y Donna di 89 anni y Anamnesi patologica remota : MERG Ipovisione per maculopatia Nel 2008 comparsa di lieve pancitopenia con sospetta s. mielodisplasica (non eseguita biopsia midollare) g y Comparsa di febbre con disuria. Ob. faringeale e polmonare neg. pa 130/80 88bpm rit. Inizia terapia con ciprofloxacina fl 500 x 2 per 6 giorni con completa l risoluzione dei sintomi ma con presenza di dissenteria e agitazione it i negli li ultimi lti i giorni i i di trattamento. t tt t y Dopo 15 giorni puntata febbrile 38,4. Pa 138/80, 98bpm rit, Non dispnea Ob. polmonare neg. Sat. O2 97%. Si i N di Ob l S O % Si somministra paracetamolo e si prescrivono esami ematochimici urinocoltura e rx torace ematochimici ,urinocoltura e rx torace. Leucociti 2,92 10^3/mm3 Eritrociti 3,8 , 10^6/mm3 Hb 9,8 g/dl M Mcv 82 4 82,4 Piastrine 71 Pcr 3,87 mg/dl Ves 65 mm ((vn >20)) Ferro 38 ug/dl (vn 40- 145) K 36 3,6 mmol/l Na 140 mmol/l fl 10^3/mm3 (vn < 0,75) y Urinocoltura positiva per E. coli y Sangue occulto feci negativo su tre campioni S l f i i i i y Ac. folico 2,4 ng/ml (vn 3,5‐ 18.5) y Vitamina b12 560 pg/ml ( vn 180 ‐914) yR Rx torace : Non addensamenti polmonari e non segni di N dd i l i i di scompenso. Rinforzo della trama. Aorta addensata. y QUALE TERAPIA ? Terapia p y Trimetroprim‐sulfametossazolo ogni 12 ore y Solfato ferroso 105mg 1cp die y Acido folico fl im y Lansoprazolo p 15 mg 5 g y Paracetamolo 500mg al bis. Dopo 6 giorni opo 6 giorni y Subittero S bi y Urine marsalate y Inappetenza , nausea e prurito Si sospende Trimetroprim‐sulfametossazolo si p prescrivono esami Leucociti 5,15 Hb 10,1 Piastrine 79 10^3/mm3 K 3,1 mmol/l N Na 136 mmol/l l/l Bilirubina totale 4,6 mg/dl Bilirubina diretta 2,7 mg/dl Bilirubina indiretta 1,9 mg/dl GOT 83 U/l (vn <31) GPT Gamma gt Fosf . Alcalina 70 630 331 U/l (vn <35) 10^3/mm3 g/dl U/l (vn <38) U/l (vn 38-126) BILIRUBINA DIRETTA BILIRUBINA INDIRETTA BILIRUBINURIA PREEPATICO EPATICO POSTEPATICO (colestasi) Normale Aumentata Aumentata Aumentata Normale o aumentata normale Normale Aumentata (urine scure) UROBILINOGENO URINE AST- ALT A Aumentato t t Normali Aumentata (urine scure) A Aumentato t t o basso Molto elevate γGT- FOSFAT.ALC. Normali Aumentate Molto aumentate Molto Aumentato Aumentato Aumentato No Possibile Si Scure Scure o chiare Chiare LDH PRURITO FECI B Basso o normale l Elevate QUALI CAUSE ? COLESTASI INTRAEPATICA • Epatiti virali ( forma fibrosante colestatica) E i i i li ( f fib l i ) • Epatite alcoolica colestatica • Cirrosi biliare primitiva • Colangite sclerosante • Sindrome dei dotti biliari evanescenti • Colestasi benigna ricorrente (ereditaria) C l i b i i ( di i ) COLESTASI INTRAEPATICA (2) ( ) y Gravidanza y Nutrizione parenterale totale l l y Sepsi y Sindrome paraneoplastica y Malattia veno‐occlusiva y Da Farmaci (Steroidi anabolizzanti e contraccettivi, altri farmaci) COLESTASI EXTRAEPATICA COLESTASI EXTRAEPATICA y Maligna Colangiocarcinoma Carcinoma della testa del pancreas y Benigna B i Litiasi coledocica Colangite sclerosante primitiva Pancreatite Cronica Colangiopatia da AIDS VIENE RICHIESTA ECOGRAFIA ADDOMINALE ED I MARKER DELL’EPATITE Ecografia addome y Fegato con caratteristiche ecografiche regolare per dimensione e contorni Ecostruttura iperreflettente . Colecisti 2 formazioni p g mobili con cono d’ombra la maggiore gg 1,55 cm. iperecogene y Vie biliari visibili, non dilatate y Asse splenoportale regolare y Pancreas parzialmente visibile coda e parte del corpo,filiforme corpo filiforme . Milza regolare y Aorta addominale e grossi vasi iliaci regolari y Reni in sede cavità calico pieliche non dilatate A sin formazione transonica parapielica 3cm. 3cm Vescica a pareti rigide spesse anelastiche come da vescica da sforzo Diagnosis of Drug-Related Hepatotoxicity Navarro V and Senior J. N Engl J Med 2006;354:731-739 EPATITI ACUTE DA FARMACI ¾Aumento isolato delle transaminasi,GGT,fosf.alc., senza segni clinici. ¾Epatiti anetteriche( possibile nausea,vomito,anoressia,dolore addominale,febbre) ¾Epatite con ittero ¾Epatiti fulminanti (con encefalopatia e coagulopatia) Definizione di epatotossicità Il danno epatico è caratterizzato da: livelli di alanina-aminotrasferasi (ALT) superiori di 3 volte il limite superiore della norma livelli di fosfatasi alcalina (ALP) superiori di 2 volte il limite superiore della norma oppure livelli di bilirubina totale (TBL) superiori di 2 volte il limite superiore della norma con aumento dei livelli di ALT o ALP 1.Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-739 Colestatico. l Aumento di Fosf. Alc > 2 x N senza e con aumento moderato di ALT con ittero; spesso presente prurito La diagnosi differenziale si pone con gli itteri da ostruzione meccanica. È basata su due ordini di criteri: ∙ non significativa l’età: sono più frequenti negli anziani sia gli itteri da ostruzione meccanica che i DEF; ∙ l’ecografia non mostra dilatazione delle vie biliari intraepatiche e/o del coledoco; Danno colestatico acuto Colestasi pura Steroidi anabolizzanti e contraccettivi orali, ciclosporina, chetoconazolo Colestasi + danno epatocellulare lieve Fenotiazine, eritromicina, Fenotiazine eritromicina trimetroprim-sulfametossazolo, cloxacillina, flucoxacillina, sali d'oro, D-penicillamina, nutrizione parenterale totale Colestasi + degenerazione dei dotti Paraquat, allopurinolo, biliari b a o colangite co a g te acuta idralazina,carbamazepina d a a a,ca ba a ep a CHE FARE ? OSPEDALIZZARE ?? OSPEDALIZZARE TRATTARE A DOMICILIO ? . • Inviare in ospedale per ricovero o ricerche diagnostiche i soggetti con sospetto DEF associato a ittero, a grave compromissione generale con dolore addominale o a manifestazioni extraepatiche, specie di tipo immunoallergico (rash febbre elevata, (rash, elevata ipercreatinemia, ipercreatinemia piatrino/leucopenia). piatrino/leucopenia) • Per i pazienti con DEF ospedalizzati: contattare un centro trapianti se sono presenti encefalopatia, ascite o altre manifestazioni di insufficienza epatica o di ipertensione portale • Data la mancanza di trattamenti specifici (tranne nel caso di acetilcisteina nel DEF da paracetamolo), paracetamolo) limitarsi ai trattamenti palliativi (antinausea, idratazione , ecc.). Trattamenti specialistici (TIPS, trapianto) sono di pertinenza di centri specialistici. terapia p y Soluzione Glucosata 5% 500ml + potassio cloruro 20mEq 2 fiale E fi l y Cefodizima 1g im ogni 24 ore Leucociti 2,92 Hb 10,5 Piastrine 110 10^3/mm3 K 3,6 mmol/l N Na 136 mmol/l l/l Bilirubina totale 2,1 mg/dl Bilirubina diretta 1,2 mg/dl Bilirubina indiretta 0,9 mg/dl GOT 52 U/l (vn <31) GPT Gamma gt Fosf . Alcalina 41 68 307 U/l (vn <35) 10^3/mm3 g/dl U/l (vn <38) U/l (vn 38-126) Epicrisi p y La paziente ha ripreso ad alimentarsi correttamente la L i h i d li i l nausea il prurito sono cessati. Non ha recuperato completamente la sua autonomia. completamente la sua autonomia y Gli esami di funzionalità epatica e la bilirubina sono Gli i di f i li à i l bili bi tornate nella norma in circa 2 mesi. y CONCLUSIONI - Epatossicità da farmaci: dati epidemiologici Rappresenta circa il 6% di tutti gli eventi avversi da farmaci È la causa più frequente di sospensione di farmaci dal commercio Rappresenta circa il 5% dei casi di ittero o di epatite acuta extraospedalieri Rappresenta circa il 10-40% dei casi di ittero o di epatite acuta ospedalizzati: l’incidenza è più elevata tra i soggetti anziani È una causa importante di insufficienza epatica acuta (>16% dei casi; incidenza più elevata nei soggetti anziani) Liver Injury and Its Patterns Navarro V and Senior J. N Engl J Med 2006;354:731-739 RICONOSCERE TEMPESTIVAMENTE E PREVENIRE IL DANNO EPATICO DANNO EPATICO y Non ignorare i sintomi: quando un paziente in trattamento con un farmaco lamenta sintomi anche vaghi g quali nausea, anoressia, q malessere, affaticamento e dolore addominale nel quadrante superiore destro, ma anche sintomi specifici quali prurito e ittero bisogna pensare alla presenza di epatotossicità. Bisogna effettuare i test di funzionalità epatica. y Effettuare un’ anamnesi accurata: bisogna effettuare un’ anamnesi d tt li t sull’uso dettagliata ll’ di farmaci f i da d prescrizione i i e da d banco, b erbe b medicinali, specificando le date di somministrazione e la dose. y Interrompere p l’agente g eziologico: g sospendere p la terapia p con i p prodotti sospettati, soprattutto se sono insorti sintomi o se i test di funzionalità epatica sono alterati (aumento del livello di bilirubina o del tempo di protrombina). p ot o b a). St Stretta etta osse osservazione a o e nel e te tempo po d di eeventuali e tua modifiche od c e e, se necessario, consultare un epatologo o un gastroenterologo. RICONOSCERE TEMPESTIVAMENTE E PREVENIRE IL DANNO EPATICO DANNO EPATICO y Importanza della presenza di ittero: l’ittero che compare in seguito a danno epatico di tipo epatocellulare suggerisce che si è di fronte ad un problema epatico grave e potenzialmente fatale. Bisogna consultare bl ti t i l t f t l Bi lt subito uno specialista. y Segnalare la reazione: è importante che nella segnalazione della reazione avversa siano specificate alcune informazioni. diagnosi differenziale, valutazione della causa, tempo intercorso tra somministrazione del farmaco e comparsa della reazione e valori p normali dei parametri di laboratorio Navarro VJ VJ, Senior JR. JR Drug Drug-related related hepatotoxicity hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-739 731 739 GRAZIE PER L’ATTENZIONE Diagnosis of Drug-Related Hepatotoxicity Navarro V and Senior J. N Engl J Med 2006;354:731-739 . • Inviare in ospedale per ricovero o ricerche diagnostiche i soggetti con sospetto DEF associato a ittero, a grave compromissione generale con dolore addominale o a manifestazioni extraepatiche, specie di tipo immunoallergico (rash febbre elevata, (rash, elevata ipercreatinemia, ipercreatinemia piatrino/leucopenia). piatrino/leucopenia) • Per i pazienti con DEF ospedalizzati: contattare un centro trapianti se sono presenti encefalopatia, ascite o altre manifestazioni di insufficienza epatica o di ipertensione portale • Data la mancanza di trattamenti specifici (tranne nel caso di acetilcisteina nel DEF da paracetamolo), paracetamolo) limitarsi ai trattamenti palliativi (antinausea, idratazione , ecc.). Trattamenti specialistici (TIPS, trapianto) sono di pertinenza di centri specialistici. • L L’associazione associazione tra tipo di danno e farmaco causale non è esclusiva: lo stesso farmaco può essere associato a tipi di DEF diversi. • Un DEF è sospettabile in tutti i soggetti che hanno iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane o mesi. • Non trascurare il rischio di DEF da prodotti di erboristeria o da banco. • Nel sospetto di DEF, sospendere il farmaco o i farmaci sospettati e ricercare i criteri di conferma/esclusione. Farmaci che inducono epatotossicità e classificazione del danno Tipo di danno Caratteristiche biochimiche Epatocellulale E’ presente un aumento iniziale predominante di ALT, 3 volte oltre il limite superiore della norma. Farmaci che lo possono indurre Acarbose, Acido valproico, Allopurinolo, Amiodarone, Antiretrovirali, Baclofen, Bupropione Erbe medicinali (es Bupropione, (es. camedrio, kava kava), FANS, Fluoxetina, Isoniazide, Ketoconazolo, Lisinopril, Losartan, Metotrexato, Omeprazolo, Paracetamolo, Paroxetina, Pirazinamide, Rifampicina, Risperidone. Sertralina, Statine, Tetracicline, Trazodone Amoxicillina + acido clavulanico, Antidepressivi triciclici, Clopidogrel, Clorpromazina, Contraccettivi orali, Eritromicina, Estrogeni, Fenotiazine, Irbesartan, Mirtazapina, Steroidi anabolizzanti, Terbinafina Colestatico E’ presente un aumento iniziale predominante d i t di ALP ALP, 2 volte lt il lilimite it superiore della norma Misto Amitriptilina, Azatioprina, Captopril, Carbamazepina, Ciproeptadina, E’ presente un aumento sia di ALT che Clindamicina, Enalapril, Fenitoina, Fenobarbital Flutamide, Flutamide Nitrofuranotina, Nitrofuranotina di ALP, ALP 2 volte lt il lilimite it superiore i d della ll Fenobarbital, Sulfonamidi, Trazodone, Trimetoprim + norma sulfametossazolo, Verapamil FLOW-CHART PER EFFETTUARE DIAGNOSI Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-739 : 1.la 1 la comparsa di sintomi, sintomi che vanno da una anoressia aspecifica alla stanchezza o all’ovvia comparsa di ittero in un paziente che assume farmaci da prescrizione o da banco o erbe medicinali o supplementi dietetici, deve f sospettare far tt una epatotossicità t t i ità da d farmaci; f i 2.bisogna escludere una causa virale effettuando la ricerca degli anticorpi IgM per epatite A, antigene di superficie per epatite B, anticorpi o RNA per epatite C; 3.bisogna escludere un’ostruzione o un’infezione biliare (colecistite o colangite) ed avere una immagine dell’albero biliare con ecografia seguita da TAC o NMR o colangiopancreatografia retrograda endoscopica; FLOW-CHART PER EFFETTUARE DIAGNOSI Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-739 : 1.bisogna 1 bisogna escludere una tossicità epatica di natura alcolica, alcolica interrogando accuratamente il paziente se ha recentemente assunto alcool, o misurando l’alcolemia o indagando se il rapporto AST/ALT è di 2:1; 2.bisogna escludere la presenza di una malattia autoimmunitaria, che deve essere sospettata se la tossicità epatica insorge in associazione ad anticorpi antinucleari, anti-muscolo liscio o ad aumento delle gammaglobuline; 3.bisogna g escludere che cause emodinamiche,, q quali ipotensione, p , shock,, insufficienza cardiaca possano essere la causa della tossicità epatica, bisogna infine accertarsi che il paziente non abbia disordini genetici o metabolici che possano aver causato ll’epatotossicità: epatotossicità: innalzamento dei livelli di ferritina e di ferro, bassi livelli di ceruloplasmina o di alfa-1 antitripsina DEF acuto: il sospetto 1. Un DEF dovrebbe essere sospettato quando in un soggetto che ha iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane o mesi, senza sintomi o con sintomi aspecifici (nausea, dispepsia malessere generale), si rilevano alterazioni di tests di funzionalità epatica (LFT) in precedenza normali: AST/ALT (evento più frequente) e/o fosfatasi alcalina (FosfAlc) e bilirubina totale. 2. In una parte di questi casi le alterazioni degli LFT sono associate alla comparsa di ittero ( bilirubina totale > 3 mg/dl, = 50% diretta), che può essere il motivo del ricorso al laboratorio. L’ittero può essere isolato o associato a sintomi (nausea dispepsia malessere generale) e, (nausea, e in certi casi (v. (v oltre), oltre) manifestazioni extraepatiche (rash; linfoadenopatia; eosinofilia; piastrinopenia; neutropenia; insufficienza renale con ipercreatininemia). 3. Una presentazione rara e drammatica è la rapida comparsa di dolore addominale severo e ascite, con o senza sindrome da ipoperfusione sistemica con ipotensione, tachicardia, fino allo shock. Questa presentazione è specifica della trombosi delle vv. sovraepatiche (sindrome di Budd‐Chiari) ed è dovuta a estroprogestinici, i i i in i genere in i donne d con predisposizione di i i alla ll trombofilia b fili da d cause ereditarie (la più frequente è la mutazione del fattore V di Leiden) o acquisite (più frequentemente le sindromi mieloproliferative). DEF acuto: criteri generali di diagnosi 1. Il sospetto DEF si è manifestato dopo un appropriato intervallo di tempo dalla somministrazione del farmaco e non è spiegabile da altre cause 2. Il sospetto DEF si era già verificato in una precedente esposizione 3. È stato possibile dimostrare concentrazioni tossiche del farmaco sospetto, responsabile della ADR nel sangue (o in altri liquidi organici) 4. La manifestazione clinica è già nota dalla letteratura come possibile reazione avversa al farmaco sospettato 5. Il sospetto DEF è migliorato o è scomparso dopo un tempo appropriato dalla sospensione del farmaco (dechallenge) VIENE RICHIESTA ECOGRAFIA ADDOMINALE QUALI CAUSE ? y Indici di citolisi epatica y • AST = AST y • ALT = y • ALT/AST < 1 y • LDH = y Indici di colestasi 1 y • Bilirubina totale = (v.n. 1,7‐17) Bili bi l ( ) y • Bil.diretta = (v.n. <3,4) y • Bil.indiretta = umol/L (v.n. 3,4‐13,7) y Indici di colestasi 2 y • GGT= U/L (v.n. 3‐65) GGT U/L (v.n. 3 65) y • ALP = U/L (v.n. 56‐119) Definizione di epatotossicità Il danno epatico è caratterizzato da: livelli di alanina-aminotrasferasi (ALT) superiori di 3 volte il limite superiore della norma livelli di fosfatasi alcalina (ALP) superiori di 2 volte il limite superiore della norma oppure livelli di bilirubina totale (TBL) superiori di 2 volte il limite superiore della norma con aumento dei livelli di ALT o ALP 1.Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-739 FLOW-CHART PER EFFETTUARE DIAGNOSI Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-739 : 1.la 1 la comparsa di sintomi, sintomi che vanno da una anoressia aspecifica alla stanchezza o all’ovvia comparsa di ittero in un paziente che assume farmaci da prescrizione o da banco o erbe medicinali o supplementi dietetici, deve f sospettare far tt una epatotossicità t t i ità da d farmaci; f i 2.bisogna escludere una causa virale effettuando la ricerca degli anticorpi IgM per epatite A, antigene di superficie per epatite B, anticorpi o RNA per epatite C; 3.bisogna escludere un’ostruzione o un’infezione biliare (colecistite o colangite) ed avere una immagine dell’albero biliare con ecografia seguita da TAC o NMR o colangiopancreatografia retrograda endoscopica; FLOW-CHART PER EFFETTUARE DIAGNOSI Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-739 : 1.bisogna 1 bisogna escludere una tossicità epatica di natura alcolica, alcolica interrogando accuratamente il paziente se ha recentemente assunto alcool, o misurando l’alcolemia o indagando se il rapporto AST/ALT è di 2:1; 2.bisogna escludere la presenza di una malattia autoimmunitaria, che deve essere sospettata se la tossicità epatica insorge in associazione ad anticorpi antinucleari, anti-muscolo liscio o ad aumento delle gammaglobuline; 3.bisogna g escludere che cause emodinamiche,, q quali ipotensione, p , shock,, insufficienza cardiaca possano essere la causa della tossicità epatica, bisogna infine accertarsi che il paziente non abbia disordini genetici o metabolici che possano aver causato ll’epatotossicità: epatotossicità: innalzamento dei livelli di ferritina e di ferro, bassi livelli di ceruloplasmina o di alfa-1 antitripsina Intrahepatic jaundice y Impaired uptake, conjugation, or secretion of f bili bilirubin bi y Reflects a generalized liver (hepatocyte) dysfunction y In this case, hyperbilirubinemia yp is usually accompanied by other abnormalities in biochemical och m ca markers mar rs of liver function Posthepatic jaundice y Caused by an obstruction of the y tree biliary y Plasma bilirubin is conjugated, y metabolites,, and other biliary such as bile acids accumulate in the plasma y Characterized by pale colored stools (absence of fecal bilirubin or urobilin), and dark urine (increased conjugated bilirubin) y In a complete obstruction, obstruction urobilin is absent from the urine DANNI EPATICI DA FARMACI EPATITI ACUTE DA FARMACI ¾Aumento isolato delle transaminasi,GGT,fosf.alc., senza segni clinici. ¾Epatiti anetteriche( possibile nausea,vomito,anoressia,dolore addominale,febbre) ¾Epatite con ittero ¾Epatiti fulminanti (con encefalopatia e coagulopatia) Colestatico. l La diagnosi differenziale si pone con gli itteri da ostruzione meccanica. È basata su due ordini di criteri: ∙ non significativa l’età: sono più frequenti negli anziani sia gli itteri da ostruzione meccanica che i DEF; ∙ l’ecografia non mostra dilatazione delle vie biliari intraepatiche e/o del coledoco; ∙ Epatitico. . Aumento prevalente di AST/ALT, L’aumento di A l AST/ALT con o senza ittero. i L AST/ALT può essere moderato (3-5 X N, comunque > 2 X N) o notevole (es, 50-100 X N). Può coesistere un modesto aumento di Fosf Alc (ALT X N/Fosf Alc X N >= 5). 5) La diagnosi differenziale si pone con le epatiti da virus A, B o C, più raramente da virus di Epstein-Barr; in soggetti con immunodepressione da patologia associata o iatrogena, con epatite da CMV. È basata su tre ordini di criteri: ∙ età: in assenza di fattori di rischio per epatiti da virus, i DEF sono più frequenti negli anziani; ∙ è negativa la ricerca di anti-HAV IgM, di HbsAg, di HCV-RNA, di anti-VCA IgM per il virus di Epstein-Barr; ∙ il DEF epatitico acuto è tipicamente associato con: isoniazide (che può dare anche epatite cronica), pirazinamide, alotano, troglitazone. Epatitico. . ∙ età: in assenza di fattori di rischio per epatiti da virus, i DEF sono più frequenti negli anziani; ∙ è negativa la ricerca di anti-HAV IgM, di HbsAg, di HCV-RNA, di g p per il virus di Epstein-Barr; p ; anti-VCA IgM ∙ il DEF epatitico acuto è tipicamente associato con: isoniazide (che può dare anche epatite cronica), pirazinamide, alotano, troglitazone.