PANCREASGENE

Rev 20032002
TABELLA I
MALATTIE DEL PANCREAS
SINTOMI GUT
Agenesia Pancreatica Congenita 13q12.1
Fibrosi Cistica 7q31
Pancreatite Ereditaria 7q35
S. di Melas mtDNA
S. di Pearson-Marrow mtDNA
Iperlipoproteinemia Tipo I 8p22
Iperlipoproteinemia Tipo IB 19q13.2
Malattia di Wolman (Acc. Di Colesteril ester) 10q24
S. di Shwachman-Diamond
Deficit Isolato di Lipasi 10q26.1
Deficit di Amilasi ( amilasi) 1p21
Deficit isolato di Tripsina e Tripsinogeno 7q35
Deficit di Enteropeptidasi Intestinale (21q21)
Insufficienza pancreatica
Insufficienza pancreatica
Pancreatite
Pancreatite, vomito episodico
Insufficienza pancreatica
Pancreatite
Pancreatite
Insufficienza pancreatica
Insuff. Pancreas + failure to
thrive
Steatorrea oleosa
Diarrea schiumosa
Ipoproteinemia ed anemia
Ipoproteinemia ed anemia
OMIN
260370
219700
167800
540000
557000
238600
207750
278000
260400
246600
104650
276000
226200
SINTOMATOLOGIA
DIARREA CRONICA
Agenesia Pancreatica Congenita
Fibrosi Cistica
Pancreatite Ereditaria
S. di Melas
S. di Pearson-Marrow
Iperlipoproteinemia Tipo I
Iperlipoproteinemia Tipo IB
Malattia di Wolman (Acc. Di Colesteril ester)
S. di Shwachman-Diamond
Deficit Isolato di Lipasi
Deficit di Amilasi ( amilasi)
Deficit isolato di Tripsina e Tripsinogeno
Deficit di Enteropeptidasi Intestinale
Sintomi Associati
Insufficienza pancreatica
Grave broncopneumopatia
Dolori Addominali acuti, febbre, crisi
Pancreatite, vomito episodico
Insufficienza pancreatica
Pancreatite
Pancreatite
Insufficienza pancreatica
failure to thrive, neutropenia, discondroplasia
Steatorrea oleosa, buona crescita
Diarrea schiumosa
Ipoproteinemia ed anemia
Ipoproteinemia ed anemia
GENI COINVOLTI E MECCANISMO MOLECOLARE
Gene coinvolto e meccanismo
Agenesia Pancreatica Congenita 13q12.1
Fibrosi Cistica 7q31
Pancreatite Ereditaria 7q35
S. di Melas mtDNA
S. di Pearson-Marrow mtDNA
Iperlipoproteinemia Tipo I 8p22
Iperlipoproteinemia Tipo IB 19q13.2
Malattia di Wolman (Acc. Di Colesteril ester) 10q24
Regolatore transmembrana CFTR Canale del Cl
Tripsinogeno convertitore della tripsina
Mutazione del t-RNA mitocondriale
Alterazioni diffuse di più geni mitocondriali
Lipasi Lipoproteica, idrolisi trigliceridi
iperlipemia
Apoliproteina C-II cofattore della lipasi
Lipasi Acida Lisosomiale che idrolizza gli esteri
del colesterolo
S. di Shwachman-Diamond
Deficit Isolato di Lipasi
Deficit di Amilasi ( amilasi)
Deficit isolato di Tripsina e Tripsinogeno
Deficit di Enteropeptidasi Intestinale
?
Lipasi pancreatica, normali lipasi gastriche e
linguali
 amilasi
Resistenza della tripsina all' autolisi.
Enteropeptidasi (enterokinasi)
SINDROME DI SHWACHMAN
Cos'è : Ipoplasia pancreatica con conservazione delle strutture delle isole pancreatiche e dei dotti.
Ereditarietà: non ben determinata si pensa ad autosomica recessiva (1-2).
Frequenza: rara
Clinica : Nel 1-2° anno di vita si sviluppa una insufficienza pancreatica simile a quella della Fibrosi
Cistica, ma con elettroliti normali. Si associa a :
1. Stetaorrea e Ritardo della Crescita (peso , lunghezza e circonferenza cranica < 3° cent) , con
normale velocità di crescita, insorto nel primo anno di vita. Ritardo puberale.
2. Discondroplasia metafisaria (60%) , più frequente all'anca, seguita da ginocchia, testa dell'omero,
polsi . Frequenti le anomalie costali, con cassa toracica ristretta.
3. Disfunzione Midollare : Neutropenia ciclica , trombocitopenai, anemia ipoplastica, pancitopenia.
Deficit della chemiotassi leucocitaria . Rischio di malattie linfoproliterative.
In conseguenza vi è un'eccessiva frequenza di infezioni batteriche spesso severe. La sepsi causa una
mortalità del 25%.
4. Altro : Anomalie tubulari con aminoaciduria, glicosuria, acidosi tubulare, nefrocalcinosi.
DEFICIT ISOLATO DI LIPASI :
Cos'è:. La Lipasi Pancreatica idrolizza i trigliceridi ad acidi grassi. Questo processo inizia nello
stomaco, per opera della lipasi gastrica e risulta essenziale per l'assorbimento dei trigliceridi con
acidi grassi a lunga catena. La colipasi pancreatica protegge la lipasi dall'azione inibente dei sali
biliari. Nel deficit isolato manca la sola Lipasi Pancreatica mentre sono normali le Lipasi Salivare e
Gastrica (3, 4)
Ereditarietà: Autosomica recessiva Il gene mappa sul locus 10q26.1 La malattia è stata descritta in
fratrie, ma mai nei genitori di affetti.
Frequenza: rara
Clinica: Grave stetaorrea dall'epoca neonatale, si emette quasi olio sporco con frequenti perdite
fecali. La crescita non è compromessa e non vi sono infezioni particolari. Viene infatti assorbito
più del 50% dei lipidi della dieta, per effetto delle lipasi vicarianti.
TRATTAMENTO : Estratti pancreatici ai pasti .
DEFICIT ISOLATO DI AMILASI ( amilasi)
Cos'è : Nei bambini si possono osservare livelli fisiologicamente bassi di amilasi pancreatica, in
quanto il livello adulto di attività specifica viene raggiunto in media verso i 18 mesi, per l'attività
nel succo duodenale e solo a circa 7 anni per l'attività amilasica nel siero. Vi è un ritardo nella
maturazione (normalmente a 9 mesi) della amilasi pancreatica : bassa amilasi nel succo pancreatico
(5)
Ereditarietà: non nota
Frequenza: rara
Clinica: Feci acide , schiumose, con granuli di amido. Ritardo di crescita se la dieta contiene amidi.
TRATTAMENTO : dieta priva di amidi .
DEFICIT ISOLATO DI TRIPSINOGENO
Cos'è: Mancata attivazione della chimotripsina e delle carbossipeptidasi per carenza di tripsinogeno
. La diagnosi si basa sulla attivazione degli enzimi proteolitici da aggiunta esogena di tripsina
bovina al succo duodenale. La mutazione più frequente R122H del gene del tripsinogeno causa la
pancreatite in quanto altera nella molecola della tripsina un sito essenziale per la autoidrolisi
dell'enzima, dunque lo rende resistente alla fisiologica inattivazione. La seconda mutazione più
frequente N21I stabilizza il tripsinogeno , rendendolo meno suscettibile di autoattivazione. In
pratica , anche attraverso diverse altre mutazioni, la malattia è causata dalla mancata inattivazione
fisiologica dell'enzima .
La tripsina viene attivata all'interno del pancreas : il meccanismo di sicurezza per evitare la
pericolosa auto-attivazione della tripsina richiede il sito, affetto dalla suddetta o da altre mutazioni,
integro . La perdita di questo sito porta dunque all'autodigestione del tripsinogeno in tripsina attiva
e dunque l'autodigestione del tessuto pancreatico (6,7).
Ereditarietà: non nota , il gene mappa sul locus 7q35. Vi sono nella regione 8 geni del
tripsinogeno con larghe similitudini di sequenza. Esistono una serie di varianti alleliche e
mutazioni in diversi di questi geni.
Frequenza: rara
Clinica: Failure-to-thrive dai primi mesi di vita. Grave ipoproteinemia con edemi periferici ed
anemia in epoca neonatale.
Trattamento : Estratti pancreatici ai pasti
DEFICIT ISOLATO DI ENTEROPEPTIDASI
Cos'è:. Mancata attivazione della cascata degli enzimi proteolitici e della Fosfolipasi A2 dopo
l'allattamento al seno ( il latte materno contiene un analogo della enteropeptidasi). La Enterochinasi
è l'enzima intestinale responsabile dell'attivazione degli enzimi proteolitici pancreatici (tripsina,
chimotripsina e carbossipeptidasi A) . Infatti catalizza la conversione del tripsinogeno in tripsina,
che, in cascata attiva gli altri proenzimi della chimotripsina , della carbossipeptidasi e della elastasi.
In pratica la Enterochinasi permette di attivare gli efficacissimi enzimi proteolitici pancreatici solo
dopo il loro rilascio nel lume intestinale, proteggendo i tessuti che li generano e le loro stesse
molecole, sia dall'autolisi che dalla lisi incrociata. Per questo la attivazione di questi enzimi è a due
livelli : la prima intrapancreatica e la seconda nel lume intestinale.
DIAGNOSI : Deficit di tutti gli enzimi proteolitici nel succo duodenale in presenza di attività
amilasiche e lipasiche normali (8)
Ereditarietà: autosomica recessiva , il locus è sul cromosoma 21q21 .
Frequenza: rara
Clinica: Dall'epoca neonatale allo svezzamento si verifica una grave ipoproteinemia, con edemi
nel 50% dei casi, ed anemia. Segue arresto della crescita e steatorrea. Talora ittero ed
ipertransaminasemia complicano il quadro.
Dopo l'età di 6-12 mesi i piccoli pazienti possono migliorare significativamente e raggiungere una
crescita normale.
TRATTAMENTO : Idrolisati proteici ed Estratti pancreatici ai pasti
PANCREATITE EREDITARIA, PCTT 167800
Cos'è: sindrome ereditaria che colpisce il pancreas. Si può presentare come una pancreatite acuta.
Ereditarietà: il locus coinvolto è il 7q35, regione dei geni de tripsinogeno. Le mutazioni sono
trasmesse con modalità di tipo autosomico dominante, e coinvolgono il PRSS1 che è ilgene
cationico del tripsinogeno. La mutazione più frequente è la R117H nel gene del tripsinogeno. Le
mutazioni producono una diminuita capacità della proteina di inattivare il tripsinogeno. In alcune
famiglie è stata trovata una associazione con il gene della Fibrosi cistica CFTR : questo si verifica
quando le mutazioni nel gene CFTR sono associate ad un numero variabile di Timidine all' allele
5T nell' introne 8 del gene CFTR. Sono state descritte infine famiglie con mutazioni del gene di un
inibitore fisiologico della tripsina pancreatica detto Kazal type 1 (SPINK1) che mappa a livello del
Chr.5 (13). Vi è in conclusione una notevole eterogeneità nella genetica della pancreatite eriditaria.
Frequenza: sono state documentate più di 50 famiglie fino al 1994
Clinica: si può avere sia pancreatite che cancro. La malattia insorge nelle prime due decadi di vita,
la età media è di 20 anni. La malattia è caratterizzata da gravi attacchi di dolore addominale, febbre
e marcata elevazione dell’amilasi. Ci può essere steatorrea e calcificazioni pancreatiche. Si
associano diabete mellito e pseudocisti pancreatiche svelabili all'ecografia.
IPERLIPOPROTINEMIA TIPO I E II
Cosa sono: ambedue sono deficit genetici di proteine coinvolte nel metabolismo dei grassi: nel
primo caso c’è un deficit d’idrolisi dei trigliceridi che risulta in una iperlipidemia, nel secondo caso
è coinvolto un cofattore della LPL (14).
Ereditarietà:. Ambedue le malattie sono autosomiche recessive, nel tipo I il locus coinvolto è
8p22, che codifica per la lipoproteinlipasi, nel tipo 1 b il locus è 19q13.2 che codifica per
l’apolipoproteina CII.
Frequenza: rara
Clinica: pancreatite la sindrome si presenta con attacchi di dolore addominale, epatosplenomegalia,
xantomi eruttivi e lattescenza del plasma. In eterozigoti si ha solo iperlipemia e attività della LPL
diminuita.
SINDROME DI MELAS (MIOPATIA MITOCONDRIALE, ENCEFALOPATIA, ACIDOSI
LATTICA, ED EPISODI SIMIL-ICTUS) 540000
Cos’è: questa malattia è un’encefalomiopatia mitocondriale multisistemica che inizia in età
infantile (5-15 anni nell' 80% dei casi) dopo una nascita ed un primo sviluppo normale (15).
Ereditarietà: in questa malattia è colpito iltRNA mitocondriale , sul quale c'è frequentemente una
mutazione al nucleotide 3243 . In alcuni pazienti non è stata trovata questa specifica
mutazione.Frequenza: rara
Clinica: pancreatiti associata ad episodi di vomito e cefalea ricorrente . Si complica con
convulsioni e ripetuti insulti cerebrali ictus-simili, che possono produrre emiparesi ed emianopsia.
MALATTIA DI WOLMAN , DEFICIT DELLA LIPASI ACIDA LISOSOMIALE
Cos’è: fa parte delle malattie d’accumulo lisosomiale in particolare le leucodistrofie, l’enzima
mancante è la lipasi acida, il materiale accumulato sono esteri del colesterolo e trigliceridi, colpisce
per lo più l’età infantile (17 , 18).
Ereditarietà: si trasmette in maniera autosomica recessiva, il locus coinvolto è il 10q24-q25, che
codifica per una Lipasi Acida Lisosomiale (LIPA, or LAL)
Frequenza: rara
Clinica: ritardo mentale lieve, epatosplenomegalia, insufficienza pancreatica e fibrosi epatica,
accumuli anche nel piccolo intestino. La morte può avvenire per un grave malassorbimento dovuto
al coinvolgimento intestinale.
LETTERATURA
1. Ginzberg, H.; Shin, J.; Ellis, L.; Goobie, S.; Morrison, J.; Corey, M.; Durie, P. R.; Rommens, J.
M. : Segregation analysis in Shwachman-Diamond syndrome: evidence for recessive inheritance.
Am.
J.
Hum.
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66:
1413-1416,
2000.
2. Ginzberg, H.; Shin, J.; Ellis, L.; Morrison, J.; Ip, W.; Dror, Y.; Freedman, M.; Heitlinger, L. A.;
Belt, M. A.; Corey, M.; Rommens, J. M.; Durie, P. R. : Shwachman syndrome: phenotypic
manifestations of sibling sets and isolated cases in a large patient cohort are similar. J. Pediat. 135:
81-88, 1999.
3. Figarella, C.; DeCaro, A.; Leupold, D.; Poley, J. R. : Congenital pancreatic lipase deficiency. J.
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4. Figarella, C.; Negri, G. A.; Sarles, H. : Presence of colipase in a congenital pancreatic lipase
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7. Emi, M.; Nakamura, Y.; Ogawa, M.; Yamamoto, T.; Nishide, T.; Mori, T.; Matsubara, K. :
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