REAZIONI DA IPERSENSIBILITÀ:
PATOLOGIA AUTOIMMUNE
AUTOIMMUNITA’
►definizione: risposta immune adattiva (non innata) che
si sviluppa in risposta a un antigene del self
erroneamente riconosciuto come non-self
■ e’ patologica proprio perche’ si sviluppa verso un
antigene del self, non perche’ segue vie diverse dalla
risposta immunitaria fisiologica
■ ne deriva che ciò che noi definiamo una risposta
“utile” o “dannosa” dipende non dalla risposta immune
in sé, ma dalla natura dell’Ag
IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA E UMORALE
AVVIO DELLA RISPOSTA AUTOIMMUNE
Antigene del self
Fattori ambientali
Predisposizione genetica
Assetto ormonale
Riconoscimento
e presentazione
ai linfociti Th
reazione cellulo-mediata:
- Tc
- Th1 macrofagi
reazione anticorpo-mediata:
-linfociti B plasmacellule
CARATTERISTICHE CLINICHE DELL’ AUTOIMMUNITA’
-Le malattie autoimmuni costituiscono un gruppo di
patologie che colpiscono l’1-2% della popolazione USA
-Tre condizioni necessarie per fare diagnosi di m.
autoimmune:
1)Reazione immunitaria specifica per un dato antigene
self
2)Reazione non secondaria a lesioni tissutali, ma causa
prima del danno
3)Assenza di altre cause note di malattia
Concetto di tolleranza immunologica: processo
atraverso cui il SI impone dei limiti al grado di reattivita’
dei linfociti verso il self (apoptosi di cloni autoreattivi,
soppressione da parte di Linfociti T regolatori)
L’ AUTOIMMUNITA’
Meccanismi di evasione della tolleranza
immunologica:
-Mimetismo antigenico: un epitopo invasore puo’ essere
identico ad uno proprio e quindi stimolare cloni
autoreattivi
-Desegregazione di antigeni normalmente protetti da
barriere
-Aumento di molecole co-stimolatorie
-Attivazione policlonale dei Linfociti T
Patogenesi
dell’autoimmunita’
Patogenesi
dell’autoimmunita’
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL’ AUTOIMMUNITA’
■ la presenza di linfociti autoreattivi NON è sinonimo di malattia
autoimmune
es:
- produzione di auto-Ab secondaria a infezioni
micoplasma anemia emolitica
virus epatite C anticorpi aspecifici
- anziani: produzione di Ab verso costituenti intracellulari
■ perché la reazione autoimmune dia luogo a malattia l’Ag deve
essere accessibile al sistema immunitario
es: sindrome di Goodpasture: Ag = collagene membrana basale del
rene Ag sempre accessibile agli auto-Ab
polmone Ag accessibile se danno alla mucosa
orecchio Ag mai accessibile
■ flogosi cronica Ag del self non è eliminabile
■ danno tissutale fino a insufficienza d’organo
■ a seconda della sede dell’Ag: espressione clinica - sistemica
- localizzata
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’: reazioni inappropriate
TIPO I = ipersensibilità immediata
IgE- mediate allergia
TIPO II = interazione Ab con Ag legato a strutture complesse
TIPO III = malattie da immunocomplessi
TIPO IV = ipersensibilità ritardata cellulo-mediata
Rappresentano la controparte patologica
della fisiologica risposta immune a agenti infettivi
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
Patogenesi delle lesioni mediate da anticorpi
Ab-MEDIATE
► TIPO II
Ag legato a una
struttura complessa
- membrana cellulare
- membrana basale
Es:
- anemia emolitica
- piastrinopenia
- incompatibilità ABO
- glomerulonefrite
- pemfigo
- reazioni a farmaci
Es:
- miastenia
Ab-MEDIATE
► TIPO II
Ag legato a una struttura complessa
Es: incompatibilità Rh materno-fetale
Sistema Rh 3 geni:
Ag D
Ag C c
Ag E e
Madre RhFeto Rh+
Terapia: somministrazione di Ig anti D
alla madre entro 6 ore dal parto in modo
da rimuovere tutte le emazie Rh+ prima
che la madre si sensibilizzi e produca Ab
che possono compromettere una
successiva gravidanza
Patogenesi delle lesioni mediate da anticorpi
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
TIPO III: MALATTIE DA IMMUNOCOMPLESSI
► Ag è “solubile”
- formazione di immunocomplessi circolanti Ag + auto-Ab
■ La formazione di IC è fisiologica efficace modalità di rimozione
dell’Ag che viene fagocitato ed eliminato nel SRE
■ In alcuni casi la risposta fisiologica è “sregolata” patologie
■ reazione
- sistemica = malattia da siero Ag circolante
- localizzata Ag depositato in una specifica sede
es: glomerulonefrite
■ reazione
- acuta Ag esogeno es proteina eterologa, farmaco
- cronica Ag endogeno = self
TIPO III
Auto-Ab
Ag solubile
Formazione di
immunocomplessi
Fagocitosi
nel SRE
- attivazione del
complemento
- richiamo neutrofili
Flogosi acuta
Malattie da immunocomplessi
TIPO III:
GLOMERULONEFRITE POST-INFETTIVA
Microrganismo
- streptococchi
- stafilococchi
- meningococchi
- HBV,HCV
- HSV, EBV
risposta Ab
formazione di immunocomplessi
deposizione immunocomplessi
nel glomerulo renale
eliminazione del
microrganismo
blocco produzione Ab
Flogosi acuta
eliminazione progressiva I.C.
risoluzione
alterazione della membrana di filtrazione
- ematuria
- proteinuria
INFEZIONE DA STREPTOCOCCO
β-EMOLITICO DI TIPO A
►ceppi nefropatici
faringite/impetigine
↓
formazione di I.C.
↓
nefrite : 95% guarigione
►malattia reumatica: 3% dei soggetti
faringite
↓
reattività crociata fra proteina M dello
streptococco e glicoproteine di diversi
tessuti
↓
- artralgie/atrite
- pancardite: pericardite, miocardite,
endocardite
- noduli sottocutanei, eritema
marginato
- corea di Sydenham
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
TIPO IV: IPERSENSIBILITA’ RITARDATA
►risposta cellulo-mediata
■ dovuta a linfociti T precedentemente sensibilizzati verso un Ag
■ sono la controparte patologica della risposta immune a Ag intracellulari
■ 2 tipi:
mediate da Th1 formazione di granulomi
es: granulomatosi di Wegener
mediate da Tc citotossicità
es: diabete mellito di tipo I
Patogenesi dell’ipersensibilita’ cellulo-mediata
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
TIPO IV: IPERSENSIBILITA’ RITARDATA
Il ritardo (= qualche giorno) è dovuto al tempo necessario
per la presentazione dell’antigene
A- reazioni mediate da Th1
APC presentazione Ag
↓
attivazione Th1 citochine (IL-2, TNF, IFN-gamma)
↓
richiamo monociti granuloma
Malattie da ipersensibilita’ cellulo-mediata
Classificazione delle malattie autoimmuni
IL DIABETE MELLITO
Regolazione della glicemia
Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio
Variazioni fisiologiche della glicemia
- Aumento post-prandiale
- Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno
1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA
- Secreta dalle cellule beta-pancreatiche
- Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico
del glucosio
- Picchi di secrezione post-prandiali
Numerosi ormoni iperglicemizzanti
- Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia
- Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo
- Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di
glucosio durante il digiuno
L’ insulina
Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle
isole pancreatiche di Langherans (90 %)
Proinsulina = pro-ormone insulina (catene
A+B) + peptide C (Connecting peptide)
Regolazione della secrezione di insulina
Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia
e dagli amino-acidi
Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni
ormoni
L’ insulina
Meccanismo d’azione
Attivazione del recettore insulinico situato sulla
membrana delle cellule bersaglio cascata di
risposte intracellulari, in particolare ingresso di
glucosio nella cellula e attivazione di numerose
vie metaboliche (essenzialmente a livello di
fegato, muscolo e tessuto adiposo)
Una volta entrato nella cellula il glucosio può
essere:
Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede
energia (glicolisi)
Immagazzinato sotto forma di glicogene
(glicogenogenesi epatica) o grassi (lipogenesi nel
tessuto adiposo)
Effetti metabolici dell’insulina
L’insulina è un’ ormone ipoglicemizzante e anabolizzante
Metabolismo glicidico:
• favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel
sistema nervoso)
• favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di
glucosio in acidi grassi
• inibisce glicogenolisi
Metabolismo lipidico:
• favorisce sintesi epatica di trigliceridi
• a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di
acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico
Metabolismo proteico:
• favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi
proteica
• inibisce il catabolismo proteico
I markers del metabolismo glicidico
• Glicemia
– Variazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento
post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con
l’esercizio fisico)
• Glicosuria
– Definizione: presenza di glucosio nelle urine
– Generalmente patologica, si verifica quando viene superata
la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180
mg/dl)
– Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa )
• Emoglobina glicosilata (HbA1c)
– Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio,
utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle
ultime settimane
I corpi chetonici
• Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia
alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la betaossidazione degli acidi grassi a livello epatico
produzione di corpi chetonici (aceto-acetato
acetone, acido b-idrossibutirico) che vengono liberati
nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle
urine (chetonuria)
• La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2
tipi di situazioni, totalmente diverse
– Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine
presenza di chetonuria isolata
– Carenza insulinica profonda nelle urine
presenza di glicosuria abbondante + chetonuria
Definizione del diabete mellito
• Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una
iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di
produzione e/o di azione dell’insulina.
• L’iperglicemia cronica induce una serie di
complicanze sistemiche che interessano in particolare
occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema
nervoso.
• I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA:
American Diabetes Association)
Criteri diagnostici (ADA, 2010)
• Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti
criteri:
• In base all’Emoglobina glicata
-- Hb A1c > o = a 6.5%
• In base alla glicemia
– Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
– Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore
di glicemia > 200 mg/dl
• In base al test di carico orale con glucosio 75 g
(= OGTT o “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni
30’ per 2 ore)
– Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl
Altre definizioni (ADA, 2010)
Glicemia
a digiuno
• Normale tolleranza ai carboidrati (NT)
– Glicemia a digiuno < 100 mg/dl
– OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140
mg/dl
Glicemia
2 ore postcarico orale
DM
DM
• Intolleranza ai carboidrati (IGT)
– OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140
mg/dl e < 200 mg/dl
126
100
200
IGT
140
IFG
N
(mg/dl)
• Alterata glicemia a digiuno (IFG)
NT
– Glicemia a digiuno >100 mg/dl e < 126 mg/dl
(mg/dl)
Classificazione del diabete mellito
Diabete di tipo 1
- una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono
forme “idiopatiche”
- il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica
- interessa essenzialmente bambini e adolescenti
Diabete di tipo 2
- iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione
dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva
-interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di
diabete PIU’ FREQUENTE
- comune associazione con obesità e altre malattie
metaboliche
La prevalenza del Diabete Mellito in Italia varia dal 5 al 10% a seconda
della fonte di provenienza dei dati (ISTAT, Registro Malattie
Cardiovascolari), aumenta con l’eta’, aumenta dal Nord al Sud
In Europa e’ anche superiore, intorno al 10-14%.
Mortalità
- Il diabete rappresenta nei paesi industrializzati la 7°causa di morte
- La mortalità in generale è 2-3 volte più elevata che nella popolazione
non diabetica
- La mortalità per cardiopatia ischemica è 2-3 volte maggiore rispetto
ai non diabetici, mentre per ictus cerebrale lo è di 3-5 volte.
- La cardiopatia ischemica è responsabile del 75% dei decessi dei
soggetti diabetici.
Morbosità
- Seconda causa di uremia terminale
- Seconda causa di cecità nei paesi industrializzati
- Frequenza di ricovero ospedaliero doppia (tutte le età)
Il diabete mellito di tipo 1
• Malattia auto-immune caratterizzata da
infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di
Langherans pancreatiche, seguita da progressiva
distruzione delle cellule beta-pancreatiche e
profonda carenza di produzione insulinica
• Fattori di rischio
– Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4)
– Familiarità: 5-15 %
– Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…)
– Possibili fattori scatenanti (infezioni virali quali
parotite, rosolia, influenza, entro-virus, agenti
tossici..)
Diabete Tipo I
Patogenesi
Predisposizione Genetica
(HLA-DR3; HLA-DR4)
Fattori ambientali
(infezioni virali?)
Risposta autoimmune
verso le cellule beta
Distruzione Beta cellule
Carenza
di INSULINA
IPERGLICEMIA
Manifestazioni
Cliniche
I markers biologici del diabete di tipo 1
• L’auto-immunità nel diabete di tipo 1
induce la produzione di anticorpi specifici,
che precedono l’insorgenza della malattia
(valore predittivo) e ne confermano la
patogenesi .
• Trattasi essenzialmente di
– Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)
– Anticorpi anti-insulina (IAA)
– Altri (anti-GAD, anti-proinsulina, …)
Presentazione clinica del diabete di tipo 1
• Rappresenta < 10 % dei casi di diabete
• Una patologia dell’ età evolutiva essenzialmente
bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani
(90 % < 20 anni)
– Tipicamente magri
– Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 %
dei nuovi casi sono obesi
• Esordio tipicamente subacuto/acuto
– Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento
– Acuto: cheto-acidosi
Fisiopatologia del diabete di tipo 1
•
•
La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule
(in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il
glucosio, con 2 conseguenze immediate:
1.
Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia
marcata
superamento della soglia renale di
riassorbimento
glicosuria poliuria poliurodipsia
2.
Utilizzo di fonti alternative di energia
•
Riserve lipidiche perdità di massa grassa
•
Riserve proteiche perdità di massa magradimagrimento
(muscolare)
Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza
insulinica e iperproduzione di glucagone
La cheto-acidosi diabetica
Se la situazione precedente continua ad evolvere
perché non diagnosticata in tempo si verificano:
1. Disidratazione severa per poliuria
ipotensione, tachicardia, torpore…
2. Produzione massiccia di corpi chetonici
acidosi metabolica (cheto-acidosi) con
iperventilazione secondaria e turbe
digestive (vomito..) che peggiorano la
disidratazione
La cheto-acidosi è una complicanza
spontaneamente fatale del diabete di tipo 1
Quadro metabolico
della cheto-acidosi diabetica
Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con
aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia
e iperosmolarità plasmatica
Acidosi metabolica con diminuzione del pH e dei
bicarbonati
Diminuzione della pCO2 per iperventilazione di
compenso
Glicosuria e chetonuria abbondanti
Diabete Tipo I
Patogenesi di sintomi e segni
Iperglicemia
Perdita di calorie
Fame
Polifagia
Perdita di peso
N bilancio
negativo
Glicosuria
Mobilizzazione di
grassi e proteine
Poliuria
Polidipsia
ACIDOSI
Fisiopatologia del diabete di tipo 2
• Caratterizzato da 2 elementi essenziali
– Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio
da parte delle cellule, che non rispondono normalmente
alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo
pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.
– Difetto della beta-cellula: anche se inizialmente relativo
(la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai
ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata
a una produzione di insulina insufficiente a compensare
la resistenza insulinica
Fattori di rischio per il diabete di tipo 2
• Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di
diabete)
• Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni),
interessa pazienti sempre più giovani
• Fattori di rischio
– Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)
– Età
– Obesità
– Stile di vita: alimentazione e sedentarietà
• Patologie associate (frequenti)
– Dislipidemia, sindrome metabolica
Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie
all’iperglicemia cronica
• Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extracellulari
– Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di
equilibrio glicemico)
– Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita che alterano
la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia
/glomerulopatia.
• Stress ossidativo
.
– Aumentata produzione di ione superossido (0 ) a livello della
catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con
diminuzione di NO
disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue
complicanze.
• Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)
– Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento
cellulare osmotico es: cataratta
Le complicanze del diabete
• La microangiopatia diabetica
– Alterazioni specifiche del microcircolo
retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche
• La macroangiopatia diabetica
– Ateromatosi precoce e diffusa complicanze
cardiovascolari
• Altre complicanze
– Aumentata sensibilità alle infezioni
– Cataratta
– Piede diabetico
TIROIDITE DI HASHIMOTO
Tiroidite autoimmune IPOTIROIDISMO
Progressiva distruzione della tiroide a causa
della risposta AUTOIMMUNE
Hashimoto (1912) tiroide con notevole
infiltrato
linfocitario
Tra 45-65 anni può colpire anche i bambini
donne 10 : 1 uomo
20 : 1
Alcuni casi sono associati ad HLA-DR5, HLADR3
AUTOANTICORPI CONTRO ORMONI O
MOLECOLE DELLA TIROIDE NELLA
TIROIDITE DI HASHIMOTO
AUTOANTICORPI CONTRO:
- TIREOGLOBULINA (Ab non specifici)
- PEROSSIDASI TIROIDEA (Ab non specifici)
- RECETTORE DEL TSH (è recett. di membrana
assoc. a prot. G) Ab specifici T. HASHIMOTO
MORBO DI GRAVES
- TRASPORTATORI DELLO IODIO
SINTOMI
SEGNI CLINICI
-FATICA
-DEBOLEZZA MUSCOLARE
-PRESENZA DI GOZZO
-CRAMPI
-PALLORE FACCIALE
-DEPRESSIONE
-BRADICARDIA
-SENSIBILITA’ AL FREDDO
-IPERTENSIONE
-AUMENTO PONDERALE
-EDEMA MANI, PIEDI E PALPEBRE
-INSPESSIMENTO DELLA PELLE
-SECCHEZZA E FRAGILITA’ DEL
CAPELLO
-STITICHEZZA
-AUMENTO DEL FLUSSO MESTRUALE
-AUMENTO DEL RISCHIO D’ABORTO
Meccanismo patogenetico dell’ipotiroidismo: MODELLO
PROPOSTO
APC presenta auto-antigeni tiroidei al
linfocita T
Attivazione linfocita T
citochine
Auto-anticorpi
CITOTOSSICITA’ dipend.
da Ab (es. fissazione
complemento)
CD8+
KILLING diretto
MORTE delle cellule
folllicolari della tiroide
MORBO DI GRAVES
o
Morbo di Flajani-Basedow-Graves
(ipertiroidismo, tireotossicosi)
Reazioni immunopatogene di V tipo
(ipersensibilità stimolatoria)
MALATTIA DI GRAVES
1935 malattia caratterizzata da “palpitazioni violente e
di lunga durata nelle donne”
Associata ad un aumento della dimensione della tiroide
Clinicamente triade sintomatologica:
- IPERTIROIDISMO ingrossamento diffuso e
iperfunzionale della tiroide
- OFTALMOPATIA INFILTRATIVA esoftalmo
- DERMOPATIA LOCALIZZATA ( mixedema
pretibale), in piccola parte dei pazienti
MORBO DI GRAVES
(ipertiroidismo, tireotossicosi)
- Iperattività, tremori, insonnia
- CD4+ autoreattivi, Ig G contro recettori TSH
- 20-40 anni
- donne 7 : 1 uomini
- Condizione patologica autoimmune prod.
AUTOANTICORPI contro il rec. per il TSH
- Anticorpo tiroido-stimolante (ITS)
- Malattia di Graves (50 anni fa)
- Linfociti T (CD4+ o CD8+) nell’infiltrato infiammatorio reagiscono con la muscolatura estrinseca oculare (espr.
rec. per il TSH?)
