Casistica clinica
Vol. 98, N. 4, Aprile 2007
Pagg. 232-235
Insufficienza renale acuta
in paziente con carcinoma epatocellulare
recentemente sottoposto a chemioembolizzazione transarteriosa
Emanuele La Spada1, Monica La Spada1, Tiziana Brusca1, M. Elisa Campagna1,
Valeria Di Gesaro1, Angela Terranova1, Luigi Sandonato2, Maurizio Soresi1
Riassunto. La chemioembolizzazione per via transarteriosa (TACE) rientra nell’armamentario terapeutico del carcinoma epatocellulare (HCC), tumore ad elevata frequenza
e malignità. La metodica è invasiva e, oltre che arrecare disagio al paziente, può provocare complicanze di grado severo. In questo lavoro riferiamo di un episodio di insufficienza
renale acuta di tipo funzionale come conseguenza di una TACE in un paziente affetto da
HCC, episodio sviluppatosi dopo una settimana circa dall’esecuzione della metodica, alla
cui patogenesi hanno, probabilmente, contribuito più meccanismi.
Parole chiave. Carcinoma epatocellulare, chemioembolizzazione transarteriosa, insufficenza renale acuta.
Summary. Acute renal failure as a complication of transarterial chemoembolization in
patient with hepatocellular carcinoma.
Transarterial chemoembolization (TACE) is included among the wide therapeutic
tools for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), tumour with high frequency
and malignancy. The approach is invasive and, beyond the discomfort for the patient, it
is charged by a number of side effects and complications. In this study we report the case
of renal acute failure of hypovolemic origin, as a consequence of a TACE in a patient suffering from HCC, occurred after one week of intervention. The different possible mechanisms involved in the pathogenesis of this complication are discussed.
Key words. Acute renal failure, hepatocellular carcinoma, trans-arterial chemioembolization.
Introduzione
La chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) è
una delle metodiche consigliate dalle linee guida
dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato per il trattamento del carcinoma epatocellulare
(HCC)1; essa consiste nell’iniettare, in corso di angiografia epatica, un farmaco antiblastico (doxorubicina, epirubicina, mitomicina C, cisplatino o
altri) veicolato con un mezzo di contrasto oleoso (lipiodol) direttamente nell’arteria afferente la massa neoplastica. Al termine della lipiodolizzazione si
procede all’occlusione del vaso utilizzando polvere
di gelfoam o altre sostanze che determinano quindi l’ischemia della regione nutrita dal vaso stesso2.
1
La sua invasività, i suoi effetti collaterali e la
sua mortalità rispetto alla chirurgia ed alle altre
terapie ablative quali l’alcolizzazione o la termoablazione con radiofrequenza ne hanno, in
passato, ridotto l’impiego. Nel 1998, uno studio
prospettico randomizzato controllato non ha dimostrato un guadagno statisticamente significativo della sopravvivenza nei pazienti trattati
con la chemioembolizzazione; tuttavia gli autori
segnalavano una riduzione della crescita tumorale dovuta alla TACE3. Quasi contemporaneamente, un altro studio randomizzato controllato
in pazienti trattati con sola embolizzazione senza chemioterapico (TAE) perveniva alle stesse
conclusioni, a dimostrazione che l’effetto antineoplastico dipende più dall’ischemia che dal
chemioterapico4.
Cattedra di Medicina Interna e d’Urgenza; 2Cattedra di Chirurgia Oncologica, Università, Palermo.
Pervenuto il 7 novembre 2006.
E. La Spada: IRA in paziente con HCC sottoposto recentemente a TACE
Si ritiene che il fallimento di tali terapie possa dipendere dal fatto che la procedura riesce a
distruggere solo le cellule neoplastiche più fragili, oppure solo quelle nel cuore del nodulo, mentre
le cellule periferiche vengono mantenute in vita
dal sangue portale del tessuto circostante; pertanto, le lesioni più grosse che hanno più fonti di
vascolarizzazione e quindi risultano più difficili
da ischemizzare potrebbero essere quelle meno
sensibili a tali trattamenti. Recenti lavori di metanalisi lo hanno confermato, dimostrando che in
lesioni più piccole la chemioembolizzazione ha
una buona percentuale di risposta terapeutica ed
un numero di effetti collaterali o di mortalità non
elevato5,6. Malgrado tali dati, a causa della sua
invasività e della possibilità di essere eseguita
solo in pochi Centri specializzati, il suo uso rimane relegato a quelle forme di neoplasie ad estensione maggiore, non trattabili con le altre terapie;
ciò, come già detto, aumenta la mortalità ed il numero degli effetti collaterali e riduce l’effetto terapeutico.
In questo lavoro riportiamo il caso di un nostro
paziente affetto da HCC sottoposto a TACE ed esitato in insufficienza renale acuta (IRA).
Descrizione del caso
Paziente di 66 anni, in discrete condizioni generali,
affetto da cirrosi epatica correlata al virus dell’epatite C
(HCV), in classe di Child-Pugh B8, per il riscontro ecografico di un lobo caudato particolarmente disomogeneo
veniva sottoposto a TC, che evidenziava una formazione
ovalare del diametro max di 4,8 cm da riferire ad HCC
nel I segmento.
Per tale motivo, il paziente si ricoverava presso il
nostro Dipartimento di Medicina Interna dove, dopo
valutazione insieme ai chirurghi ed ai radiologi, veniva scelta la TACE come migliore opportunità terapeutica.
Figura 1. Fegato a morfologia cirrotica. Presenza di formazione
ovalare del diametro max 4,8 cm riferibile ad HCC nel I segmento, alimentata da rami dell’epatica sn che origina dalla coronaria omolaterale.
233
Gli esami di laboratorio pre-TACE erano i seguenti:
urea 48,0 mg/dl; glicemia 78,0 mg/dl; creatinina 0,79
mg/dl; bilirubina totale 2,31 mg/dl; diretta 1,24 mg/dl;
ast 76,0 u/l; alt 37,0 u/l; ggt 58,0 u/l; sodio 136,0 meq/l;
potassio 3,4 meq/l; ferro 51,0 µg/dl; ferritina 44,0 ng/ml;
attività protrombinica 82 %; proteine totali 7,8 g/dl; albumina 4,3 g/dl;
L’arteriografia eseguita per via femorale falliva e
pertanto si faceva ricorso ad accesso ascellare sinistro.
Rientrato in Reparto dopo la TACE, non è stato segnalato nulla di rilievo, ed in quarta giornata il paziente
chiede di essere dimesso, contro il parere dei sanitari. I
dati ematochimici sostanzialmente erano immodificati
rispetto all’ingresso.
Dopo tre giorni, è ritornato alla nostra osservazione in
condizioni generali peggiorate, riferendo anoressia, vomito, febbre, emissione di feci ipocromiche ed urine ipercromiche, associate ad una progressiva contrazione della diuresi. All’esame obbiettivo veniva rilevato un addome teso,
ittero franco ed ipotensione arteriosa.
Ospedalizzato nuovamente, gli esami di laboratorio
mostravano un peggioramento rispetto ai primi giorni post-TACE. Si riscontrava, infatti, un incremento degli indici di funzionalità renale (azotemia 134,5 mg/dl e creatininemia 3,57 mg/dl), un aumento dei valori di bilirubina (totale 5,25 mg/dl, diretta 2,9 mg), una riduzione dell’attività
di protrombina a 71% e dell’ albumina a 2,1 g/dl, ed infine
una anemia (Hb 8,5 g/dl, MCV 88,6 fl, MCH 32,3 pg). È
stata eseguita un’ecografia con integrazione del colorDoppler portale e renale. Non sono state riscontrate differenze rispetto all’esame eseguito prima del trattamento, i vasi portali erano pervi e non vi erano segni color Doppler di
trombosi venosa o di ischemia renale. Gli indici di resistenza intraparenchimali erano aumentati 0,75 a destra e
0,80 a sinistra. Abbondante ascite. Il paziente veniva pertanto riclassificato ed etichettato come classe C 10 di
Child-Pugh. Durante la degenza, vista la presenza di
uno stato febbrile, è stata eseguita una paracentesi
esplorativa con conta dei bianchi che, però, escludeva
una peritonite batterica spontanea; tuttavia il paziente veniva sottoposto a profilassi antibiotica con
cefotaxime (2 g/die).
È stato rivalutato il quadro di insufficienza renale
che ha dato i seguenti risultati: azotemia 140 mg/dl;
creatinina 2,7 mg/dl; sodiemia 140 mEq/L; potassemia
5,1 mEq/L; natriuria 69 mEq/L; kaliuria 29,67 mEq/L;
creatininuria 73,18 mg/dl; clearance creatinina 21
ml/min; albuminuria 19.7 mg/24h; proteinuria 133
mg/24h). I dati clinici e laboratoristico-strumentali ci
hanno indirizzato verso un problema di natura funzionale.
Abbiamo allora somministrato soluzione fisiologica
(fino a 1,5 litri/die) ed albumina umana (20 g/die) per ripristinare la deplezione della volemia efficace e solo dopo espansione di quest’ultima abbiamo somministrato
furosemide (fino a 50 mg/die) per sostenere la diuresi.
Inoltre, visto l’ulteriore calo dei valori di emoglobina
(6,6 g/dl) in terza giornata era stata eseguita una emotrasfusione con due sacche di emazie concentrate.
Tali provvedimenti hanno condizionato un lento, ma
graduale miglioramento dei parametri di funzionalità
renale (creatinina 1,26 mg/dl) e della diuresi (fino a
1800 ml/die), in 7 giorni. Nonostante la somministrazione di liquidi avesse determinato un iniziale incremento dell’ascite e del peso corporeo (da un valore iniziale di 60,8 kg a 63,7 kg), la terapia sortiva graduale effetto, ottenendo un calo ponderale (peso corporeo alla
dimissione di 58,5 kg) ed una riduzione dell’ascite.
Il paziente veniva dunque dimesso in condizioni cliniche generali migliorate con l’indicazione a sottoporsi a
periodici controlli ematochimici e strumentali.
234
Recenti Progressi in Medicina, 98, 4, 2007
Discussione
Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta la principale causa di morte dei pazienti cirrotici (44%); è la prima complicanza della malattia a svilupparsi, seguita dall’ascite, dall’ittero, dai sanguinamenti gastrointestinali7 ed è
la quinta più frequente causa di cancro nel mondo8.
Costituisce da solo più del 5% di tutte le neoplasie maligne con un numero stimato di casi annui compreso tra 500.000 e 1.000.0008. L’elevata
mortalità ad esso associata e le difficoltà che si incontrano nell’impostare un adeguato trattamento
sono da ricondurre a diversi fattori: in primo luogo, l’HCC è solitamente associato alla cirrosi, che è
una limitante nella scelta delle opzioni terapeutiche; in secondo luogo, è usualmente asintomatico
negli stadi iniziali ed inoltre ha una forte tendenza alla diffusione in sede intravascolare epatica e
biliare. Per tali motivi, viene frequentemente identificato in stadio avanzato9 e solo il 30% dei pazienti con HCC diagnosticato precocemente è candidabile ad opzioni terapeutiche potenzialmente
curative quali la resezione chirurgica, il trapianto
di fegato, l’ablazione percutanea, mentre la rimanente quota viene indirizzata verso trattamenti
palliativi10. Tra questi ultimi, la TACE è una procedura recentemente riconsiderata, anche se è una
metodica invasiva e presenta effetti collaterali severi, compresa una mortalità che può giungere fino al 5%5,6. La chemioembolizzazione riduce
però significativamente il tasso di mortalità;
infatti la sopravvivenza, sempre a 2 anni, è
significativamente più alta nei pazienti trattati (41%) rispetto ai non trattati (27%)6.
Le dimensioni della neoplasia costituiscono la
più importante determinante del successo terapeutico in quanto si è osservato una sopravvivenza a 3 anni del 100% in pazienti con HCC <2 cm
contro una sopravvivenza del 16% in quelli con
HCC >5 cm10.
La percentuale di pazienti responsivi a 6 mesi
dal trattamento è del 35% (range 16-61%)6. Fra le
complicanze si annoverano alcuni casi di insufficienze epatica correlabili con la necrosi del tessuto
non neoplastico limitrofo, sepsi (colecistiti, ascessi
epatici), emorragie intestinali, ulcere gastriche o
duodenali, pancreatiti. È frequente anche una pancitopenia da chemioterapico5. Il tasso medio di
eventi avversi è del 5,6% con un range compreso
tra 011,12 e 50%3. Il tasso di mortalità entro i 30
giorni successivi al trattamento varia dallo 0 al
10% a seconda delle casistiche4,11-14. La mortalità,
tuttavia, risulta estremamente bassa negli studi
che hanno utilizzato procedure terapeutiche selettive (segmentali o subsegmentali), rispetto a quelle non selettive e la scelta della selettività dipende
dalle dimensioni della neoplasia5.
Gli effetti collaterali minori, quasi sempre
presenti, sono legati alla sindrome post-embolizzazione comprendente: febbre intermittente, dolore addominale, nausea, vomito, inappetenza, senso
di pienezza addominale e alterazioni degli indici
epatici. Questi sintomi normalmente si risolvono
spontaneamente in un paio di settimane15 e possono essere trattati con antipiretici e idrocortisone.
La TACE nell’8,6% espone a gravi rischi di
sviluppare insufficenza renale acuta (IRA).
Le condizioni fisiopatologiche che possono essere responsabili di tale complicanza sono diverse:
a) il radiocontrasto utilizzato può determinare
nefrotossicità e ciò è più frequente in caso di deplezione di volume plasmatico; per tale motivo, in
base a studi recenti, viene raccomandata una buona idratazione prima dell’intervento;
b) la sindrome post-embolizzazione include un
corteo di segni e sintomi come febbre, nausea, vomito, inappetenza, che possono ridurre la volemia
efficace, meccanismo che può essere responsabile
del danno renale funzionale;
c) l’instaurarsi di un’insufficienza acuta epatica, secondaria ad una necrosi epatica massiva, può
essere responsabile di un’insufficienza funzionale
renale;
d) infine, un infarto renale si può avere per le
possibili embolie post-intervento. Infatti non abbiamo sottoposto il paziente a biopsia renale per le
scadenti condizioni cliniche; tuttavia non ci sono
state evidenze laboratoristiche-strumentali di infarto renale.
Riteniamo che nel nostro paziente il danno nefrotossico diretto del radiocontrasto sia stato marginale; pensiamo invece che la sindrome post-embolizzazione e la riduzione di volemia efficace abbiano
contribuito allo svilupparsi dell’IRA.
A supporto di quest’ipotesi vi sono le seguenti
considerazioni:
a) il paziente prima della TACE era in classe B8
di Child e proprio la classe B e la presenza di diabete costituiscono due dei maggiori fattori di rischio di IRA post TACE16;
b) la mancanza di cilindri composti nelle urine,
che sono frequentemente presenti nei soggetti con
necrosi tubulare da radiocontrasto;
c) l’assenza di segni ecocolorDoppler e clinici di
trombosi renale;
d) la buona risposta alla terapia infusionale che
aveva lo scopo di aumentare la volemia;
e) i tempi di comparsa dell’insufficienza renale
(giorni e non ore);
Come riportato in letteratura, abbiamo continuato a espandere la volemia finché il valore di
creatininemia è sceso sotto 1,5 mg/dl; questo valore è considerato importante al fine di distinguere i
soggetti che hanno IRA reversibile; infatti, in un
33 % dei casi essa evolve verso forme di insufficienza renale cronica16.
L’IRA post-TACE è una complicanza temibile,
che va trattata urgentemente, in quanto – se
non riconosciuta – può portare a morte il paziente; la sua incidenza è dell’8,6% dopo la prima seduta ed aumenta del 65% per ogni seduta
successiva. Le categorie a maggiore rischio sono i cirrotici in classe B di Child-Pugh e i diabetici16.
E. La Spada: IRA in paziente con HCC sottoposto recentemente a TACE
Non esistono chiare indicazioni sulla sua prevenzione, ma dai dati della letteratura appare necessario eseguire un assiduo monitoraggio della
funzionalità renale post-trattamento a 3-6-9 giorni, per poter intervenire precocemente all’instaurarsi di una alterazione degli indici di funzionalità
renale (creatininemia 1,5 mg/dl), specialmente nei
soggetti a rischio16.
L’IRA post-TACE può essere di natura pre-renale o da necrosi tubulare acuta: la diagnosi differenziale va posta precocemente per decidere il tipo
di trattamento.
Nel nostro caso, le dimensioni della lesione
(>3 cm), la classe B di Child, l’incremento dell’ascite dopo trattamento, le condizioni cliniche generali, costituivano segni da non sottovalutare, perché indicatori iniziali di un possibile deficit di volemia efficace e quindi di possibile IRA; la
dimissione volontaria del paziente ha impedito la
diagnosi precoce; tuttavia – in questi casi – va raccomandato lo stretto controllo della funzionalità
renale anche a domicilio.
Bibliografia
1. Clinical management of hepatocellular carcinoma.
Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference. Bruix J, Sherman M, Llovet MJ, Beaugrand
M, Lencioni R, Burroughs AK, et al. for the EASL
Panel of Experts on HCC. J Hepatol 2001; 35: 42130.
2. Mazzanti R, Pinzani M, Zignego AL, et al. Effect of
recombinant human γinterferon on advanced hepatocellularcarcinoma. In: Gentilini P, Dianzani MU,
eds. Pathophysiology of the liver. Amsterdam: Excerpta Medica 1988; 227-35.
3. Pelletier G, Ducreux M, Gay F, et al. Treatment of
unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol
chemoembolization: a multicenter randomized trial.
J Hepatol 1998; 29: 129-34.
4. Bruix J, Llovet JM, Castells A, et al. Transarterial
embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology 1998; 27: 1578-83.
5. Camma` C, Schepis F, Orlando A, Albanese M,
Shahied L, Trevisani F, et al. Transarterial che-
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Maurizio Soresi
Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico P. Giaccone
Dipartimento di Medicina Clinica
e delle Patologie Emergenti
U.O. di Medicina Interna ed Epatologia
Via del Vespro, 141
90127 Palermo
E-mail: [email protected]
235
moembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled
trials. Radiology 2002; 224: 47-54.
6. Llovet M, Bruix J. Systematic review of randomized
trials for unresectable hepatocellular carcinoma:
chemoembolization improves survival. Hepatology
2003; 37: 429-42.
7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, Ronchi G, Romeo
R, Manini M, et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus. Hepatology
2006; 43: 1303-10.
8. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer
statistics 2002, CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108.
9. Fong Y, Kemeny N, Lawrence T. Cancer of the liver
and biliary tree. In: De Vita T, ed. Cancer: principles
& practice of oncology. 6th ed 2001; Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1162-1203.
10. Ryder SD. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults
Gut 2003; 52 : 1-8.
11. Kawai S, Tani M, Okamura J, et al. Prospective and
randomized trial of lipiodoltranscatheter arterial
chemoembolization for treatment of hepatocellular
carcinoma: a comparison of epirubicin and doxorubicin (second cooperative study). The Cooperative
Study Group for Liver Cancer Treatment of Japan.
Semin Oncol 1997; 24(suppl 6): 38-45.
12. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. A prospective randomized administration of 5α-deoxy-5-fluorouridine
as adjuvant chemotherapy for hepatocellular carcinoma treated with transcatheter arterial chemoembolization. Am J Clin Oncol 1997; 20: 202-8.
13. Chang JM, Tzeng WS, Pan HB, Yang FC, Lai KH.
Transcatheter arterial embolization with or without
cisplatin treatment of hepatocellular carcinoma.
Cancer 1994; 74: 2449-53.
14. Ikeda K, Saitoh S, Koida I, et al. A prospective randomized evaluation of a compound of Tegafur and
Uracil as an adjuvant chemotherapy for hepatocellular carcinoma treated with transcatheter arterial chemoembolization. Am J Clin Oncol 1995;
18: 204-10.
15. Yamada R, Kishi K, Sato M, Sonomura T, Nishida N,
Tanaka K, et al. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of unresectable liver cancer. World J Surg 1995; 19: 795-80.
16. Huo T-I, Wu J-C, Lee P-C, Chang F-Y, Lee S-D. Incidence and risk factors for acute renal failure in patients with hepatocellular carcinoma undergoing
transarterial chemoembolization: a prospective
study. Liver Int 2004: 24: 210-15.
