4. Sistema Dopaminergico
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SISTEMA DOPAMINERGICO (2/3) Miriam Melis, PhD Dopamina Nobel Prize in Physiology or Medicine, 2000 Il ruolo della Dopamina The Brain Prize, 2017 ”brain mechanisms that link learning to reward, which has farreaching implications for the understanding of human behaviour, including disorders of decision-making in conditions such as gambling, drug addiction, compulsive behaviour and schizophrenia” OUTLINE Anatomia e aspetti funzionali. La sinapsi dopaminergica, recettori e meccanismi di trasduzione. Farmaci che agiscono sulla trasmissione dopaminergica. Implicazioni nella fisiopatologia dei disturbi neurologici e psichiatrici (e.g. schizofrenia, dipendenze, Parkinson’s). Dopamina Di-idrossi-fenil-etilamina Neurotrasmettitore classico che appartiene alla famiglia della CATECOLAMINE ad azione lenta, quindi MODULATRICE Dopamina I sistemi dopaminergici Biosintesi della dopamina e delle altre catecolamine Rate-limiting step DOPA tirosina catecolico aminico adrenalina Nor-adrenalina dopamina Catabolismo delle Catecolamine Mono-Amino-Ossidasi Catecol-O-Metil-Transferasi Catabolismo della dopamina Di-idrossifenil-acetaldeide 3-metossi-4 idrossifenil-acetaldeide Dopamina nei gangli della base Coronal plane horizontal/transverse plane Circuito intrinseco dei gangli della base D1 D2 Dopamina Funzioni assolte Movimento Motivazione (umore) Rilevazione novità (noia) Aspettativa Impulsività Apprendimento contestuale Memoria di lavoro Sinapsi dopaminergica Siti d’azione dei farmaci dopaminergici metilfenidato Dopamina Esempio di sinapsi dopaminergica I recettori dopaminergici D1-like D1 e D5 Gs: aumentano cAMP Gq: attivano la PLC D2-like D2, D3 e D4 Gi: diminuiscono cAMP Gi(bg): attivano Canali al K+ (GIRK) D1: trasduzione del segnale (Gas) “slow synaptic transmission” A process that involves activation of highly complex signal transduction cascades. Cognitive flexibility Nobel Prize in Physiology or Medicine, 2000 D5: trasduzione del segnale (Gq) AMPA, NMDA trafficking Increased BDNF Neurotrophic effects: Growth, differentiation Recettore D2-like D2: trasduzione del segnale (Gai) Akt inactivation increased GSK3 activity sensory motor gating D2: trasduzione del segnale (Gbg) Farmaci per i recettori D2-like Distribuzione recettoriale: macro Distribuzione recettoriale: macro e micro Distribuzione D2: gli autorecettori Distribuzione nel tempo Perchè sistemi di gratificazione? La gratificazione è un senso/stato di appagamento, di piena soddisfazione, di contentezza di sé o della propria condizione. Costituisce un forte stimolo a compiere azioni indispensabili per la sopravvivenza dell’individuo ed il perpetuarsi della specie. I comportamenti motivati NATURALI sono: alimentazione e assunzione di acqua attività sessuale e riproduzione cure materne competizione Dopamina e gratificazione (reward) Stimolo piacevole o reward inaspettato DOPAMINA Stimolo spiacevole o assenza di reward atteso DOPAMINA Eventi “salienti” stimolano i neuroni dopaminergici (1/2) “Reward prediction error theory” The greater the surprise, the more dopamine is released Eventi “salienti” stimolano i neuroni dopaminergici (2/2) “Reward prediction error theory” Livelli di dopamina Liberazione di dopamina da stimoli naturali e farmacologici Dopamina: gratificazione ed apprendimento Dopamina e salienza (1/2) Dopamina e salienza (2/2) Dopamina: flessibilità comportamentale Antagonism= Poor performance Decision-making: apprendimento (e inversione) e Dopamina Direct= action selection (GO) Indirect= impulse inhibition (No GO) Parkinson’s + D2 agonists or Addicting drugs La dopamina in Neuropsicofarmacologia Schizofrenia Dipendenze da farmaci e comportamentali Malattia di Parkinson Schizofrenia: cause biologiche Fattori genetici Alterazioni neurochimica (i.e. dopamina) Anomalie anatomico-funzionali Alterazioni neurosviluppo Schizofrenia: ipotesi dopaminergica (1/2) La schizofrenia sarebbe caratterizzata da una disfunzione del sistema dopaminergico (Rossum, 1966). Osservazioni originali: La reserpina (blocca il trasportatore vescicolare) possiede una modesta azione antipsicotica. L’ amfetamina e la cocaina possono esacerbare sintomi psicotici in schizofrenici (review in Liebermann et al., 1978) o indurli in individui normali (Connel, 1958). La potenza degli antipsicotici è direttamente correlata all’affinità per i recettori dopaminergici (D2) (Seeman et al., 1996). Gli antipsicotici attenuano i sintomi psicotici negli schizofrenici e quelli indotti dall’amfetamina Schizofrenia: ipotesi dopaminergica (2/2) Osservazioni recenti: La sintesi di dopamina o 18F-dopamina (marcata) è aumentata negli schizofrenici. La liberazione di dopamina è aumentata negli schizofrenici in risposta alla somministrazione di amfetamina e questa è correlata all’induzione di sintomi psicotici. I livelli basali di dopamina e il numero dei recettori D2 sono aumentati negli schizofrenici Review in: http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/AbiDargham/default.asp Schizofrenia: la dopamina “Biased” dopamine *un'eccessiva risposta cerebrale agli stimoli e difficoltà nel filtrare gli stimoli “Biased” dopamine *un'eccessiva risposta cerebrale agli stimoli e difficoltà nel filtrare gli stimoli Modello integrato socio-sviluppo Vulnerabilità: fattori genetici Rischio: Un parente di primo grado ~10% Gemelli eterozigoti il rischio che entrambi i fratelli sviluppino la malattia è ~ 10% Gemelli omozigoti ~ 40-50% Schizofrenia: neurosviluppo Schizofrenia: ipotesi dopaminergica Il sistema mesolimbico Schizofrenia: ipotesi dopaminergica Il sistema mesocorticale Terapia della schizofrenia Antipsicotici classici (antagonisti D2 puri) Antipsicotici atipici Agonisti dopaminergici parziali (aripiprazolo) I farmaci: antagonisti recettori D2 Correlazione tra potenza clinica e legame con i D2 degli antipsicotici Seeman P et al. 1976 (Nature) Latenza dell’effetto clinico Meccanismo d’azione degli antagonisti D2 Meccanismo d’azione degli antagonisti D2 I recettori D2 somatodendritici controllano l’attività elettrica delle cellule dopaminergiche Il blocco dei recettori D2 determina una risposta di feedback ed un aumento della liberazione di dopamina nelle aree terminali Finalisticamente è un tentativo del neurone di vincere il blocco recettoriale Meccanismo d’azione ed effetto cronico Lentamente, però, i meccanismi di feedback si attenuano. I recettori D2 si desensitizzano I neuroni dopaminergici si inattivano I neuroni dopaminergici diventano silenti White FJ & Wang RY, 1983 (Life Science) La dopamina in Neuropsicofarmacologia (2/3) Schizofrenia Dipendenze da farmaci e comportamentali Malattia di Parkinson Farmaci d’abuso: classificazione Le droghe: definizione CRITERI DI CLASSIFICAZIONE DELLE DROGHE •GIURIDICI (Legali ed Illegali Art.14 del DPR 309/90) •DI PERICOLOSITA’ (Leggere e Pesanti) •DI PREPARAZIONE (Naturali, Semisintetiche e Sintetiche) •FARMACOLOGICI (In base a struttura chimica e caratt. farmacodinamiche) Dipendenza da Sostanze Disturbo psichiatrico cronico con ricadute Le sostanze inducono sensazioni piacevoli e/o di rilassamento Sintomi cognitivi, comportamentali e fisici Comportamenti compulsivi di ricerca ed assunzione di sostanze con perdita di considerevole tempo e riduzione di importanti attività sociali, lavorative e ricreative a causa dell’uso delle sostanze Comportamenti persistenti nonostante conseguenze negative e gravi, tentativi falliti di controllare l’uso o sospendere Modificazioni della plasticità sinaptica Definizioni (1/2) Dipendenza: Condizione in cui l’individuo ha bisogno del farmaco per funzionare normalmente. Si distingue comunemente una dipendenza fisica e una psicologica. Nel primo caso, l’interruzione dell’assunzione del farmaco determina una sindrome da astinenza. La dipendenza determina il bisogno d'assumere compulsivamente le droghe d'abuso (craving). Desiderio compulsivo: intenso desiderio della sostanza psicoattiva (craving) causa di ricaduta dopo lungo periodo di astinenza Definizioni (2/2) Sindrome da astinenza: segni e sintomi che insorgono dopo la brusca sospensione dell’uso della sostanza. I sintomi tendono ad essere opposti rispetto a quelli che sono prodotti dalla esposizione acuta alla sostanza causa di ricaduta a breve termine e di comportamenti compulsivi alla ricerca della sostanza Tolleranza: Condizione di progressiva riduzione della risposta ad un farmaco. Fattori che influenzano abuso e dipendenza Proprietà farmacologiche e fisicochimiche delle sostanze Effetto intenso e rapido (ricercato) Emivita breve sintomi da sospensione pronunciati Tratti di personalità Novelty-seeking (risk-taking) Comorbidità con disturbi psichiatrici Schizofrenia Depressione e disturbo bipolare Disturbi d’ansia Fattori genetici Perchè la tossicodipendenza (addiction) è un malattia cronica Le droghe interferiscono notevolmente nei fenomeni di plasticità neuronale. La plasticità del nostro cervello è essenziale per l’adattamento all’ambiente, nella memoria e nell’apprendimento. I circuiti principalmente compromessi sono quelli della gratificazione. Plasticità sinaptica indotta da ‘droghe’ Plasticità strutturale indotta da ‘droghe’ Memory trace: cocaine-induced increases in dendritic spine in target cell of dopamine neuron (i.e. nucleus Accumbens MSN) Cocaine-induced LTP MEMORY TRACE Dopamina e la ricerca del piacere Dopamina e la ricerca del piacere Diminuzione dell'attività del recettore D2 della dopamina in un cocainomane Volkow ND, et al., 1993 (Synapse) Effetto delle ‘droghe’ sui recettori D2 Volkow ND, et al., 2002 Coinvolgimento del sistema dopaminergico: effetti della Cannabis I cannabinoidi attivano la dopamina e peggiorano la sintomatologia psicotica Differenze individuali nei recettori D2 e nella percezione del piacere High density Low density high low Differenze individuali nei recettori D2 e reattività comportamentale Gratificazione e rinforzo positivo Stimoli e proprietà di rinforzo (1/2) Stimoli e proprietà di rinforzo (2/2) Il contributo relativo degli stimoli che agiscono come rinforzo positivo e negativo durante lo sviluppo della dipendenza si modifica Diverse fasi del ciclo delle dipendenze da ‘droghe’ Principali test comportamentali per lo studio dei farmaci d’abuso (1/4) Proprietà gratificanti Conditioned-place preference Principali test comportamentali per lo studio dei farmaci d’abuso (2/4) Proprietà stimolanti Attività locomotoria orizzontale spontanea Principali test comportamentali per lo studio dei farmaci d’abuso (3/4) Proprietà di rinforzo Autosomministrazione Autostimolazione intracranica Principali test comportamentali per lo studio dei farmaci d’abuso (4/4) Desiderio irrefrenabile/perdita di controllo Autosomministrazione+punizione Diverse fasi del ciclo delle dipendenze comportamentali: gambling Control Gambler Diverse fasi del ciclo delle dipendenze comportamentali: bulimia Evidenze cliniche del ruolo della dopamina nelle dipendenze La malattia di Parkinson: Bassissimo rischio di dipendenze nei pazienti Parkinsoniani Scatenamento di ‘dipendenze comportamentali’ in seguito alla terapia con agonisti dopaminergici Healthy control Parkinson’s Dis. La dopamina in Neuropsicofarmacologia (3/3) Schizofrenia Dipendenze da farmaci e comportamentali Malattia di Parkinson bradicinesia festinazione Rigidità Tremore a riposo Ridotta mimica Instabilità posturale facciale Dopamina ed umore: la personalità del paziente affetto da Parkinson La personalità Parkinsoniana: I pazienti PD di solito non hanno dipendenze e non sono impulsivi. Coerentemente con i bassi livelli di dopamina, i pazienti PD sono introversi, mostrano un basso temperamento e sono “rigidi” (Toddes and Lee, 1985). I pazienti PD hanno bassi punteggi in test di ricerca della novità (Maenza et al., 1993). ‘Addictive syndrome’ in pazienti PD All’inizio degli anni ‘80 sono stati riportati casi di apparente addiction alla L-DOPA: i sintomi clinici assomigliano molto a quelli accettati per l’ addiction: ipomania e compulsività, persistente uso nonostante gli effetti negativi, sintomi d’astinenza, accumulo di sostanza o multiple ricette. Sono state descritte anche le cosìdette “Behavioral addictions” ovvero “disturbi del controllo dell’impulso (ICD) come gambling patologico, ipersessualità, forme di compulsività nello shopping, nel dipingere o nel comportamento alimentare. I fattori di rischio sono molto simili a quelli per le drug addiction: genere maschile, giovane età, condizioni di premorbidità di abuso di alcol o altre ‘droghe’, depressione, personalità ‘novelty-seeking’ (Voon et al., 2007). ‘Addictive syndrome’ in pazienti PD Ruolo della dopamina nel ICD (1/2) Ruolo causale dei farmaci agonisti DA (il pramipexolo nel 58% dei casi) (Szarfarm et al., 2006) L-DOPA non è coinvolta nell’induzione di queste addictions (Driver-Dunkley et al, 2003) ma solo nell’uso compulsivo del farmaco o nel punding. Ruolo della dopamina nel ICD (2/2) 174/177 pazienti affetti da PD con ICD erano sotto trattamento con agonisti DA (Gallagher et al., 2007). ‘Medication addiction’ e ICD sono associati con la persistenza di discinesia e movimenti involontari. I sintomi ICD regrediscono una volta interrotta la terapia con farmaci agonisti DA. Ricapitolando
