EPIlESSIA ED EMICRANIA

Diagnosi
Epilessia ed emicrania
Terminologia, aspetti clinici comuni
e divergenze
La cefalea/emicrania di origine epilettica dovrebbe essere sempre
sospettata in pazienti che non rispondono a un trattamento con farmaci
antiemicranici sintomatici, al fine di eseguire prontamente
una registrazione EEG e formulare di conseguenza una corretta diagnosi
Vincenzo Belcastro1, Pasquale Striano2,
Pasquale Parisi3
1. UO Neurologia, Azienda Ospedale Sant’Anna di Como;
2. UO Neurologia Pediatrica e Malattie Muscolari, DINOGMI-Dipartimento
di Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica e Scienze
Materno-Infantili, Istituto G. Gaslini, Università di Genova;
3. Neurologia Pediatrica, Dipartimento NESMOS,
Università Sapienza di Roma, Ospedale S. Andrea, Roma
E
micrania ed epilessia sono entrambe disordini neurologici
cronici, con attacchi episodici,
che presentano sintomi specifici che
permettono di distinguerle una dall’altra (1). L’emicrania è caratterizzata da
attacchi ricorrenti di dolore cefalico e
sintomi associati. L’epilessia è caratterizzata da attacchi ricorrenti di sintomi
neurologici che spesso progrediscono
con l’alterazione dello stato di coscienza e convulsioni. Sintomi come l’aura,
le modificazioni dell’umore e del comportamento, i sintomi sensitivi e motori
possono presentarsi in entrambe le condizioni. Emicrania ed epilessia spesso
si presentano in comorbidità, tuttavia
l’esistenza di un reale link fisiopatologico ed epidemiologico tra le due condizioni è ancora oggetto di discussione.
La cefalea, sia tensiva sia con caratte-
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ristiche emicraniche, può rappresentare
un sintomo di accompagnamento o isolato nella fase pre-ictale, peri-ictale e
post-ictale di una crisi epilettica. In rari
casi, la cefalea può essere l’unica manifestazione clinica di una crisi epilettica
in pazienti con epilessia sia sintomatica
sia idiopatica.
Aspetti clinici comuni
Gli attacchi di emicrania e di epilessia
sono simili nella sequenza in 4 fasi.
1) Fase prodromica. Precede di ore
o giorni l’esordio della cefalea nel 60
per cento dei pazienti con emicrania
senza aura (ESA) e con emicrania con
aura (ECA), e può essere caratterizzata
da un’alterazione dello stato mentale
(depressione, iperattività, euforia, irritabilità, agitazione), da un’alterazio-
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ne dello stato neurologico (fotofobia,
fonofobia, necessità di sbadigliare),
da un’alterazione dello stato generale
(desiderio di cibo, anoressia, diarrea,
stipsi, torcicollo). Sintomi premonitori simili sono stati riportati da pazienti
epilettici prima dell’esordio della crisi.
2) Fase dell’aura. L’aura emicranica si
presenta con sintomi neurologici focali
con esordio graduale da 5 a 20 minuti, che precedono l’inizio della cefalea.
Generalmente nell’emicrania l’aura è
di maggior durata (superiore a 5 minuti) rispetto all’aura dell’epilessia, tuttavia sono possibili allucinazioni visive
di durata inferiore a 5 minuti nell’emicrania e aure visive prolungate come
nell’epilessia post-traumatica. L’aura
epilettica è di solito breve (secondi), si
sviluppa rapidamente e può associarsi
a sintomi insoliti come sensazione di
paura e déjà-vu. Illusioni o allucinazioni visive possono presentarsi in entrambi i disturbi.
Durante una crisi epilettica, i segni
neurologici focali possono variare in
base all’area cerebrale coinvolta dalla
scarica critica. Nell’emicrania l’aura
può essere visiva o sensitiva (ipoestesie o parestesie), afasica o motoria
(nella emicrania emiplegica familiare),
e i sintomi neurologici possono succedersi in progressione; di solito prece-
dono la cefalea, tuttavia possono essere
contemporanee alla cefalea o non essere seguite da cefalea. I sintomi visivi dell’emicrania variano da disturbi
visivi minori, come fosfeni o scotomi,
fino ad aure complesse caratterizzate
da teicopsia (aura scintillante), micropsia, macropsia. Nell’epilessia, invece,
le aure visive normalmente consistono
in punti o figure geometriche circolari luminose (Tabella 1), variamente
colorate (2). Gli automatismi sono frequenti nelle crisi parziali complesse
e insolite nell’emicrania, come pure i
sintomi olfattivi. Tuttavia non è sempre
facile distinguere le due condizioni; la
sindrome ”Alice nel paese delle meraviglie”, caratterizzata da un’alterazione
della visione della forma (metamorfopsia) con micropsia e macropsia e
da un’alterata percezione del passare
del tempo, è stata descritta sia nell’epilessia (con focus epilettico parietooccipito-temporale) che nell’emicrania
(3-5). Tra i sintomi visivi positivi, le
allucinazioni elementari semplici sono
frequenti sia nell’ECA sia nelle epilessie occipitali (10-47 per cento), mentre
gli “spettri di fortificazione” (teicopsie)
sono tipici dell’emicrania. Le allucinazioni visive complesse relative alla percezione corporea o alla forma, distanza
e posizione degli oggetti nel campo
visivo sono più frequenti nell’epilessia.
I sintomi visivi negativi (cecità, emianopsia e offuscamento del visus) sono,
invece, più frequenti nell’emicrania.
L’aura sensitiva emicranica consiste in
parestesie cheiro-orali con la migrazione dell’intorpidimento dalla mano fino
all’avambraccio e alla faccia; solitamente questo avviene contemporaneamente all’aura visiva. La progressione
dei sintomi richiede da 5 fino a 60 minuti, contrariamente all’epilessia in cui
le parestesie possono durare da secondi
fino a pochi minuti. Disturbi motori focali (paresi transitoria) possono essere
sia una manifestazione critica sia postcritica (paralisi di Todd) oppure caratterizzano l’aura motoria dell’emicrania
emiplegica (1).
3) Cefalea e fase critica. La cefalea è il
sintomo predominante nell’emicrania;
tabella 1
Elementi di diagnosi differenziale tra crisi occipitali
ed emicrania con aura
Crisi occipitali
Emicrania con aura
Allucinazioni visive
Durata
2-3 minuti
30-60 minuti
Anche pluriquotidiane
Più rara
Pattern visivo
Immagini colorate di
forma circolare
Più spesso immagini
acromatiche o in bianco
e nero di forma lineare
Movimento
dell’immagine
Si muovono al lato
opposto del campo
visivo
Si espandono dal
centro verso la periferia
dell’emicampo visivo
Seguite da una
deviazione tonica
degli occhi
È possibile
Mai
Seguite da alterazione
di coscienza con o
senza convulsioni
È possibile
Rara o eccezionale
Seguite da cefalea
Frequente
Costituisce la regola
Cecità ed emianopsia
senza che sia
preceduta o seguita da
altri sintomi
Frequente
Mai
Raro
Frequente
Frequenza
Vomito post-critico
altri sintomi che si possono associare
comprendono difficoltà di memoria e
concentrazione, torcicollo, irritabilità,
anoressia, capogiri, diarrea e poliuria. Nell’epilessia, la cefalea non è un
sintomo frequente e di solito compare
nella fase post-critica. La cefalea postcritica si osserva frequentemente nelle
epilessie occipitali, ma può presentarsi anche nelle epilessie generalizzate;
può avere le caratteristiche della cefalea tensiva, ma anche dell’emicrania.
Circa il 50 per cento dei pazienti con
epilessia presenta cefalea post-critica
(6-7). La cefalea può comparire più raramente in fase pre-critica oppure rappresentare l’unica manifestazione clinica di una crisi epilettica. In rari casi
l’emicrania con aura può scatenare una
crisi epilettica (migralepsy). Tuttavia la
migralepsy è stata osservata raramente rispetto a quanto atteso considerando l’alta comorbidità tra emicrania ed
epilessia (8). Infatti in una serie di 412
pazienti con epilessia, le crisi favorite
dall’emicrania rappresentavano solo
l’1,7 per cento dei casi (3).
4) Risoluzione. In questa fase, nel
paziente emicranico, il dolore s’interrompe e possono essere presenti
cambiamenti dell’umore (euforia o depressione) e astenia. Nel paziente con
epilessia, la fase post-critica è spesso
caratterizzata da sonnolenza e disforia.
Comorbidità tra
epilessia ed emicrania
Per comorbidità s’intende la presenza
di una condizione coesistente aggiuntiva in un paziente con una particolare malattia oppure l’associazione non
casuale di due disordini (9). Non sono
considerate secondo tale definizione, le
condizioni o sindromi che tipicamente
si presentano sia con crisi epilettiche
sia con cefalea emicranica, come le
malformazioni artero-venose, i traumi
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Diagnosi
cranici severi, la sindrome MELAS o
la sindrome di Sturge-Weber. La relazione di comorbidità tra emicrania ed
epilessia non è completamente chiarita
e può essere spiegata secondo quattro
teorie (10):
1) la comorbidità può originare come
coincidenza o come bias di selezione;
2) una condizione può causare l’altra;
3) entrambe le condizioni possono essere collegate da fattori di rischio ambientali o genetici comuni;
4) gli stessi fattori di rischio ambientali o genetici possono determinare uno
stato di diseccitabilità cerebrale che
produce entrambi i disordini (11). La
prima ipotesi prevede una relazione
casuale tra emicrania ed epilessia che
sembra tuttavia improbabile considerando che alcune sindromi epilettiche
come le epilessie parziali benigne sono
osservate più frequentemente in comorbidità (12). Se l’associazione dei
due disordini fosse puramente casuale,
la prevalenza attesa di epilessia sarebbe dell’1 per cento negli emicranici e
la prevalenza di emicrania sarebbe del
12 per cento negli epilettici (1), mentre
la letteratura riporta dati di prevalenza
significativamente maggiori rispetto
a quanto atteso sulla base di un’associazione casuale (13). Diversi studi
epidemiologici indicano un’associazione tra emicrania ed epilessia con
un’aumentata prevalenza di emicrania
nei pazienti con epilessia e viceversa.
Infatti, la prevalenza di epilessia in
pazienti con emicrania varia dall’1 al
17 per cento, con una media di 5,9 per
cento; questa percentuale supera largamente quella della popolazione generale che è approssimativamente 0,5-1 per
cento (14). La prevalenza complessiva
di emicrania nei bambini con epilessia
varia dall’8 al 15 per cento; con valori
anche maggiori nei bambini con punte
centro-temporali all’EEG (63 per cento) e nell’epilessia con assenze (33 per
cento) (14-15).
La seconda ipotesi potrebbe suggerire
una relazione causale unidirezionale.
Ad esempio nel caso in cui l’emicrania
potrebbe causare un’ischemia cerebrale o un danno cerebrale e di conseguen-
8
za l’epilessia, oppure nel caso della
migralepsy in cui l’aura emicranica
può scatenare una crisi epilettica (16).
Più frequentemente una crisi epilettica scatena una cefalea post-critica,
spesso con caratteristiche emicraniche; in questo caso è stato ipotizzato che l’epilessia potrebbe scatenare
l’emicrania mediante l’attivazione del
sistema trigemino-vascolare o attraverso meccanismi tronco-encefalici (16).
Tuttavia l’ipotesi unidirezionale non è
stata confermata nello studio di Marks
e Ehrenberg (17) poiché nella maggior
parte dei pazienti con emicrania ed epilessia gli attacchi erano completamente
indipendenti. Una terza ipotesi prevede
che fattori di rischio ambientali comuni, come ad esempio un trauma cranico, possano causare sia l’emicrania sia
l’epilessia. Infatti, è stato riscontrato un aumentato rischio di emicrania
nelle persone con epilessia causata da
trauma cranico. Tuttavia la presenza di
fattori ambientali comuni non spiegherebbe l’aumentato rischio di emicrania
nei pazienti con epilessia idiopatica.
L’ipotesi genetica (quarta ipotesi) è
stata testata da Ottman e Lipton (18),
che avevano ipotizzato una maggiore
incidenza di emicrania nelle famiglie
con forme genetiche di epilessia rispetto a quelle con forme non genetiche, e
che i parenti di pazienti con emicrania
ed epilessia avessero un’incidenza aumentata di epilessia rispetto ai parenti di pazienti affetti solo da epilessia.
Questa ipotesi tuttavia non è stata confermata nel loro studio (18).
I dati epidemiologici
Una stretta associazione è emersa tra
ECA ed epilessia. In uno studio condotto su 134 bambini e adolescenti
cefalalgici, vi era un’alta prevalenza
di ECA (30,4 per cento) rispetto agli
altri tipi di cefalea primaria nei bambini con crisi epilettiche (19). Un altro
studio di popolazione caso-controllo
ha documentato che il rischio di crisi
epilettiche era aumentato nei bambini
con ECA e non nei casi con ESA (20).
Quest’associazione è stata confermata
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anche da Leniger e colleghi (21). Recentemente Kelly e colleghi (22), con
uno studio cross-sectional condotto su
400 pazienti, hanno indagato la frequenza di emicrania in una popolazione di bambini con epilessia. Gli Autori
riportavano una frequenza del 25 per
cento di emicrania nei bambini con epilessia. Da questo studio emergevano alcuni dati interessanti: 1) la comorbidità
epilessia-emicrania era più frequente
nei bambini con epilessia rolandica e
con epilessia mioclonica giovanile; 2)
l’esordio dell’emicrania avveniva dopo
la diagnosi di epilessia; 3) solo il 50
per cento dei pazienti aveva discusso
il sintomo emicrania con il medico di
riferimento.
La Classificazione ICHD
e la terminologia
La recente Classificazione Internazionale delle Cefalee ICHD-III (23) distingue tre entità:
i) l’epilessia indotta dall’emicrania con
aura (codice 1.4.4);
ii) l’emicrania epilettica (codice 7.6.1);
iii) la cefalea post-convulsiva (codice
7.6.2) (Tabella 2).
w Epilessia indotta dall’emicrania
con aura (codice ICHD-III 1.4.4)
Il termine migralepsy è stato utilizzato
per la prima volta nel 1960 per definire
una condizione di “emicrania oftalmica con associati nausea e vomito alla
quale seguivano sintomi caratteristici
dell’epilessia” (24). Tuttavia, tale termine fu accantonato per molti anni.
Dopo la prima descrizione, ulteriori 19
casi sono stati riportati in letteratura e
per tale motivo il termine migralepsy
venne reintrodotto nel 1993 da Marks
e Ehrenberg (24). Tuttavia il termine
migralepsy inteso come sequenza temporale di un attacco di emicrania con
aura che sfocia in una crisi epilettica
tonico-clonica è stato ampiamente criticato da molti Autori, e i casi codificati
come migralepsy sono stati interpretati
successivamente come crisi epilettiche
del lobo occipitale (2,3,8). Inoltre, a
oggi, non è disponibile in letteratura
una chiara documentazione EEG dei
casi riportati come migralepsy dove sia
dimostrata una scarica critica all’EEG
di scalpo in pazienti che hanno esordito
con un’emicrania con aura e che hanno poi sviluppato una crisi epilettica
tonico-clonica (25-26). Nonostante lo
scetticismo dimostrato da vari Autori a
riguardo, la migralepsy è stata inserita
come entità nella precedente classificazione ICHD-II del 2004 (27) come
complicanza dell’emicrania mentre
nell’ultima classificazione ICHD-III
del 2013 è stata codificata come “epilessia indotta dall’emicrania con aura”
(codice 1.4.4) omettendo però il termine migralepsy.
Secondo i nuovi criteri ICHD-III, ”epilessia indotta dall’emicrania con aura”
è definita come una crisi epilettica che
si presenta entro un’ora da un attacco di
emicrania con aura in assenza di altre
cause (Tabella 2).
Nonostante l’epilessia e l’emicrania
siano tra le malattie neurologiche più
comuni, tale evento è molto raro. Infatti, Sances e colleghi hanno recentemente dimostrato che di 50 casi di migralepsy riportati in letteratura, solo 2
pazienti soddisfacevano i criteri ICHDII (8).
w Emicrania epilettica
(codice ICHD-III 7.6.1)
Questa condizione, sebbene molto
rara, è stata inserita nella Classificazione ICHD-II e confermata nella nuova
classificazione ICHD-III: a) cefalea
della durata di secondi-minuti, con
caratteristiche emicraniche e che soddisfi i criteri C e D per emicrania; b)
il paziente presenta una crisi epilettica
parziale; c) la cefalea si sviluppa in sincronia con la crisi ed è omolaterale alla
scarica ictale; d) la cefalea si risolve
immediatamente dopo la convulsione.
La diagnosi è basata sulla contemporanea presenza della cefalea e della attività parossistica ictale all’EEG.
w Cefalea post-ictale
(codice ICHD-III 7.6.2)
La cefalea con caratteristiche emicraniche è un’evenienza che si presenta in
Classificazione ICHD-III della cefalea correlata
tabella 2
alle crisi epilettiche e criteri proposti per la cefalea
ictale di origine epilettica (ictal epileptic headache)
Migraine-triggered seizure (codice ICHD-III. 1.4.4)
Criteri diagnostici:
A. Emicrania con aura secondo i criteri 1.2. per emicrania con aura.
B. Una crisi epilettica che si verifica durante o entro 1 ora dopo l’emicrania
con aura.
Emicrania epilettica (codice ICHD-III 7.6.1)
Criteri diagnostici:
A. Cefalea della durata di secondi-minuti con i criteri dell’emicrania C e D.
B. Il paziente ha una crisi epilettica focale.
C. La cefalea è sincrona con la crisi epilettica ed è ipsilaterale alla scarica
critica all’EEG.
D. La cefalea si risolve immediatamente dopo la crisi.
Cefalea post-ictale (codice ICHD-III 7.6.2)
Criteri diagnostici:
A. Cefalea con caratteristiche tensive o emicraniche.
B. Il paziente aveva avuto una crisi epilettica focale o generalizzata.
C. La cefalea inizia entro tre ore dopo una crisi.
D. La cefalea si risolve entro 72 ore dopo una crisi.
Criteri proposti per la ictal epileptic headache
A. Cefalea con caratteristiche tensive o emicraniche con durata da secondi
fino a giorni.
B. Cefalea ipsilaterale o controlaterale alla scarica critica all’EEG.
C. Evidenza di una scarica epilettica all’EEG.
D. Cefalea che si risolve immediatamente dopo somministrazione ev di
farmaci antiepilettici.
circa il 50 per cento dei pazienti dopo
una crisi epilettica convulsiva.
Questo sintomo tuttavia è frequentemente misconosciuto poiché l’attenzione clinica è spesso rivolta esclusivamente alla manifestazione della crisi
epilettica.
Secondo i criteri ICHD-III la cefalea
post-ictale è definita come: 1) cefalea
con le caratteristiche della tensiva o
emicraniche che soddisfi i criteri C e
D; 2) il paziente ha presentato una crisi
epilettica parziale o generalizzata; 3)
la cefalea si sviluppa entro 3 ore dalla
crisi convulsiva; 4) la cefalea si risolve
entro 72 ore dalla crisi convulsiva.
La cefalea post-ictale, sebbene sia stata
spesso associata all’epilessia sintomatica, è un’evenienza di frequente riscontro nelle epilessie idiopatiche occipitali
del bambino.
La cefalea come
unico sintomo di una
crisi epilettica (ictal
epileptic headache)
In letteratura, la cefalea come unica
manifestazione ictale di una crisi epilettica è stata raramente riportata e, nei
pochi casi descritti, la cefalea con caratteristiche prevalentemente emicraniche rappresentava l’unica espressione
clinica di uno stato di male epilettico
non convulsivo (28-29). Il termine ictal
epileptic headache è stato quindi introdotto per definire una crisi epilettica
che si presenta solo con cefalea (30-32).
Tale tipo di crisi può essere associata a
quadri EEG ictali differenti: 1) attività rapida di alto voltaggio, associata a
onde aguzze, ad andamento reclutante
con origine dalle regioni temporo-occi-
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Diagnosi
pitali; 2) attività theta di alto voltaggio
a maggiore espressione sulle regioni
posteriori; 3) punta-onda bilaterale e
continua (28-29). Per quanto riguarda
l’eziologia, la ictal epileptic headache
può presentarsi sia in pazienti con forme idiopatiche sia con forme sintomatiche di epilessia e può coesistere nello
stesso paziente con altri tipi di crisi epilettiche. In tutti i casi descritti, la cefalea/emicrania si risolveva rapidamente
soltanto dopo l’infusione endovenosa
di farmaci antiepilettici (FAE). La ictal
epileptic headache è stata descritta sia
in casi pediatrici sia nella popolazione
adulta e recentemente sono stati proposti dal nostro gruppo i criteri diagnostici (32): 1) cefalea (emicrania o tensiva)
di durata variabile da secondi a giorni, 2) ipsilaterale o controlaterale alla
scarica epilettica registrata all’EEG di
scalpo, 3) la cefalea si risolve dopo la
somministrazione endovenosa di FAE
(Tabella 2).
Recentemente è stato ipotizzato un
possibile meccanismo per spiegare
come la cefalea/emicrania possa essere
l’unica manifestazione clinica di una
crisi epilettica (31). Secondo tale ipotesi, una scarica epilettica subclinica
potrebbe attivare il sistema trigeminovascolare determinando un attacco di
cefalea/emicrania senza altri segni/sintomi associati a una possibile attivazione corticale della scarica epilettica. In
tal senso, i networks (a livello corticale
e sottocorticale) autonomici hanno una
più bassa soglia epilettogena di attivazione rispetto ai networks che possono
sottendere una crisi epilettica a semiologia motoria e/o sensoriale.
È stato dimostrato che la soglia di attivazione per la cortical spreading depression (CSD) è inferiore rispetto a
quella necessaria per una scarica epilettica. Pertanto, la scarica epilettica
potrebbe attivare la CSD e questa, a sua
volta, attivare i networks sottocorticali
autonomici e il sistema trigemino-vascolare (30-31). Questa evenienza sarebbe prevalentemente unidirezionale
poichè la CSD raramente attiverebbe
un focus epilettogeno corticale.
a teoria spiegherebbe il perché, in ambito clinico, è molto più frequente osservare un paziente epilettico che presenta una cefalea peri-ictale rispetto a
un paziente emicranico che presenta
crisi epilettiche.
Conclusioni
In età pediatrica epilessia ed emicrania si presentano in comorbidità con
un’elevata frequenza, con percentuali
fino al 25 per cento dei casi. L’associazione è più evidente in bambini con
sindromi elettrocliniche specifiche
come l’epilessia con punte centro-temporali, l’epilessia mioclonica giovanile e le epilessie occipitali idiopatiche
(33). I dati nella popolazione generale
non hanno dimostrato una chiara comorbilità per emicrania ed epilessia;
tuttavia i dati sulla comorbidità in
età pediatrica sono differenti rispetto
all’adulto (33-35). La ictal epileptic
headache, sebbene rara, rappresenta
un evento epilettico puro (tipo di crisi) e può essere (potenzialmente) presente in differenti sindromi epilettiche
(34). La migralepsy, in accordo ai dati
della letteratura, sembra essere una
sequenza temporale ECA-crisi epilettica e potrebbe quindi essere interpretata come una crisi sintomatica acuta
(36). Tuttavia tale evento è molto raro
e molti Autori ne mettono in dubbio
l’esistenza (3,8,26). La cefalea/emicrania di origine epilettica dovrebbe
essere sempre sospettata in pazienti
che non rispondono a un trattamento
con farmaci antiemicranici sintomatici, al fine di eseguire prontamente una
registrazione EEG e formulare quindi
una corretta diagnosi (37).
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la neurologia italiana
numero 1 2014
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