Basi fisiopatologiche comuni
di Disfunzione Erettile (DE) e
Sintomi del Basso Tratto Urinario
correlati a Iperplasia Prostatica Benigna
(IPB-LUTS)
Razionale all’impiego di
Cialis 5 mg in terapia giornaliera
nell’indicazione IPB-LUTS
ITCLS00802 – Data di Deposito AIFA 12/04/2016
Epidemiologia
Qual è la prevalenza tra DE e LUTS-IPB?
La relazione tra i sintomi del basso tratto urinario (LUTS) e la disfunzione
erettile (DE) è stata approfonditamente studiata per l’elevata prevalenza
di entrambe le condizioni in uomini adulti.1
La prevalenza dei LUTS
in uomini che soffrono
di DE è pari al 72%
rispetto ad un 37.7%
di uomini con normale
erezione 2
ED
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic
Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Braun M.H. et al, Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction: CoMorbidity or Typical “Aging Male” Symptoms? Results of the Cologne male Survey”. European Urology 44 8 (2003) 588-594
LUTS
/IPB
Dati epidemiologici di questa correlazione
1
Tra i partecipanti all’indagine che soffrono di problemi
urinari correlati a IPB, almeno il 43% soffre di
disfunzione erettile 1
1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7).
Europ Urol. 2003;44:637-649.
La prevalenza dei disturbi erettili aumenta con la gravità
dei LUTS negli uomini di età superiore a 50 anni 1
Due patologie correlate che richiedono una valutazione clinica globale dei
disturbi sessuali e urinari, indipendentemente dal disturbo iniziale indicato
dal paziente 1, 2, 3
PREVALENZA DI DE NEGLI UOMINI DI ETÀ SUPERIORE A 50 ANNI CON LUTS *1
* Prevalenza generale negli uomini di età superiore a 50 anni nell’ indagine MSAM-7, basata sulle risposte al questionario DAN-PSS-Sex (p <0,001)
1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7).
Europ Urol. 2003;44:637-649 2) Gratzke S et al. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract
Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). Eur Urol. 2015 Jun;67(6):1099-109. 3) AIHUS. Recommendations for
general practitioners on first-line treatment of erectile dysfunction. Updated in 2010.
Basi fisiopatologiche
e ipotesi di meccanismo d'azione
degli inibitori della PDE5
Diverse teorie fisiopatologiche sono attualmente
proposte in letteratura come link fra IPB-LUTS e DE1
Meccanismo patogenetico comune
1
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening
Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825
Riduzione del segnale NO-cGMP
La riduzione in NOS/NO causata da varie condizioni sistemiche che sono conosciute
come fattori di rischio per la DE portano ad un aumento della forza contrattile delle
cellule muscolari lisce del collo della vescica e dell’ uretra prostatica 1
Diabete - Fumo - Dislipidemia - Iperinsulinemia
1
La riduzione in NOS/NO risulta anche nella proliferazione delle cellule muscolari lisce prostatiche
e aumenta la resistenza allo svuotamento della vescica.
Entrambe le forze portano ad un peggioramento dei LUTS 1
SCM: cellule muscolari lisce
1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97,
supplement 2, 23-28. del segnale NO-cGMP
Incremento del segnale RhoA-ROCK
Un aumento della sensibiltà intracellulare ai livelli di calcio tramite la via RhoA/Rho
kinasi può provocare ridotto rilassamento dei muscoli lisci di prostata, uretra, collo
della vescica e pene determinando aumento alla resistenza allo svuotamento,
nonchè problemi di erezione. Il sistema RhoA/RhoKinasi media la contrazione
del muscolo liscio modulando l'attività della miosina fosfatasi 1
2
SCM: catena leggera della miosina
1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia:
Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301 2) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms
and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97, supplement 2, 23-28.
Iperattività del SN autonomo
L’ aumento dell’indice di massa corporea, l’iperinsulinemia, l’aumento dell’età
e l’inattività fisica portano ad un iperattività del sistema nervoso autonomo,
tutti aspetti che portano allo sviluppo dell’IPB, dei LUTS e della DE 1
1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97,
supplement 2, 23-28.
Aterosclerosi pelvica
L’ aterosclerosi della prostata, pene, e vescica è considerata come
il meccanismo che connette tutte le teorie precedentemente
descritte perchè l’ aterosclerosi pelvica riduce il segnale dell’ NO,
up regola la via della RhoA/Rock,
ed è un componente della sindrome metabolica e dell’iperattività
autonomica.
Riconosciuti fattori di rischio per la DE e l'aterosclerosi, come
l'ipertensione e il diabete, impattano anche sull'IPB e i LUTS. 1
Studi clinici e preclinici hanno dimostrato che l’ischemia/ipossia
della vescica sono strettamente correlate con alterazioni del
tessuto erettile e dei LUTS attraverso l’induzione di fibrosi e la
riduzione della NOS. 1
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms
Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825
Alcune evidenze da studi preclinici e clinici mostrano
che i PDE5 inibitori utilizzati comunemente per la DE
possono migliorare anche i LUTS 1
Gli isoenzimi della PDE5 si trovano nelle 2 :
Cellule muscolari lisce
• Vasi ematici
• Vescica
• Uretra
• Prostata
• Corpi cavernosi
Cellule muscolari striate
• Sfintere uretrale esterno
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening
Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary
Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and
Urodynamics 30:292-301
Benché il sito d’azione è ad oggi parzialmente
conosciuto, i PDE5 inibitori sembrano agire su
differenti vie coinvolte nei LUTS 1
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic
Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms
Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301
Aumento della perfusione pelvica e riduzione
dell’ischemia del LUT
Un meccanismo riguarda l’insufficienza delle arterie
pelviche e l’ischemia che possono compromettere
la normale funzione del detrusore vescicale e
causare alterazioni nella struttura prostatica.
Un aumento della perfusione vascolare
del basso tratto urinario in particolare a
carico della prostata o del collo vescicale
potrebbe determinare benefici effetti
terapeutici e ridurre i LUTS. 1
1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic
Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008
1
Modulazione dell’iperattività del SNA
e dell’attività dei nervi afferenti
Ulteriori teorie circa l’inibizione
della PDE5 a livello del basso
tratto urinario suggeriscono
che la riduzione dei LUTS
possa avvenire tramite
modificazioni della
trasmissione nervosa
delle fibre afferenti vescicali
uretrali e prostatiche.1
1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn
Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008
2
3
Down regulation dell'attività della Rho-kinase
Il tono del muscolo liscio è regolato non solo attraverso un meccanismo
calcio-dipendente ma anche tramite un pathway di sensibilizzazione al calcio
mediato dall’attività RhoA - ROCK. Una up regolazione di tale pathway può
limitare il rilasciamento del muscolo liscio determinando DE e LUTS.
In particolare l’effetto dei PDE5i sui LUTS da riempimento sembrerebbe
essere parzialmente mediato dall’inibizione del segnale RhoA- ROCK
cGMP dipendente. 1
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual
Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic
Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825
4
Up regulation
dell'attività NO/cGMP
Un meccanismo si concentra
sull’accumulo intracellulare di guanosina
monofosfato ciclico, a seguito dell’
inibizione delle PDE5, nelle cellule
muscolari lisce della prostata e della
vescica, il quale può diminuire la
tensione muscolare dello stroma
prostatico e della capsula.
Questo rilassamento muscolare risulta
in un‘ apertura del collo della vescica,
e in un miglioramento della funzionalità
della minzione, riducendo l’iperattività
del muscolo detrusore nel corpo della
vescica e del collo.1
1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn
Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008
5
Riduzione
dell’infiammazione
Data la significativa espressione
della PDE5 a livello dell’endotelio
vascolare del basso tratto
urinario, si può prevedere un ruolo
dei PDE5i nel limitare sia il danno
aterosclerotico sia il livello di
infiammazione complessiva, come
risultato di un ridotto
reclutamento dei leucociti.1
1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic
Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301
Farmacocinetica
Struttura chimica dei diversi PDE5 inibitori
1,2
Tadalafil
Sildenafil
3
3
Vardenafil
Avanafil
3
In particolare, le 17,5h di emivita di Tadalafil, circa quattro volte maggiore rispetto
agli altri inibitori delle PDE5 attualmente disponibili, hanno consentito lo sviluppo
dell’indicazione nella terapia giornaliera della DE e dei LUTS-IPB 4
1) Gupta et al The Clinical Pharmacokinetic-5 Inhibitors for Erectile Dynsfunction J Clin Pharmacol 2005;45:987-1003 2) Avanafil CHMP
assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/002581/0000. 25 aprile 2013 3) Katz EG et al. Avanafil for erectile dysfunction in elderly and
younger adults: differential pharmacology and clinical utility. Ther Clin Risk Manag. 2014; 10:701-11. 4) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and
Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med 2009;6:2039–2048.
3
Profili farmacocinetici Cialis 5mg terapia giornaliera
Raggiungimento steady-state 1
A seguito di una
somministrazione giornaliera
lo stato stazionario è stato
raggiunto dopo 5 giorni, e
l’accumulo (1,6 volte) era
consistente con l’emivita. 1
Cialis 5mg è l’unico PDE5i indicato per una terapia giornaliera 2
In base ai dati farmacocinetici e farmacodinamici si può prevedere che il dosaggio
di Cialis 5mg in terapia giornaliera possa fornire concentrazioni terapeutiche che si
mantengono durante le 24 ore tra le somministrazioni. 1
1) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med
2009;6:2039–2048. 2) RCP Cialis 5 mg (UE Comm Dec 21.02.2011)
Efficacia sul versante
urinario e sessuale
Efficacia di Cialis 5mg terapia giornaliera nei LUTS
e nella DE in uomini con DE e IPB-LUTS
Cialis 5mg in terapia giornaliera per 12 settimane ha mostrato un significativo miglioramento
rispetto al placebo in entrambi gli endpoint primari: Dominio IIEF-EF e IPSS: 1
IPSS: International Prostate Symptom Score
IIEF: International Index of Erectile Function
Cialis 5 mg ha migliorato significativamente i parametri di DE e IPB-LUTS ed è stato
ben tollerato nelle 12 settimane di trattamento 1
Complessivamente, Cialis è stato ben tollerato senza alcuna variazione clinica
avversa relativamente ai segni vitali ortostatici ed ai paramentri uroflussometrici 1
La formulazione di Cialis 2,5 mg non è in commercio in Italia
1) Egerdie R. et al, Tadalafil 2,5 or 5mg Administered Once daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms
of Beningn Prostatic Hyperplasia: results of a Randomized, Placebo- Controlled, Double- Blind Study. J Sex Med. 2012 Jan;9(1):271-8
1
1
1
1) RCP Cialis 5 mg – Riassunto delle caratteristiche del prodotto
La collocazione di Cialis 5 mg Terapia Giornaliera nelle
Linee Guida dell'European Association of Urology 2015*
Il livello di evidenza (LE) e il grado di raccomandazione (GR) per ogni opzione
terapeutica sono riportati di seguito
Raccomandazioni per il trattamento medico conservativo
e per il follow-up dei LUTS maschili
LE
GR
Uomini con sintomi lievi sono candidati al «watchful waiting».
1b
A
Uomini con LUTS dovrebbero sempre ricevere consigli relativi allo stile di vita
prima di o in concomitanza con il trattamento.
1b
Uomini con LUTS moderati-severi possono ricevere α-bloccanti.
1a
A
Uomini con LUTS moderati-severi e prostata aumentata di volume (>40mL) possono ricevere 5-ARIs.
1b
A
5-ARIs possono prevenire la progressione di malattia verso la ritenzione urinaria acuta e la necessità
di intervento chirurgico.
1b
A
1b
B
4
C
Antagonisti del recettore muscarinico possono essere usati in uomini con LUTS moderati-severi
che hanno principalmente sintomi da riempimento vescicale.
Si consiglia cautela negli uomini con BOO (ostruzione del tratto di efflusso vescicale).
I PDE5l riducono i LUTS moderati-severi (da riempimento e svuotamento) in uomini con e senza
disfunzione erettile.
Solo tadalafil (5 mg once daily) è stato approvato in Europa per il trattamento dei LUTS maschili.
L’analogo della vasopressina può essere usato per il trattamento della nicturia dovuta
poliruia notturna.
*Gravas S. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), including Benign
Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology 2015.
http://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Non-Neurogenic-Male-LUTS-Guidelines-2015-v2.pdf
1a
1b
A
A
A
