Fingolimod
Il Fingolimod modula i recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) e ha forti caratteristiche
immunomodulanti. Il lisofosfolipide S1P svolge un ruolo cruciale in molti processi cellulari, inoltre
S1P1, S1P2 e S1P3 abbondano in diversi tipi di tessuto. S1P4 si trova sulle cellule emopoietiche e
linfoidi, mentre S1P5 è principalmente espresso nel SNC. Fingolimod viene fosforilato
immediatamente dopo somministrazione orale e fosforilato interagisce con tutti i sottotipi di
recettori S1P ad eccezione del S1P2. Come la forma fosforilata del fingolimod eserciti i suoi effetti
specifici nella sclerosi multipla non è stato pienamente chiarito. Tuttavia, l’internalizzazione del
recettore S1P1dei linfociti sembra sia la fase cruciale, in quanto questo processo non riduce l’uscita
ma inibisce l'attivazione sia dei linfociti T che delle cellule B dai linfonodi. Inoltre il Fingolimod
riduce il numero di cellule T circolanti di memoria, incluso l’interleuchina-17 prodotte dalle cellule
T (cellule Th17) di oltre 90%. Vale la pena segnalare che le cellule Th17 si pensa possano essere
mediatori essenziali del processo di infiammazione nella MS e che i livelli di interleuchina 17
potrebbero essere elevati negli individui che non rispondono alla terapia con interferone beta.
Inoltre un’altra caratteristica importante del fingolimod è la lipofilia, pertanto il farmaco entra
facilmente nel SNC, ove esistono diversi sottotipi di recettori S1P sui differenti tipi di cellule,
favorendo l’ipotesi di un suo possibile effetto neuro-protettivo o riparativo. Anche se molto attivo
nel migliorare l’encefalite autoimmune, il fingolimod è inefficace nei topi geneticamente modificati
privi dei recettori S1P1 (presenti sugli astrociti), suggerendo che i benefici nella SM potrebbero
essere mediati da un effetto del farmaco sugli astrociti. Dati provenienti da studi clinici hanno
indicato il fingolimod come trattamento altamente efficace per le forme RR-SM; un esempio di ciò
è dato da uno studio randomizzato di fase 2 della durata di 6 mesi costituito da 281 partecipanti con
SM recidivante attiva (255 hanno completato lo studio) ai quali è stata data una singola dose di
placebo o fingolimod alla posologia di 1,25 mg/die o di 5,0 mg/die. I risultati di tale studio hanno
permesso di evidenziare come il numero di lesioni che assumevano contrasto al potenziamento con
gadolinio (GDE) alla Risonanza Magnetica erano ridotti nei pazienti che assumevano fingolimod
rispetto al placebo (1,25 mg,p <0,001; 5,0 mg, p = 0,006). La riduzione relativa di ARR era del 53%
nel gruppo ad alto dosaggio e del 55% nel gruppo a basso dosaggio dei pazienti che assumevano
fingolimod. I risultati di due studi di fase 3 in pazienti con SM (LIBERTÀ 14, un placebocontrollato di 24 mesi di prova e TRANSFORMS, 12 mesi di prova in comparazione con
l’interferone beta-1a) ha mostrato un profilo accettabile di efficacia e di sicurezza. La FDA ha
approvato il fingolimod come trattamento di prima linea per l’ RR-SM, mentre l’ EMA ha limitato
il suo utilizzo per il trattamento di seconda linea o di malattia attiva. 1272 pazienti con SM
recidivante hanno partecipato allo studio LIBERTÀ 14 e 1033 hanno completato il follow-up.
Rispetto al placebo, ARR (l'endpoint primario) è stata ridotta del 60% nel gruppo fingolimod 1,25
mg (P <0,001) e del 54% nel gruppo 0,5 mg (p <0,001). Più di 24 mesi, il fingolimod ha
significativamente rinviato il tempo della prima ricaduta ed ha portato in una proporzione maggiore
dei restanti pazienti liberi da recidive rispetto al gruppo placebo. Fingolimod ha anche
significativamente ridotto la probabilità cumulativa di progressione a 3 mesi confermata secondo la
Expanded Disability Status Scale (EDSS; hazard ratio 0,68 vs placebo nel settore alta dose
fingolimod gruppo e 0,70 nel gruppo a basso dosaggio di fingolimod). Inoltre la superiorità di
entrambe le dosi di fingolimod rispetto al placebo è stata confermata in tutti gli endpoint secondari
correlati alla Risonanza Magnetica. Non c'erano differenze nel numero di pazienti di eventi avversi
nei differenti gruppi di studio. Tuttavia gli eventi avversi che portavano all’interruzione del farmaco
in studio erano più comuni con la dose più alta di fingolimod rispetto alla dose più bassa o al
placebo. Gli eventi avversi legati al fingolimod includevano bradicardia e blocco della conduzione
atrioventricolare durante l'inizio della terapia, edema maculare, elevati livelli degli enzimi epatici,
linfocitopenia e ipertensione. In totale 1292 pazienti affetti da RR-SM attiva sono stati arruolati
nello studio di fase 3 denominato TRANSFORMS; in cui i partecipanti sono stati randomizzati in
doppio cieco per fingolimod alla posologia di 1,25 mg/die o 0,5 mg/die o interferone beta-1a una
volta alla settimana (per via intramuscolare). L’ARR (considerato come la misura di outcome
primario) è stato 0,33 nel gruppo che assumeva Interonferone beta-1a; 0,20 nel gruppo ad alto
dosaggio fingolimod e 0,16 nel gruppo a basso dosaggio fingolimod (entrambi p <0.001 rispetto a
interferone beta-1a). Misure secondarie di outcome, prese in considerazione attraverso uno studio di
risonanza magnetica, sono state sia il numero di lesioni che assumevano contrasto, che le lesioni
nuove o più grandi in T2 assieme al volume totale del cervello, tutti questi indicatori erano a favore
del fingolimod. Nessuna differenza nel numero di eventi avversi sono stati osservati tra i differenti
gruppi di studio. Tuttavia gli eventi avversi gravi compresi quelli che portavano alla interruzione
del trattamento, ricorrevano più frequentemente nel gruppo che assumeva il fingolimod ad alto
dosaggio. Due pazienti sono deceduti durante il trattamento con alte dosi di fingolimod: un paziente
per una encefalite da varicella zoster e l’altro paziente per un’encefalite da herpes simplex. I
risultati derivati dalla proroga di un 1 anno dello studio TRANSFORMS hanno riportato nei 882
partecipanti, che hanno completato i 24 mesi di follow-up, riduzioni persistenti di ARR nei pazienti
trattati continuamente con fingolimod, mentre in coloro che sono stati inizialmente trattati con
interferone beta-1a l'ARR risultava significativamente più basso dopo il passaggio a fingolimod
rispetto ai dati del primo anno dello studio. Il fingolimod si è dimostrato un promettente trattamento
per i pazienti con sclerosi multipla recidivante avendo effetti reversibili sui linfociti circolanti
poiché la conta cellulare ritorna alla normalità entro 4-6 settimane dopo l'interruzione del
trattamento. Anche se il fingolimod risulta molto migliore rispetto ai trattamenti di prima linea,
specifici problemi di sicurezza sono stati identificati come ad esempio il rischio di diffusione del
virus herpetico, l’edema maculare, conseguenze a lungo termine della pressione arteriosa elevata e
il rischio di cancerogenesi. Questi potenziali rischi devono essere attentamente valutati soprattutto
quelli a lungo termine, per tale motivo altri studi sono tuttora in atto e i risultati in merito a ciò sono
attesi per i primi mesi del 2014.
Cladribina
La cladribina è un analogo nucleosidico delle purine (2-cloro-2'-deossiadenosina) sintetico che
entra nelle cellule tramite i trasportatori nucleosidici delle purine ed è fosforilata dalla
deossicitidina chinasi. I linfociti hanno alte concentrazioni di questi enzimi e bassi livelli di 5'
nucleotidasi, portando ad un accumulo preferenziale nei linfociti. L’accumulo del nucleotide
cladribina disturba la sintesi del DNA e meccanismi di riparazione con conseguente deplezione dei
linfociti e linfopenia. Il farmaco svolge la sua azione principalmente sulle cellule T CD4+, CD8 + e
sulle cellule B. Inoltre, poiché la cladribina riesce a penetrare a livello del sistema nervoso centrale,
interagisce sia con il sistema circolatorio periferico sia con il sistema circolatorio del sistema
nervoso centrale. La sua efficacia terapeutica e il suo profilo di sicurezza è stato valutato in varie
patologie autoimmuni basti pensare che la formulazione parenterale della cladribina viene
attualmente utilizzata come trattamento di prima linea per la leucemia a cellule capellute. Nel 1990,
uno studio condotto nei pazienti affetti da SM progressiva l’utilizzo della cladribina ha dimostrato
una riduzione significativa della scala di progressione della disabilità EDSS e una riduzione del
numero di lesioni che assumevano contrasto alla Risonanza Magnetica. La formulazione parenterale
della cladribina è stata ulteriormente valutata e in generale i risultati di questi studi hanno mostrato
un effetto significativo sull’attività della malattia in risonanza magnetica, a prescindere dalla via di
somministrazione o dal regime di somministrazione. Lo studio CLARITY è stato il primo studio
randomizzato e controllato completato di fase 3 di un farmaco orale per il trattamento della SM di
tipo RR ed ha incluso 1326 pazienti. La cladribina sommistrata a due dosaggi diversi (3,5 mg/kg e
5,35 mg/kg) sempre paragonata al placebo ha determinato una riduzione significativa dell’ ARR
rispetto al gruppo placebo (p <0,001 sia per le bassi dosi che per le alte dosi vs placebo gruppo).
Inoltre, entrambe le dosi di cladribina determinavano una probabilità significativamente inferiore di
progressione EDSS, tale dato veniva confermato anche a distanza di 3 mesi. Inoltre l’uso della
cladribina riduceva in modo significativo il numero di lesioni attive cerebrali MRI (p <0,001). Gli
eventi avversi associati alla cladribina includevano: linfocitopenia (21,6% nel gruppo con posologia
3,5 mg e 31,5% nel gruppo a posologia 5,25 mg vs 1,8% nel gruppo placebo) e l’infezione da
herpes zoster (8 pazienti nel gruppo a posologia 3,5 mg e 12 pazienti nel gruppo a posologia 5,25
mg vs nessuno nel gruppo placebo). Infezioni gravi sono state osservate nel 1,6% dei pazienti
gruppo placebo, 2,3% nel gruppo di pazienti che assumevano la cladribina a posologia 3,5 mg/kg
gruppo e 2,9% nel gruppo di pazienti con cladribina posologia 5,25 mg/kg. Il rischio di neoplasie
si assestava a 6 pazienti (1,4%) nel gruppo che assumeva la cladribina a 3,5 mg/kg e 4 (<1%) nel
gruppo che assumeva la cladribina a posologia 5,25 mg/kg, e nessuno nei pazienti del gruppo
placebo. Il tipo di neoplasie occorse includevano: leiomiomi del collo dell'utero (n= 5), carcinoma
in situ (n= 1), melanoma (n = 1), carcinoma ovarico (n = 1), cancro del pancreas (n = 1) e
mielodisplasia (n = 1). Analisi post-hoc per sottogruppi dei dati dello studio CLARITY hanno
dimostrato come la cladribina risulti più efficace nei pazienti con elevata attività RRMS e in coloro
che non rispondono bene al trattamento con il trattamento di prima linea iniettabile DMT. La
cladribina orale è stata valutata in tre studi multicentrici di fase 2b e la fase 3 studi clinici
randomizzati controllati in pazienti con forme recidivanti di SM: the CLARITY studio di estensione
(NCT00641537), ONWARD (in aggiunta alla terapia interferone beta; NCT00436826) e ORACLEMS (Pazienti con sindrome clinicamente isolata;NCT00725985). Sebbene i risultati degli studi con
cladribina per uso orale abbiano dimostrato una notevole efficacia, il farmaco deve ancora ottenere
l'approvazione di regolamentazione sia negli Stati Uniti (FDA) che in Europa (EMA) tuttavia le
sperimentazioni cliniche che sono in corso continueranno. Teriflunomide
La Teriflunomide è il metabolita attivo del leflunomide, il cui uso è approvato nei pazienti con
artrite reumatoide ed esplica la sua funzione riducendo l'attività dell’enzima mitocondriale
diidrorotato deidrogenasi, che svolge un ruolo fondamentale nella sintesi delle pirimidine (a loro
volta indispensabili per la proliferazione dei linfociti T). Tuttavia, perché il farmaco induce solo una
lieve linfocitopenia, questi processi possono spiegare solo in parte la sua efficacia. I risultati dello
studio randomizzato di fase 2 denominato TEMSO della durata di 2 anni, condotto in1088 pazienti
con SM recidivante-remittente, ha evidenziato nei 3 gruppi di partecipanti in cui veniva assegnata
casualmente la terapia con placebo o teriflunomide a due differenti posologie (7 mg o 14 mg) una
riduzione delle lesioni attive cerebrali visibili in risonanza magnetica nei soggetti trattati rispetto al
placebo. Infatti entrambi i gruppi che assumevano la teriflunomide presentavano una riduzione
significativa dell’ ARR del 31,2% per la dose più bassa (p = 0,0002) e il 31,5% per la dose più alta
(p=0,0005) rispetto al placebo. La superiorità del farmaco rispetto al placebo è stato confermato dai
dati di risonanza magnetica a favore della dose di 14 mg. Infatti, rispetto ai pazienti del gruppo
placebo, la riduzione della formazione di nuove lesioni è stata del 39% nel gruppo che assumeva la
teriflunomide (7 mg ) e del 67% nel gruppo di pazienti che assumeva la teriflunomide 14 mg.
Inoltre, entrambe le dosi di teriflunomide erano molto ben tollerate mostrando profili di sicurezza
coerenti con i precedenti studi. Diarrea, nausea, rialzo degli enzimi epatici sono stati gli eventi
avversi associati all’uso della teriflunomide. Diversi studi sulla teriflunomide sono tuttora in corso:
TENERE (NCT00883337) è uno studio randomizzato controllato attivo che confronta la
teriflunomide sia al dosaggio di 7 mg/die che 14 mg/die rispetto all’ interferone beta-1 (Iniezione
sottocutanea) in circa 300 pazienti affetti da RRMS; TOWER (NCT00751881) è un trial
randomizzato controllato per il confronto della teriflunomide 7 mg/die e 14 mg/die versus placebo
in circa 1100 pazienti affetti da RRMS; TOPIC (NCT00622700) invece metterà a confronto l'effetto
della teriflunomide 7 mg/die e 14 mg/die versus il placebo nella prevenzione della conversione in
SM clinicamente definita nei pazienti con sindrome clinicamente isolata. Saranno molte le
informazioni aggiuntive che da tali studi emergeranno circa l'uso della teriflunomide nei pazienti
affetti da RRMS ma i dati potranno essere presi in considerazione soltanto quando saranno peerreviewed. Un importante problema circa l'uso della teriflunomide nella pratica clinica sarà in
relazione al profilo di sicurezza. Sebbene la sicurezza sembrasse eccellente nello studio TEMSO,
rari casi di epatite fatale sono stati riportati, nonché un caso di leuco-encefalopatia multifocale
progressiva in un paziente affetto da lupus eritematoso sistemico trattato con flunomide. Inoltre, i
ben noti effetti teratogeni della flunomide saranno problematici in relazione all'uso diffuso dei DMT
nelle donne in età fertile affette da MS.
Laquinimod
Il Laquinimod è un derivato della Linomide (roquinimex). L’efficacia della Linomide ha impedito
la progressione dell’encefalite autoimmune sperimentale e dati clinici preliminari hanno suggerito
la sua efficacia ed efficienza nei pazienti affetti da SM. Tuttavia, un trial di fase 3 è stato interrotto
per motivi di sicurezza. Il laquinimod sembra essere molto meglio tollerato della linomide ed
esplica il suo meccanismo d’azione inducendo un cambiamento delle citochine T-helper-2 (Th2)
verso le citochine Th3, senza determinare una grave immunosoppressione. I risultati dei due studi
di fase 2 hanno dimostrato che nei pazienti con SM recidivante-remittente il laquinimod riduce
l'attività della malattia monitorata attraverso la risonanza magnetica in relazione al numero di nuove
lesioni in T2 e che assumono contrasto in T1. I risultati del primo trial clinico hanno mostrato una
riduzione del 44% (p = 0,0498) del numero di lesioni attive alle settimane 0-24 nel gruppo che
assumeva il laquinimod alla posologia di 0,3 mg rispetto al gruppo con placebo. Nel secondo
studio, il dosaggio del laquinimod a 0,6 mg ha determinato una riduzione del 40% (p = 0,0048) del
numero di lesioni che assumono contrasto in T1 a distanza di 4 mesi rispetto al placebo, mentre la
dose di 0,3 mg non ha evidenziato alcuna efficacia. Inoltre, i dati del prolungamento dello studio di
fase 2 che includeva 17239 pazienti (pari al 93%), hanno confermato l’efficacia del farmaco: i
pazienti che dal placebo passavano ad entrambi i dosaggi del farmaco attivo presentavano una netta
riduzione del numero di lesioni che assumono contrasto in T1 (52%, p = 0,0006). I risultati
preliminari dello studio di fase 3 ALLEGRO, condotto in 1106 pazienti con sclerosi multipla
recidivante SM rispetto al placebo, hanno mostrato che l’ARR si riduceva del 23% nel gruppo
laquinimod (p = 0,0024). Inoltre, il laquinimod ha ridotto la media cumulativa del numero di lesioni
che assumono contrasto di 37% (p = 0.0003); la media del numero cumulativo di nuove lesioni in
T2 di circa il 30% (p = 0,0002) ed una riduzione del 33% della perdita di volume cerebrale più 2
anni (p <0,0001). Vale segnalare che il laquinimod è un farmaco sicuro e ben tollerato, infatti gli
eventi avversi più comunemente riportati sono stati effetti gastro-intestinali e mal di schiena. Per
quanto riguarda l’aumento degli enzimi epatici era maggiore nei pazienti trattati con laquinimod,
tuttavia, tali effetti risultavano transitori, asintomatici e reversibili.
Dimetil fumarato
BG-12, è la formulazione orale del dimetil fumarato, un metabolita del monometil fumarato.
Entrambi, sia il dimetil fumarato che il suo principale metabolita monometil fumarato, esplicano il
loro meccanismo d’azione inducendo l'attivazione del fattore nucleare E2 correlato, che fa parte
della via del fattore 2, protegge contro lo stress ossidativo-correlato alla morte neuronale e i danni
alla mielina del sistema nervoso centrale. Alcuni meccanismi anti-infiammatori e neuro-protettivi
sono stati attribuiti al farmaco, come l'espressione detossificante sugli enzimi delle cellule
dell’astroglia e della microglia che provoca uno spostamento del profilo del farmaco verso
meccanismi anti-infiammatori (induzione di citochine di tipo TH2) e dell’espressione di molecole di
adesione. In uno studio pilota in pazienti con SMRR, la formulazione orale dell’ acido fumarico
(Fumaderm, Biogen Idec,Ismaning, Germania), approvato in Germania per il trattamento della
psoriasi, ha ridotto il numero di lesioni cerebrali che assumono contrasto. Successivamente, le tre
dosi di BG-12 sono state testate e comparate con il placebo in uno studio di fase 2b in 257 pazienti
affetti da RR-SM, i risultati hanno dimostrato come BG-12 a 240 mg tre volte al giorno abbia
ridotto del 69% non solo il numero delle lesioni che assumono GDE dalla 12° alla 24° settimana
(p<0,0001) ma anche sia il numero di nuove lesioni o più estese T2 iperintense che di nuove lesioni
ipointense in T1 (p = 0,0006 e p = 0,014). Due studi clinici di fase 3 sul dimetil fumarato sono stati
avviati: lo studio DEFINE (ha arruolato circa 1200 pazienti ed i suoi risultati preliminari annunciati
sono stati i seguenti: una riduzione del 49% di recidiva nei pazienti assumevano BG due volte al
giorno rispetto al placebo, una riduzione dell'ARR del 53% e una riduzione del numero di lesioni
che assumono contrasto del 90% e dell' 85% ammonta la riduzione di nuove o più ampie lesioni in
T2); il secondo studio CONFERMA, NCT00451451 è tuttora in corso, ha arruolato 1200 pazienti
affetti da SM recidivante-remittente suddivisi in quattro gruppi: BG-12 240 mg due volte al giorno,
BG-12240 mg tre volte al giorno, glatiramer acetato o placebo. L'endpoint primario è l’ARR a 2
anni. I risultati dello studio DEFINE, anche se preliminari, sono incoraggianti, soprattutto in
relazione all’esperienza sul profilo di sicurezza a lungo termine del Fumaderm (già utilizzato nella
psoriasi). Risultati di studi randomizzati osservazionali effettuati negli ultimi quattordici anni non
hanno mostrato gravi o permanenti eventi negativi, gli eventi avversi più comuni all'inizio del
trattamento sono solo gastrointestinali e il rossore facciale. La disponibilità di dati a lungo termine
sulla sicurezza distingue BG-12 dal fingolimod, teriflunomide e dal laquinimod.
