SCLEROSI MULTIPLA RECIDIVANTE REMITTENTE, PONESIMOD IN FASE II RISULTA EFFICACE E SICURO 23 aprile 2014 Nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) il trattamento unum/die con ponesimod al dosaggio di 10, 20 o 40 mg riduce in modo significativo il numero di nuove lesioni gadolinio-captanti (Gd+) pesate in T1 alla risonanza magnetica (RM) [T1 Gd+] e mostra un effetto benefico sugli endpoints clinici. Sono i risultati di uno studio randomizzato di fase II apparso online sul Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. Nella costante ricerca di nuovi trattamenti per la sclerosi multipla (SM) che siano migliori, rispetto all’armamentario terapeutico disponibile, per sicurezza, efficacia, e minor carico sul paziente, sono stati sviluppati recentemente agenti orali, come fingolimod, che modula i recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5), teriflunomide, inibitore della sintesi delle pirimidine, e dimetilfumarato, che attiva la trascrizione del gene Nrf2 in grado di difendere dallo stress ossidativo e prevenire la morte neuronale. «Ponesimod, un derivato iminotiazolidinonico attivo per os, è un modulatore reversibile e selettivo del recettore S1P1» spiegano gli autori, coordinati da Tomas Olsson, del Dipartimento di Neuroscienze cliniche del Karolinska Institute di Stoccolma (Svezia). «Diversamente da fingolimod, che è un analogo strutturale della sfingosina, ponesimod è selettivo per S1P1. In vitro, è almeno 10 volte più potente sul recettore S1P1 rispetto a qualsiasi altro sottotipo recettoriale S1P». «Quando i linfociti escono dai linfonodi, la loro migrazione nel sangue e nei tessuti bersaglio è mediata dal legame di S1P ai recettori S1P1» proseguono. «Il legame di ponesimod al recettore S1P1 risulta in una rapida ed efficiente internalizzazione, degradazione e antagonizzazione funzionale del recettore, determinando pertanto un sequestro linfocitario nei linfonodi». In studi di fase I l’èquipe di Olsson aveva dimostrato che il farmaco ha una farmacocinetica proporzionale alla dose e con scarsa variabilità. Si è visto inoltre che ponesimod ha rapida insorgenza d’azione, con massime concentrazioni plasmatiche osservate 2,5-4 ore dopo il dosaggio, e massima riduzione della conta linfocitaria conseguita 6 ore dopo la somministrazione. Si è poi verificato che ponesimod ha un’emivita di circa 32 ore e che, in seguito a sospensione del trattamento, la conta linfocitaria media torna nel range della normalità entro 7 giorni, senza osservazione di fenomeni rebound. Gli autori sono quindi passati all’attuale studio di dose-finding di fase IIb per valutare sicurezza, efficacia e tollerabilità di 3 dosi once-daily di ponesimod. Nel trial sono stati coinvolti 464 pazienti, assegnati in modo randomizzato a ricevere per 24 settimane ponesimod once-daily alla dose di 10, 20 o 40 mg, oppure un placebo. L’endpoint primario era costituito dal numero cumulativo di nuove lesioni T1 Gd+ per paziente registrate ogni 4 settimane partendo dalla 12ma e arrivando alla 24ma dopo l’avvio della somministrazione del farmaco in studio. Endpoints secondari erano il tasso annualizzato di recidive confermate (ARR) e il tempo alla prima recidiva confermata. Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità del farmaco. Il numero cumulativo medio di nuove lesioni T1 Gd+ nelle settimane 12-24 è risultato significativamente inferiore nei gruppi ponesimod 10 mg (3,5; rapporto fra tassi [rate ratio, RR]: 0,57; p=0,0318), 20 mg (1,1; RR: 0,17; p<0,0001) e 40 mg (1,4; RR: 0,23; p<0,0001) rispetto al placebo (6,2). L’AAR medio è apparso inferiore con ponesimod 40 mg vs placebo, con una riduzione massima del 52% (0,25 vs 0,53; p=0,0363). Anche il tempo alla prima recidiva confermata è risultato aumentato con ponesimod rispetto al placebo. La quota di pazienti con eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento =/>1 è apparso simile tra i gruppi ponesimod e il gruppo placebo. AE riferiti frequentemente con la maggiore incidenza nei 3 gruppi ponesimod, rispetto al placebo, sono stati ansia, vertigini, dispnea, aumento delle transaminasi, influenza, insonnia ed edemi periferici. «Una chiara relazione dose-risposta si è osservata per l’endpoint primario» commentano i ricercatori. «Sotto questo profilo, i risultati di ponesimod sono comparabili a quelli di dimetilfumarato, fingolimod e teriflunomide. L’entità dell’effetto del trattamento con ponesimod è risultato simile anche per altri endpoints dello studio, incluso l’AAR». Ponesimod – fanno notare Olsson e colleghi – è risultato generalmente ben tollerato alle dosi di 10 e 20 mg, mentre i 40 mg hanno evidenziato segni di ridotta tollerabilità senza benefici aggiuntivi in termini di quadro RM o all’efficacia farmacodinamica confrontata con i 20 mg. «Ponesimod si è associato a effetti cardiaci di prima dose, in modo simile ad altri modulatori del recettore S1P, come fingolimod» osservano gli autori. «Con ponesimod la riduzione della frequenza cardiaca raggiunge il massimo circa 2-3 ore dopo la prima dose e si normalizza approssimativamente 6 ore dopo la dose, prima di quanto osservato con la terapia con fingolimod». In linea con il meccanismo d’azione di ponesimod, la conta dei linfociti è apparsa ridursi rapidamente dopo l’inizio del trattamento, con effetto massimo raggiunto entro 7-14 giorni per ogni livello di dose. «L’aspetto più importante» evidenziano gli scienziati «è che nessun paziente ha dovuto sospendere il trattamento a causa di linfopenia, e che la riduzione della conta linfocitaria non si è associata ad aumentato rischio di infezioni». Come evidenziato in studi preclinici e di fase I, il sequestro linfocitario associato a ponesimod si è normalizzato rapidamente con la sospensione del trattamento, raggiungendo livelli simili alle condizioni basali entro 1 settimana. Un dato da confrontare al ritorno a una conta linfocitaria nel range di normalità entro 1-2 mesi dalla sospensione del trattamento nel caso di fingolimod. «La differenza nel recupero linfocitario tra i due farmaci» ipotizzano gli autori «può essere attribuita ai rispettivi profili farmacocinetici: mentre ponesimod ha un’emivita terminale di circa 32 ore, quella di fingolimod è di circa 8 giorni». Inoltre, per la sua attivazione/disattivazione, fingolimod ha bisogno in vivo di un ciclo di fosforilazionedefosforilazione non necessario a ponesimod, presumibile motivo della sua bassa variabilità farmacocinetica/farmacodinamica. Arturo Zenorini Olsson T, Boster A, Fernández O, et al. Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014 Apr 8. [Epub ahead of print] http://jnnp.bmj.com/content/early/2014/04/08/jnnp-2013-307282.long