle normali cellule vascolari (disfx endotelio)
3. Fattori clinici (età, sesso, pregressa trombosi, fdr vascolari, trombofilia) paziente
correlati
Falanga,ASH 2012
FATTORI CLINICI PAZIENTE CORRELATI
Casini A et al. Thrombotic complications of myeloproliferative neoplasms: risk assessment and risk-guided
management. JTH 2013.
Fattori clinici: ETA’ e pregressa TROMBOSI
Altri meccanismi alla base rischio
trombo-emorragico
• Sindrome di Von Willebrand acquisito (consumo dei
multimeri a elevato PM con conseguente aumento
rischio emorragico) nei casi di estrema trombocitosi
• Anomalie funzionali delle PLT e piastrine immature
•
Leucocitosi (alla diagnosi e progressivo aumento in corso di follow-up)
• Attivazione leucocitaria, che sembra indurre:
–
–
–
–
Attivazione endoteliale ( vWAg)
Attivazione coagulazione ( DD)
Attivazione PLT ( P-selectina, CD11b e CD62P)
Incrementata formazione aggregati PLT-PMN
ANOMALIE QUALITATIVE dei LEUCOCITI
Role of polymorphonuclear leukocytes (PMN) in hemostasis
f-MLP
Cytokines
Bacterial endotoxins
C5a
Elastase
Elastase
Cathepsin
Cathepsin G
G
Blood coagulation
Activation
Activation of
of Platelets
Platelets
Proteolysis and inactivation of
natural inhibitors:
Endothelial
- Protein C
Endothelial Cells
Cells
- Protein S
- detachment, lysis
- TFPI
- prevent thrombin-induced prostacyclin
- Antithrombin
- induction of PAI-1 expression
- Heparin cofactor II
- Proteolysis of heparan sulphated proteoglycans
- Proteolysis of thrombomodulin
Reactive
Reactive
Oxygen
Oxygen Species
Species
Ruolo mutazione JAk2V617F
Ruolo mutazione
JAK2V617F nelle
complicanze
trombotiche in MPN
conflittuale
2 metanalisi:
1.
Ziakas (Haematologica 2008): 2905 pazienti con ET (17 studi – 778 trombosi): la
mutazione JAk2V617F si associa ad un rischio 2 volte superiore (OR 1.84) di sviluppare
trombosi sia venose (OR 2.09) che arteriose (OR 1.96) nel fw-up così come alla
presentazione (OR 1.88)
2.
Lussana (Thromb Res 2009): 3150 pazienti con ET (21 studi) la mutazione
JAk2V617F si associa ad un rischio 2 volte superiore (OR 1.92) di sviluppare trombosi
sia venose che arteriose (OR 2.49 e 1.77 rispettivamente)
Perché JAk2V617F aumenta rischio trombotico?
Falanga A et al. ASH 2012 – Cervantes F. et al.Haematoloica 2009 – Arellano-Rodrigo E. et al. Haematologica 2006
Nuovo score di rischio trombotico nella ET per
stratificazione dei pz
CONVENZIONALE
• Età (> 60 aa)
• Storia di trombosi
• PLT > 1500.000/mm3
(> 1000.000/mm3)
IPSET score
• Età
• Fdr vascolari
• Mutazione
JAK2V617F
• Storia di trombosi
IPSET-Thrombosis:
a new score to predict thrombosis
in ET
•
•
891 patients, followed for 6.2 years
Annual rate of thrombosis: 1.9%
Factors
TFS a
10y
LR: 90%
IR: 80%
HR: 68%
Risk of thrombosis
Classi di rischio
Basso
Intermedio
Alto
Punteggio
Rischio trombotico
Eventi x 100 pz/aa
0-1
1.03
2
2.35
>=3
3.56
This model better predicts thrombosis than
conventional one: 0.95% p/y (LR), 2.86% p/y (HR)
Barbui et al. Blood 2012 Dec 20;120(26):5128-33
Decorso della malattia (2)
La trasformazione della ET in altre malattie ematologiche come la leucemia
acuta o la MFI è un evento infrequente e per lo più tardivo.
LEUCEMIA ACUTA
MIELOFIBROSI POST-ET
•
Non è frequente (5-10%)
•
Rara (1-2%)
•
In genere tardiva ( intervallo tra le
2 malattie supera in genere i 20
anni)
•
•
Comparsa di una sintomatologia
sistemica (che è rara nella ET) e
con una progressiva citopenia
trilineare (riduzione di leucociti,
Hb e PLT) associata ad un
incremento della splenomegalia
Sospettare quando si assiste ad
un sensibile aumento o riduzione
dei globuli bianchi, o riduzione di
PLT ed Hb con febbre o
manifestazioni emorragiche.
•
Frequenti alterazioni del cariotipo,
quali delezioni parziali o totali dei
cromosomi 5 e/o 7 e 17.
Cenni di terapia
Trattamento della trombocitemia essenziale
Principi di base
La terapia è mirata alla riduzione della conta
piastrinica (PLT < 400.000/mm3) ma soprattutto alla
riduzione del rischio trombotico e alla gestione delle
complicanze trombo-emorragiche
Occorre identificare i pazienti che necessitano di
una terapia citoriduttiva in aggiunta alla terapia
anti-aggregante
Tefferi et al. 2015
Anti-aggregante
•
•
•
•
L'impiego di farmaci antiaggreganti, quale l'aspirina a basse dosi (100
mg/die), è consigliato, in tutti i pazienti con ET, in particolare mandatorio in
quelli con sintomi del microcircolo.
Solo i pazienti a vero basso rischio possono mantenere atteggiamento di
sola osservazione (età < 60 aa, no fdr vascolari né trombosi, JAk2 negativi)
Si possono considerare dosaggi maggiori (100 x 2/die) nei pazienti jak2
mutati e con fattori di rischio vascolari concomitanti
E’ controindicato nei pazienti con:
• precedenti
manifestazioni
emorragiche
o
con
patologie
gastrointestinali potenzialmente emorragiche (gastrite ulcerosa)
• elevata piastrinosi (PLT>1.500.000/µL). In tal caso l’antiaggegante
andrà introdotto dopo adeguata terapia citoriduttiva, quando la conta
piastrinica sarà ridotta al di sotto di 1.000.000/µL.
Chi trattare con agenti citoriduttori?:
Score di rischio trombotico
CONVENZIONALE
• Età (> 60 aa) e/o
• Storia di trombosi e/o
• PLT > 1000.000/mm3
(> 1500.000/mm3)
(Almeno 1 fattore)
IPSET
• Età
• Fdr vascolari
• Mutazione
JAK2V617F
• Storia di trombosi
(>=2 fattori)
IL PAZIENTE AD ALTO RISCHIO
NECESSITA TRATTAMENTO CITORIDUTTIVO
Strategie di trattamento in base a rischio
trombotico
Categoria di rischio
Terapia consigliata
Low risk
ASA a basse dosi
High risk
* No teratogenicità
ASA a basse
citoriduzione
dosi
+
Età
Prima linea
Seconda linea
< 40 aa
(15%pts)
Interferone alfa *
Anagrelide
(File F 648)
Anagrelide
Idrossiurea
40 – 60 aa
(20% pts)
Idrossiurea
Interferone alfa
Interferone alfa
Anagrelide
Idrossiurea
60 aa
(100% pts)
Idrossiurea
Busulfano (> 70
aa)
(fascia C)
Busulfano (fascia C)
Interferone alfa
Rumi E, Blood 2016
Caso clinico
Ragazzo di 19 anni
Negate patologie di rilievo e ricoveri precedenti.
Anamnesi familiare negativa.
Inviatoci dal curante per accertamenti in merito prelievo eseguito per
astenia, anoressia ed episodica cefalea soprattutto dopo sforzi e per la
quale il ragazzo assumeva saltuariamente aspirina.
All'E.O: assenza di splenomegalia (1 cm dall'arco) e di epatomegalia.
Esami ematici:
Piastrine 1.470.000/mmc,
Hb 9.2 g/dL, GR 4.180.000/mmc,
Hct 31%
MCV 72 Fl
Sierologia epatite B/C/HIV/CMV/EMB negative
Trombocitosi
primitiva o
secondaria?
Profilo marziale:
ferritina 2 ng/mL
sideremia 8 mcg/dL,
trasferrina 463 mg/dL,
saturazione della trasferrina 1%
MALATTIA
INFIAMMATORIA
INTESTINALE:
CELIACHIA
Trombocitosi
secondaria a anemia
sideropenica
CAUSA?
Meyer feci: neg
Eco addome: milza 13 cm
Indici di malassorbimento intestinale :
- Ab anti gliadina IgA e IgG pos +
-- Ab anti Endomisio: IgA positive ++
-- Ab anti transglutaminasi IgA pos (> 10)
EGDS
CON
BIOPSIE
Al controllo dopo quattro settimane di terapia marziale l'emocromo era
nettamente migliorato, con normalizzazione della conta piastrinica:
Piastrine 394.000/mmc,
Hb 11.3 g/dL,
GR 5.100.000/mmc ,
HCT 37%, MCV 74 fL
Il ragazzo non lamentava più cefalea o altri sintomi.
NON TUTTE LE PIASTRINOSI
SONO TROMBOCITEMIE
PRIMITIVE !!!