bollettino d’informazione sui farmaci
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FARMACOVIGILANZA
La farmacovigilanza
in Italia
La riformulazione della legge sulla farmacovigilanza (FV) arriva come l’ultimo tassello di un
percorso di riorganizzazione del Settore del Farmaco, che si è articolato in quattro componenti
principali:
1. l’azzeramento dei ritardi nell’evasione delle
pratiche da parte della Direzione Generale
della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza (DGVMF);
2. la razionalizzazione e la riformulazione della
legislazione riguardante il processo di valutazione sperimentale dei farmaci;
3. l’integrazione della politica del Prontuario
Farmaceutico Nazionale (PFN) con attività
di guida alla prescrizione e l’attivazione di
progetti nazionali e di lunga durata di vigilanza attiva dei farmaci;
4. lo sviluppo di una strategia di proposte
informative, pensate e promesse per essere
un supporto indipendente e qualificato
nella gestione quotidiana della terapia.
in modo che l’Italia diventi referente per la registrazione dei farmaci innovativi nell’ambito delle
procedure di mutuo riconoscimento. È noto che
i farmaci vengono registrati in Europa con una
procedura centralizzata, ma più largamente a
partire da un paese con successiva estensione agli
altri paesi, attraverso una procedura chiamata “di
mutuo riconoscimento”.
Questi accordi di mutuo riconoscimento riguardano l’Europa, ma già si stanno discutendo
analoghi accordi con il Canada (con cui si è recentemente arrivati ad una fase conclusiva), gli
USA ed il Giappone.
Quindi la prospettiva a 15 anni è quella di
chiedersi chi guiderà il processo registrativo dei
farmaci innovativi in Europa e poi nel confronto
dell’Europa con gli altri grandi paesi.
In questo contesto il sistema registrativo italiano
era e rimane largamente dipendente dagli altri.
Sono i paesi del Nord (Inghilterra, Svezia e
Olanda) che guidano la registrazione in Europa
ed è poi il Sud che assicura il mercato. Ciò non è
accettabile ed è necessario che il sistema registrativo italiano recuperi una capacità di partnership analoga a quella di altri paesi per non
essere semplicemente un mercato, ma una
struttura che registra l’innovatività.
L’altro problema di fondo era rappresentato
dalla sperimentazione clinica (SC) ed anche in
questo settore, nel 1998, vi era un arretrato di
1.750 domande. Di nuovo, come per la situazione
registrativa, il problema sostanziale, al di là di
tutte le pratiche inevase, era di tipo culturale. L’attività di ricerca e di SC, nella cultura degli operatori sanitari ma anche in quella istituzionale e
politica di questo paese, non era considerata come
presupposto fondamentale dell’atto assistenziale.
La SC era qualcosa da fare a latere nelle
strutture specialistiche e non si considerava l’assistenza anche come ambito di ricerca.
L’elemento culturale da introdurre era che: fare
ricerca è parte integrante dell’assistenza e non un
esercizio accademico. Il problema quindi non era
semplicemente quello di azzerare l’arretrato amministrativo, ma di introdurre la cultura della spe-
I ritardi nell’evasione delle pratiche
L’attuale DGVMF ha ereditato un passato registrativo pesantissimo, caratterizzato da un arretrato di 3.500 pratiche di registrazioni inevase,
sia nazionali che centralizzate e di mutuo riconoscimento. In ragione di ciò, non molti anni fa
l’Italia ha rischiato di uscire dal sistema registrativo europeo ed internazionale, perché tale arretrato significava non avere alcuna certezza di
processo e che i farmaci più o meno innovativi
potevano essere registrati con anni di ritardo rispetto ad altri paesi.
Questa situazione creava un sostanziale disallineamento del settore registrativo italiano, rimetteva in discussione l’accesso ai farmaci innovativi da parte dei pazienti e non dava sicurezza
di prospettiva né a medio né a lungo termine alla
struttura industriale; si trattava quindi di uno
snodo strutturale del sistema irrisolto.
Per quanto l’arretrato sia stato da tempo azzerato, il problema fondamentale consiste nel fare
Ministero della Salute
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FARMACOVIGILANZA
• la L. 833 ha introdotto un elemento di universalità e di solidarietà del sistema, conducendo all’istituzione dei Servizi Ospedalieri e Territoriali,
quale risposta istituzionale specifica all’esigenza
di approccio globale alla tutela della salute, che
era il punto centrale della riforma sanitaria;
• il D.lgs 502 ha posto il problema della corretta
allocazione delle risorse in rapporto al fatto che
le risorse sono finite e su tutto questo si è sviluppato lo strumento della SC, come metodo
fondamentale per valutare se l’efficacia fosse comunque compatibile con l’efficienza allocativa;
• la L. 405 (di conversione del DL 347), sulla
scorta dell’accordo Stato-Regioni del 2001, ha
avviato un processo molto importante, su cui
sarebbe bene riflettere. Si tratta di un processo
di non ritorno che, come sempre capita in
questi casi, rappresenta un rischio ma anche
una grande opportunità. Il progetto è pertanto
quello di riuscire a garantire la non frammentarietà del sistema e quindi il SSN con un federalismo che sia solidale.
In conclusione, il vero problema di cui si ha più
diretta percezione in questi anni è stato un difficile, quasi irriducibile, rapporto tra chi ha la responsabilità di definire le regole istituzionali del
rimentazione nella clinica e più in generale nell’attività degli operatori sanitari.
È in questo senso che vanno lette le iniziative
assunte e in particolare l’istituzione dei comitati
etici (CE) locali, con l’apertura della sperimentazione ai medici di medicina generale e ai pediatri di libera scelta.
Nel primo caso la considerazione di fondo era:
non può esserci una condivisione del principio
che la ricerca è parte integrante dell’assistenza, se
la valutazione del protocollo e delle condizioni di
applicabilità viene decisa a livello del Ministero
della Salute. L’istituzione dei CE era quindi un
passaggio culturalmente essenziale per portare la
ricerca da esercizio specialistico ad atto con implicazioni etico-assistenziali, vale a dire con
valenza di responsabilità verso la comunità locale.
Questo è stato fatto con grandi difficoltà, ma
è stato un passaggio-chiave che peraltro non trova
riscontro in altri paesi.
Il problema della ricerca in medicina generale
(MG) era invece importante perché la tanto enfatizzata centralità del paziente, nel sistema sanitario degli anni 2000, significa cronicità e continuità assistenziale. Il risultato più importante
della medicina negli ultimi 10 anni è stato in
effetti quello di avere cronicizzato delle patologie
acute che non avevano grande aspettativa di vita
(in questo senso l’AIDS è paradigmatico). Cronicità significa quindi continuità terapeutica e assistenziale, ma l’aspetto culturalmente più problematico è che abbiamo una MG che vive di
conoscenze generate dagli specialisti.
La MG e la pediatria di libera scelta non hanno
prodotto in Italia (in realtà poco anche in altri
paesi) dei dati derivanti da una ricerca propria,
che tenga conto delle condizioni diverse da quelle
degli ospedali. Quindi fare ricerca nella MG significa produrre conoscenze che sono fondamentali per l’assistenza e che riconoscono autonomia culturale e professionale in maniera
maggiore rispetto ai contratti, alle convenzioni e
ai soli percorsi di formazione dell’educazione
continua in medicina. Introdurre la ricerca nella
MG era un altro snodo fondamentale.
La razionalizzazione
della normativa
- L. 23/12/78, n. 833
Il servizio farmaceutico H-T
- D.lgs 30/12/92, n. 502 La sperimentazione clinica
(EBM)
- D.L. 18/9/2001, n. 347 SSN vs. decentramento
regionale
- Legge 23 dicembre 1978, n. 833 – Istituzione del SSN
Università
Solidarietà
Integrazione H-T
- Decreti legislativi 502/92 e 51/93 – Ridefinizione
Efficacia
Appropriatezza
Efficienza allocativa
La razionalizzazione della normativa
- Decreto-Legge 18 settembre 2001, n. 347
Il decentramento regionale
La rimborsabilità
I prezzi
Nella sanità, ed in particolare nel settore dei
farmaci, i grandi processi di cambiamento sono
stati segnati sostanzialmente da tre eventi normativi fondamentali:
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
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ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
Un programma nazionale per la guida
alla prescrizione ed alla FV
sistema e chi produce la cultura. Se noi assumiamo
che il linguaggio sia l’elemento più approssimato
della cultura e andiamo a vedere il linguaggio di
chi definisce le regole e di chi codifica la cultura
vediamo che sono due stili completamente diversi.
L’uno parla il linguaggio della Gazzetta Ufficiale,
l’altro quello della letteratura scientifica. E tra il
momento della responsabilità politica istituzionale e quello della cultura, del sapere biomedico e farmaceutico, c’è ancora una cesura che
non è stata sanata. Bisogna trovare un momento
di continuità, perché le regole siano lo strumento
per codificare una cultura e perché tutto non si
riduca a procedura burocratica e semplice rispetto
di norme, senza che dietro la norma vi sia un
progetto culturale.
L’avvio del processo di devoluzione è un passaggio assolutamente critico. Da questo punto di
vista non bisogna aspettarsi che siano soltanto le
istituzioni, prima il Ministero della Salute, oggi le
regioni o comunque i direttori generali, a trovare
le soluzioni. Non esiste una autonomia del sapere
tecnico rispetto al livello della responsabilità istituzionale. Vi è la necessità per tutte le società
scientifiche, ma soprattutto per quelle che hanno
una più profonda radice culturale, scientifica e solidale di fare emergere un progetto. È cambiato il
contesto e soprattutto sono cambiate le regole; i
progetti ed i documenti legati al Ministero della
Salute che definivano finanziamenti e regole di
governo sono finiti. È quindi necessario ridisegnare un progetto strategico forte.
Ferma restando la matrice solidale del progetto
culturale, bisogna avere capacità di proposta,
anche anticipando le istituzioni, perché altrimenti c’è il rischio che la cultura farmaceutica
retroceda ad un processo meramente distributivo
e che la variabile del bilancio finisca con l’azzerare
la cultura. Ciò non è assolutamente accettabile,
ma non si può scongiurare questo rischio rimandando esclusivamente alla responsabilità istituzionale e politica.
Nel quadro del progetto di FV sono ora disponibili alcuni documenti formali:
• “Programma nazionale di FV – obiettivi ed
azioni relative”, preparato dall’Ufficio competente, condiviso dalla Direzione Generale, approvato dal Ministro e trasmesso alle Commissioni Sanità di Camera e Senato.
• “Le attività di FV, svolte nel periodo settembre
2001-maggio 2002”.
• “Relazione annuale sulla FV 2001”, per valutare
come funziona la FV in Italia, trasmessa al Ministro per l’inoltro alle Commissioni competenti ed al Parlamento.
• “L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale, gennaio-settembre 2002”.
Chi avrà l’opportunità, la voglia, il tempo di
leggere questi testi potrà riconoscervi espressioni,
terminologie, frasi riprese da riviste o altri documenti che in qualche modo rappresentano le
radici culturali di quello che è oggi il programma
nazionale di FV del Ministero della Salute e delle
regioni.
Uno strumento essenziale per la realizzazione
degli obiettivi dell’attuale sistema di FV in Italia è
la Rete di FV, attivata nel novembre 2001, che
mette in collegamento culturale (non è un
problema informatico, è un problema di cultura!)
le Asl, le aziende ospedaliere, le regioni, le industrie farmaceutiche (tabella I).
La logica e la struttura del sistema di FV, sintetizzato in tabella II, evidenziano che la segnalazione spontanea non ha senso se pensata per
qualsiasi evento, ma solo sugli eventi inattesi,
gravi e sui nuovi farmaci, mentre vanno sviluppate strategie di sorveglianza diverse a seconda
dei problemi (sorveglianza mirata sulle popolazioni piuttosto che registri prospettici su eventi
rilevanti, ecc.).
a proposito di…
Paroxetina, si intende precisare che la paroxetina mesilato, nella sua formulazione genericabile, è stata approvata in Italia
ed in diversi paesi europei con procedura di mutuo riconoscimento. Tutti i paesi che ne hanno approvata la commercializzazione
hanno riconosciuto la bioequivalenza dei diversi sali di paroxetina, pertanto le differenti formulazioni sono considerate sostanzialmente simili in tutti i paesi in cui i diversi sali sono commercializzati. Le schede tecniche dei prodotti a base di paroxetina
fanno riferimento, ai fini dell’effetto terapeutico, a paroxetina base e non alla forma salificata (cloridrato o mesilato), ciò a
conferma che l’effetto è legato al principio attivo base e non alla sua salificazione.
Ministero della Salute
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FARMACOVIGILANZA
Tabella I – Strutture abilitate alla Rete di farmacovigilanza (per regione - al 7/11/02).
Regioni e province
autonome
Asl
Aziende
ospedaliere
IRCCS
Totale
strutture
Valle d'Aosta
Piemonte
Lombardia
Provincia Aut. Bolzano
Provincia Aut. Trento
Friuli-Venezia Giulia
Veneto
Liguria
Emilia-Romagna
Toscana
Marche
Umbria
Lazio
Sardegna
Abruzzo
Molise
Campania
Puglia
Basilicata
Calabria
Sicilia
Totale
1
27
14
2
1
6
21
7
13
12
13
4
11
8
5
3
11
11
5
9
8
192
0
7
27
0
0
4
2
3
6
4
4
2
3
2
0
0
7
5
1
4
15
96
0
2
10
0
0
2
0
2
1
0
1
0
5
1
36
51
2
1
12
23
12
20
16
18
6
19
10
5
3
19
18
6
13
24
315
L’informazione indipendente e la
comunicazione del rischio da farmaci
Tabella II – Strategie di sorveglianza.
Sorveglianza spontanea
Ognuno è consapevole della necessità di avere
un’informazione privata, di cui se ne riconosce
l’importanza, ma non è accettabile una asimmetria di processo che sostanzialmente sposta da
una sola parte la responsabilità di garantire
un’informazione agli operatori ed ai cittadini.
Sul fronte dell’informazione, si è cercato
quindi di introdurre elementi per compensare
questa asimmetria, con un impegno testimoniato
dal nuovo Bollettino di Informazione sui Farmaci
(BIF) del Ministero della Salute, dall’edizione
italiana di Clinical Evidence e della Guida all’uso
dei farmaci (British National Formulary). Nelle
nostre attese, questo dovrà essere il progetto dei
prossimi anni per la rete dei Centri di Documentazione sui Farmaci, il Ministero, le regioni, le Asl.
Fortemente criticata per la sua parzialità e rigidità organizzativa, ma forte, d’altra parte, di tutte
le esperienze ben documentate nel rapporto generale di seguito presentato (pagg. 8-18), la FV che
si prospetta si configura di fatto non solo come
- Eventi inattesi
Gravi
Nuovi farmaci
Sorveglianza popolazioni
- Anziani
- Bambini
- Gravidanza
Registro (sorveglianza prospettica)
- Eventi gravi
Inattesi
- Ricovero ospedaliero
Sorveglianza medici di medicina generale
- Cambi terapia: R.A.
Inefficacia
Compliance
Farmacoutilizzazione (denominazione)
Es.
0
0
1
2
0
0
1
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Neurolettici
Antidepressivi
Ansiolitici (BZD)
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
5
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
una attività di sorveglianza dovuta e regolata
secondo i criteri europei, ma come un’attività
“quadro” che definisce tutto quanto è messo in
atto per garantire la valutazione permanente (in
tempi quanto più possibile reali) del profilo complessivo di beneficio/rischio dei farmaci.
Nello sviluppo di tutto ciò è particolarmente
importante:
• a livello di contenuti generali, nella società e
nella medicina, lo sviluppo della cultura del risk
Box 1
I
management plan (box 1);
• a livello istituzionale-organizzativo la condivisione delle responsabilità e delle risorse con le
regioni (tabella I).
Senza anticipare nel dettaglio ciò che viene sviluppato nei diversi contributi è opportuno richiamare in modo specifico:
• lo sviluppo attuale dei siti di FV (tabella I);
• le strategie di comunicazione del rischio alla popolazione (box 2).
PASSAGGI-CHIAVE PER PIANIFICARE LA GESTIONE DEL RISCHIO DA FARMACI
Gli elementi-chiave del risk management plan sono ben identificati, ed è il caso
di passarli, seppur brevemente, in rassegna.
■ L’identificazione del rischio si avvale
come principale fonte d’informazione dei sistemi nazionali di segnalazione spontanea e dei Periodic
Safety Update Reports (PSUR) presentati dall’industria. Il sistema di segnalazione spontanea, nonostante le
sue limitazioni, rivestirà ancora un
ruolo da protagonista, ma dovrà
essere adeguatamente rinforzato e
soprattutto migliorato dal punto di
vista qualitativo. La prossima istituzione di un comune database di
raccolta delle reazioni avverse da
farmaco (ADR, dall’inglese Adverse
Drug Reactions) per tutti gli Stati
dell’UE (EudraVigilance) a livello
della European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
(EMEA) sarà una risorsa potenzialmente molto importante per migliorare le capacità di identificazione
del segnale di rischio.
■ La quantificazione del rischio normalmente richiede lo svolgimento di
studi epidemiologici in gruppi di pazienti e situazioni cliniche ben definiti. Questi studi sono di difficile
realizzazione per i farmaci più vecchi
o per il fatto che spesso richiedono
tempi di realizzazione medio-lunghi.
Per i farmaci di meno recente approvazione, dunque, il miglior approccio consisterà nell’integrazione
delle informazioni fornite dall’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei
Medicinali (dati di prescrizione e farmacoutilizzazione) con le informazioni cliniche, al fine di poter finalmente disporre di un essenziale
strumento di FV attiva. Altre importanti fonti d’informazione per la
quantificazione del rischio continueranno ad essere i registri (per
specifiche patologie associate a
farmaci come per esempio le discrasie ematiche o i gravi disordini
epatici) o i programmi di follow-up
(per popolazioni speciali come le
donne in gravidanza, le popolazioni
esposte a determinati farmaci, tra cui
i prodotti biologici e i prodotti cellulari xenogenici).
■ La valutazione del rischio richiede la
capacità di considerare in prospettiva il profilo di sicurezza di un farmaco, tenendo conto ad esempio
del profilo di sicurezza di farmaci alternativi già disponibili, del futuro livello di esposizione al farmaco e della
gravità della malattia trattata. Se si è
disposti ad accettare certi livelli di rischio per farmaci importanti, destinati alla terapia di patologie particolarmente gravi, lo stesso non può
certo dirsi per farmaci di minore rilevanza clinica. Nonostante un complessivo miglioramento del livello di
Ministero della Salute
valutazione dei dossier, si è assistito
negli ultimi anni ad un incremento di
problemi di sicurezza identificati
nelle primissime fasi della commercializzazione. Questo riafferma l’importanza di una valutazione integrata di FV in fase pre-autorizzativa al
fine di poter assumere provvedimenti utili alla minimizzazione del rischio connesso all’introduzione sul
mercato di nuovi farmaci.
■ La comunicazione del rischio,
poiché solo da un approccio comunicativo uniforme si possono attendere reali benefici per i consumatori. Una corretta comunicazione
deve essere tempestiva, capillare,
chiara, comprensibile e scientificamente corretta e deve essere tale
da non provocare reazioni di panico
e comportamenti irrazionali. Vi sono
enormi potenzialità di miglioramento
della FV per far sì che questa attività
raggiunga tutti gli importanti
obiettivi di protezione della salute
pubblica che si propone. Sicuramente una stretta collaborazione
tra le autorità competenti a livello
europeo e nazionale - l’università, le
regioni, le Asl, i servizi ispettivi, le
aziende ospedaliere, i medici e i farmacisti - è alla base dell’elaborazione,
dello sviluppo ed infine della realizzazione di corrette strategie.
6
FARMACOVIGILANZA
Box 2
COMUNICARE
■ Sembra un controsenso, eppure
nell’era della comunicazione vi sono
ancora degli ambiti dove è sempre
più difficile trovare toni e linguaggi
corretti. L’area della sanità, ed in particolare l’informazione sui farmaci, è
sicuramente una di quelle dove basta
poco perché i messaggi vengano distorti sia nella comunicazione sia
nella percezione dei veri contenuti.
Infatti, basta sfogliare le copertine
dei giornali per avere la conferma di
quanto spesso il farmaco“killer”
venga utilizzato come il nuovo tormentone che alimenterà i timori salutistici di un pubblico mai sazio di
notizie su veri o presunti rischi farmacologici. Allo stesso modo, ed è
l’altra faccia della medaglia, notizie
su improbabili pillole della felicità,
capaci di sommare in una sola pastiglia innumerevoli benefici, guadagnano spesso l’onore delle prime
pagine dei quotidiani più letti.
Il fenomeno della distorsione nella
comunicazione del rischio purtroppo
non è propria solo della stampa laica.
Un recente studio ha messo in
evidenza come anche l’informazione
specialistica, che dovrebbe accompagnare l’aggiornamento dei medici,
sia spesso poco affidabile se non addirittura fuorviante1 .
In questo senso, per l’operatore sanitario come per il paziente, l’informazione scientifica sul farmaco può
avere delle controindicazioni, che
diventano particolarmente rilevanti
quando si tratta di quantificare il
rischio. Il caso “cerivastatina” è forse
solo uno degli esempi più eclatanti
in cui la tanta (o poca, a seconda
del tipo di lettura che si vuole dare
al fenomeno) informazione ha
creato un ingorgo di indicazioni
IL RISCHIO
capaci di alimentare un allarme che
se da una parte era giustificato dall’altra diventava di per sé un rischio.
Molti di questi allarmi nascono
spesso in maniera imprevedibile seguendo una logica prettamente mediatica e che costruisce la notizia su
evidenze il più delle volte argillose.
Nonostante ciò, lo sforzo per governare la sete di rassicurazioni che
viene innescata da tali notizie diventa
un vero e proprio lavoro, parallelo a
quello di chi deve sorvegliare sui
rischi reali legati all’uso dei farmaci.
Per tale motivo le agenzie preposte
alla vigilanza stanno diventando
strutture capaci non solo di analizzare e monitorare il rischio legato
all’uso dei farmaci ma anche di
gestire la comunicazione dello stesso.
La storia della talidomide, per prima,
ha tristemente insegnato come valutare l’uso di un farmaco tenendo
conto oltre che del beneficio anche
del rischio. È a partire da quel disastro che si sono sviluppati i diversi
sistemi nazionali di FV.
Negli ultimi anni l’Italia ha fatto molti
passi in avanti rispetto all’organizzazione di una rete capace di raccogliere in maniera efficiente la somma
delle tante segnalazioni di ADR associabili all’utilizzo dei medicinali.
Nonostante ciò, poco ancora si sa di
come gestire la comunicazione del
rischio riguardo all’utilizzo dei
farmaci in gravidanza e la percezione
dello stesso rischio appare spesso
troppo sbilanciata tra un’esagerata
preoccupazione e l’assenza di informazioni esaustive e chiare. Non è un
caso che, proprio nelle popolazioni
dove è più difficile selezionare il
Ministero della Salute
rischio, la comunicazione dello
stesso diventa più sensibile a distorsioni. Purtroppo la disponibilità
di maggiori e più potenti mezzi di
informazione non è di per sé una garanzia di una migliore comunicazione e percezione del rischio.
Infatti la moltiplicazione delle fonti e
dei dati, che raggiungono in diverse
forme la scrivania del medico, spesso
non fa che fungere da effetto moltiplicatore a questo stato di cose, in
quanto l’aumento delle fonti di
informazioni disponibili non corrisponde necessariamente ad un incremento della possibilità di accedere alle informazioni corrette.
Nell’ambito dei pazienti si verifica
talvolta quanto avviene, ad esempio,
con le giovani madri (per rimanere
in un ambito molto caro alla FV), che
nel momento in cui devono affrontare l’informazione sui rischi
legati alle vaccinazioni dei loro figli,
per quanto mediamente più
informate rispetto alle generazioni
passate riguardo ai benefici ed ai
rischi delle singole vaccinazioni, non
sono meno allarmate dai numeri
esigui che descrivono i rischi associati all’utilizzo di questi medicinali.
A questo stato di cose si aggiunge il
fatto che gli strumenti propri della
FV, quali i rischi relativi, assoluti, gli
odds ratio e gli NNT, sono degli indici
che non aiutano a comunicare in
maniera chiara e facilmente comprensibile il rischio. In questo senso si
sono espressi alcuni gruppi che
stanno cercando di rendere più comprensibili concetti altrimenti distanti
dalla pratica clinica di tutti i giorni2.
Nell’area della comunicazione del
rischio, la FV deve quindi riuscire a
sviluppare un linguaggio più
bollettino d’informazione sui farmaci
7
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
diretto, in maniera da rivolgersi non
solo agli esperti del settore. Ciò potrebbe rendere anche più agibile
l’informazione che, a partire dalla
segnalazione della singola ADR,
deve ritornare agli operatori del
settore per valutare il rischio ef-
fettivo della farmacoterapia. Questo
è sicuramente un campo di
sviluppo importante, proprio della
FV, e che renderà più facile sottolineare l’importanza di un’attività
che sembra altrimenti limitata alla
raccolta delle ADR.
BIBLIOGRAFIA
1. Edwards A, Elwyn G, Mulley A. Explaining
risks: turning numerical data into meaningful pictures. BMJ 2002;324:827-30.
2. Villanueva P, Peiro S, Librero J, Pereiro I.
Accuracy of pharmaceutical advertisements in medical journals. Lancet
2003;361:27-32.
Strumenti per un aggiornamento
sui farmaci efficace
e trasparente
Direzione e redazione scientifica
Direzione Generale della Valutazione
dei Medicinali e della Farmacovigilanza
Ministero della Salute
viale della Civiltà Romana 7 • 00144 Roma
Tel 0659943085 • Fax 0659943117
www.ministerosalute.it
[email protected]
8
FARMACOVIGILANZA
Analisi delle segnalazioni spontanee
di sospette reazioni avverse da farmaci
Italia – 2001
➤ INTRODUZIONE
in modo da poter assicurare, anche tramite l’adozione di specifiche misure regolatorie, che i
farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle
condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione.
Gli obiettivi specifici sono quelli di identificare il più precocemente possibile eventi avversi
precedentemente non osservati, migliorare la conoscenza del potenziale impatto e della gravità
dei rischi prevedibili, identificare eventi che derivano da interazioni tra farmaci o che insorgono
in particolari gruppi di popolazione, comprendere
e valutare le relazioni causali tra eventi ed uso dei
farmaci.
Il sistema di FV opera essenzialmente dopo
l’immissione in commercio di un farmaco, a
causa dei noti problemi che si incontrano nella
valutazione della sicurezza all'interno delle sperimentazioni cliniche condotte prima della commercializzazione di un farmaco (dimensioni, selezione di pazienti, diverse condizioni di uso, ecc.).
La FV è dunque un’attività ad alto contenuto
tecnico-scientifico che si basa sulla sistematica
raccolta ed analisi di un insieme molto articolato
di informazioni quali:
“Safety does not mean zero risk. A safe
product is one that has reasonable risks, given
the magnitude of the benefit expected and the
alternative available”.
Managing the risks from Medical Product Use:
creating a risk management framework
U.S. Food and Drug Administration (maggio 1999)*
Questa citazione delinea quali siano i confini
della sfida che l’attività di farmacovigilanza (FV) è
chiamata a raccogliere: quelli entro cui massimizzare i benefici terapeutici dei farmaci minimizzando nel contempo i rischi inevitabili legati
al loro uso. In questa sfida ognuno di noi ha uno
specifico ruolo facendo in modo che i farmaci
siano sviluppati, valutati, prodotti, etichettati, prescritti, dispensati ed utilizzati in maniera ottimale.
La FV in questo contesto può essere definita
come l’insieme delle attività mirate a raccogliere,
in modo sistematico e continuativo, le migliori
informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci
*”Sicurezza non significa zero rischi. Un prodotto sicuro è uno che ha ragionevoli
rischi in funzione dell’ampiezza del beneficio atteso e dell’alternativa disponibile”.
Analisi delle segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse da farmaci. Italia – 2001
➤ INTRODUZIONE
Il presente rapporto è stato curato da:
Raschetti R* (coordinatore), Santuccio C*, Sabatini* V,
Sottosanti L*, Caffari B°, Cupani C*, Ravaioli F*,
Maggini M° (autori del rapporto)
La Rete per la farmacovigilanza
➤ ANALISI DELLE SEGNALAZIONI
2001
• Le caratteristiche generali
• La distribuzione per regione
• Le segnalazioni per categorie terapeutiche
• La tipologia degli eventi segnalati secondo
la classificazione OMS
• Caratteristiche dei pazienti
• Una possibile sintesi
*Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali
e della Farmacovigilanza, Ministero della Salute;
°Istituto Superiore di Sanità.
Si ringraziano Commentucci S, Forni B e Pieri L
della società Finsiel per il supporto tecnico.
Il rapporto è disponibile consultando il sito internet:
http://www.ministerosalute.it/medicinali/
farmacovigilanza/farmacovig.jsp
➤ CONCLUSIONI
Ministero della Salute
9
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
nitarie (Asl, aziende ospedaliere, IRCCS), le regioni
e province autonome e le aziende farmaceutiche, i
cui responsabili di FV si siano registrati al sistema.
Il sistema, realizzato in ambiente web,
consente:
• le segnalazioni spontanee, effettuate da parte
degli operatori sanitari, di singoli casi di sospette
reazioni avverse;
• gli studi post-autorizzazione di farmacoepidemiologia;
• le informazioni derivanti dalle sperimentazioni
pre-cliniche e cliniche;
• le informazioni sul farmaco quali: fabbricazione,
conservazione, vendita, distribuzione, dispensazione, modelli di utilizzo, di prescrizione e di
somministrazione ai pazienti;
• la letteratura medica e le banche dati sanitarie
informatizzate;
• le informazioni provenienti da altre autorità sanitarie e organismi sanitari nazionali e internazionali. Il processo di valutazione integra tra loro
tutti questi diversi flussi informativi ognuno dei
quali, di per sé, può non essere sufficiente a definire compiutamente il quadro conoscitivo relativo ad un profilo di rischio legato ad un farmaco.
In questo rapporto, in particolare, sono analizzate le segnalazioni spontanee di sospette
reazioni avverse da farmaco (ADR, dall’inglese
Adverse Drug Reactions) che sono state trasmesse
all’ufficio di FV del Ministero della Salute nel
corso dell’anno 2001.
Il 2001 è stato caratterizzato da una serie di
eventi importanti riguardanti le attività della FV:
• alle strutture sanitarie periferiche di registrare e
visualizzare le segnalazioni;
• alle regioni e province autonome di avere visibilità delle segnalazioni di ADR verificatesi nel
proprio territorio;
• alle aziende farmaceutiche di acquisire informazioni sulle ADR relative ai farmaci di propria
titolarità;
• a tutti gli utenti registrati di scambiare tempestivamente, attraverso un sistema interno e dedicato, informazioni di interesse per la FV.
L’attivazione della Rete segna una tappa fondamentale per la FV in quanto rappresenta non
solo un semplice decentramento delle funzioni di
raccolta delle informazioni, ma anche e soprattutto la creazione di uno strumento interattivo che consente per la prima volta in Italia,
la costituzione di una “comunità virtuale”, in
grado di condividere simultaneamente e tempestivamente le informazioni correlate alla sicurezza
dei farmaci.
A novembre 2002 gli utenti registrati e abilitati
all’accesso alla Rete Nazionale di FV risultavano
essere 768, distinti nel seguente modo:
• il “caso Lipobay®” con il largo interessamento
dell’opinione pubblica e dei mezzi di comunicazione;
• la discussione sulla possibile riorganizzazione del
settore;
• la predisposizione di nuovi strumenti, quale la
Rete Nazionale per la FV, e la loro integrazione
in termini di sistema informativo complessivo.
Un particolare apprezzamento deve essere
rivolto a tutti quei medici, farmacisti ed operatori
delle Asl che hanno compreso l’importanza della
segnalazione spontanea al di là dell’obbligo di
legge. Le segnalazioni di possibili ADR da loro
raccolte, su cui questo rapporto è basato, hanno
consentito l’adozione di numerosi interventi a
tutela della salute pubblica.
Tipo Struttura
abilitati al 7/11/2002
Asl
Aziende ospedaliere
Istituti di ricovero e cura a
carattere scientifico (IRCCS)
Regioni
Aziende farmaceutiche
Totale
192
96
27
21
432
768
L’attivazione della Rete Nazionale di FV, pur costituendo il raggiungimento di una tappa fondamentale, va considerata come un punto di
partenza per lo sviluppo delle attività di sorveglianza della sicurezza d’uso dei farmaci.
Sono già pianificate ulteriori iniziative che permetteranno in futuro:
La Rete per la farmacovigilanza
• il miglioramento delle funzioni di elaborazione
dei dati e dei report;
• l’inserimento di funzioni relative all’attribuzione del nesso di causalità secondo algoritmi
standardizzati;
Il 5 novembre del 2001 è stata attivata la Rete
Nazionale di FV (www.ministerosalute.it/medi
cinali) che collega il Ministero della Salute (Ufficio
di Farmacovigilanza) con le strutture periferiche sa-
Ministero della Salute
10
FARMACOVIGILANZA
• l’inserimento di funzioni per la segnalazione automatica di possibili situazioni di allarme mediante l’utilizzo di sistemi statistico-matematici;
• l’elaborazione di “linee guida” alla segnalazione
delle ADR;
• l’inserimento delle segnalazioni di ADR relative all’assunzione di medicine “non convenzionali”
(erbe officinali, prodotti omeopatici, ecc.);
• il collegamento con la Rete Europea.
In questo rapporto è presentata un’analisi dei
dati relativi alle segnalazioni di sospetta ADR verificatesi nel periodo compreso tra l’1 gennaio e il
31 dicembre 2001, e pervenute al Ministero della
Salute – Ufficio di Farmacovigilanza. La Rete,
come si è detto, è stata attivata negli ultimi mesi
del 2001. Le segnalazioni analizzate nel presente
report sono state pertanto raccolte, nel corso del
2001, prevalentemente attraverso schede cartacee
che sono state immesse nella Banca dati nazionale
a cura del Ministero della Salute.
Sono state incluse nell’analisi tutte le segnalazioni pervenute, indipendentemente dalla valutazione della relazione di causalità tra farmaco
ed evento segnalato. Più in particolare per le finalità delle analisi contenute in questo rapporto
sono state prese in considerazione tutte le segnalazioni di sospetta ADR (grave o non grave, attesa
o inattesa) che contenessero tutti i seguenti
elementi informativi:
• l’identificazione del segnalatore.
I dati relativi ai consumi di farmaci in Italia
sono stati ricavati dalla Banca dati dell’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali
(OsMed).
➤
ANALISI
DELLE SEGNALAZIONI
2001
Le caratteristiche generali
Il totale delle segnalazioni di sospetta ADR nel
corso del 2001 è stato pari a 7.024, corrispondente ad un tasso di segnalazione di 121 per
milione di abitanti, con una media di 585 segnalazioni per mese, secondo l’andamento illustrato in figura 1.
Quasi il 40% delle segnalazioni si è concentrato nei mesi di agosto-ottobre, trimestre nel
quale sono pervenute in media 916 segnalazioni
al mese (per un totale di 2.747). L’aumento delle
segnalazioni, che si è registrato a partire dal mese
di agosto, è chiaramente correlabile all’attenzione
dedicata dagli organi di informazione al “caso cerivastatina”. Il numero di segnalazioni è progressivamente diminuito verso la fine dell’anno, stabilizzandosi su valori mensili simili a quelli
registrati nei primi mesi dell’anno.
Nell’89% dei casi le sospette ADR sono state attribuite ad un solo farmaco, in 562 segnalazioni i
farmaci coinvolti sono stati due e infine in 162 segnalazioni le sospette ADR sono state associate a
tre farmaci.
Poiché una segnalazione di ADR può contenere
la descrizione di più di un evento avverso, le 7.024
segnalazioni hanno riguardato complessivamente
11.760 eventi avversi.
• l’attribuzione ad almeno un farmaco sospetto
(registrato nella Banca dati del Farmaco del Ministero della Salute);
• la descrizione di almeno una ADR;
• la data di insorgenza della ADR sospetta;
• l’attribuzione ad un paziente (anche se identificato tramite le sole iniziali);
Figura 1 – Distribuzione per
mese delle segnalazioni di
sospetta ADR.
Ap
ril
e
M
ag
gi
o
G
iu
gn
o
Lu
gl
io
Ag
os
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Se
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e
D
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ar
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M
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o
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Fe
b
G
en
na
io
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
11
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
Il quadro complessivo è il seguente:
• Popolazione italiana (espressa in milioni)
Nelle segnalazioni provenienti dai MMG la situazione si inverte, e cioè l’11% di queste segnalazioni si riferisce a ADR gravi mentre per il 62%
la gravità non è esplicitamente indicata.
57,9
• Segnalazioni di ADR con insorgenza nel 2001 7.024
• Tasso di segnalazione per milione di abitanti
• Totale ADR
121
11.760
• Numero medio di ADR per segnalazione
• N. di farmaci con almeno una segnalazione
1,7
La distribuzione per regione
1.242
• N. di sostanze (principi attivi) con almeno
una segnalazione
Il tasso di segnalazione di ADR nell’anno 2001
in Italia è stato pari a 12,1 segnalazioni per
100.000 abitanti.
Le segnalazioni sono pervenute da 188 Asl e
112 aziende ospedaliere. Il 67% delle segnalazioni
totali di ADR proviene dal Nord, il 14% dal Centro
e il 17% dal Sud e Isole.
La distribuzione dei tassi di segnalazione per
regione presenta un’ampia variabilità: da un tasso
di 1,8 in Molise ad uno di 34,8 per la provincia autonoma di Trento (tabella I).
Il tasso utilizzato è un tasso pesato per età e
sesso in quanto questi due fattori sono forti determinanti del ricorso ai farmaci. Ciò significa che
le differenze osservate non sono attribuibili, in
questa analisi, ad una differente struttura per età
e sesso delle popolazioni.
La variabilità regionale evidenziata in Italia
nel 2001 non si spiega con i diversi livelli di
consumo farmaceutico, come si può constatare
dal grafico di correlazione tra i consumi per
regione del 2001 (espressi in DDD/1000 ab. die)
ed il tasso di segnalazione espresso per 100.000
abitanti (figura 3). Ciò si riscontra anche in aggregato (tabella I) se si considera che a fronte di
un minor consumo di farmaci nel Nord, rispetto
al Sud (-16%), si ha un tasso di segnalazione tre
volte superiore. I principali fattori che influenzano la segnalazione spontanea sono, evidentemente, da ricondurre ad altri aspetti, quali
ad esempio, la sensibilità al problema da parte
degli operatori sanitari e l’organizzazione di specifiche iniziative a livello regionale.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
definisce come valore di riferimento per un efficiente sistema di FV un tasso annuale di segnalazione pari a 30 segnalazioni per 100.000
abitanti. In queste condizioni l’OMS ritiene che
un sistema di FV può essere considerato sufficientemente sensibile per poter identificare rapidamente reazioni inattese e gravi da farmaci.
Solo quattro realtà in Italia si avvicinano a
questo “gold standard” dell’OMS: la Provincia Autonoma di Trento, il Veneto, il Friuli-Venezia
Giulia e l’Emilia-Romagna (figura 4).
774
• Rapporto donne/uomini per i pazienti
coinvolti nella segnalazione
1,4
• Età mediana dei pazienti coinvolti
nella segnalazione
58
Il 48% del totale delle segnalazioni è stato fornito dai medici di medicina generale (MMG), il
40% dai medici ospedalieri, il 10% dagli specialisti,
l’1% dai farmacisti e le restanti segnalazioni sono
pervenute da aziende farmaceutiche e da pazienti.
Per quanto riguarda il livello di gravità, il 30%
delle segnalazioni è stato considerato dai segnalatori come “grave” ed il 22% come “non grave”.
Rimane, tuttavia, un problema consistente relativo
all’alto numero di segnalazioni (48%) in cui non
era riportato esplicitamente il livello di gravità.
Prendendo in considerazione la provenienza
delle segnalazioni (figura 2), si osserva che per quelle
provenienti dal settore ospedaliero, nel 53% dei casi
queste si riferiscono ad ADR gravi, come atteso considerando che una ADR grave, già per definizione,
richiede molto spesso l’ospedalizzazione, sia per la
sintomatologia, sia per il trattamento in sé.
Figura 2 – Segnalazioni per gravità e fonte.
MMG
Ospedaliera
Specialista
Farmacista
Azienda
farmaceutica
Gravità non indicata
Non gravi
Gravi
Paziente
Altro
0
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500
Ministero della Salute
12
FARMACOVIGILANZA
Tabella I – Segnalazioni di sospetta ADR e consumi di farmaci per regione.
Regioni
N°
Segnalazioni
Piemonte
431
Valle d’Aosta
Tasso di
Consumi
Asl abilitate
segn. per
farmaceutici
alla rete FV
100.000 ab (DDD/1000ab/die) al 7/11/2002
9,4
611
4
3,2
615
1
12,6
619
14
Provincia Aut. Trento
160
34,8
558
1
Provincia Aut. Bolzano
26
5,8
551
2
Veneto
IRCCS abilitati
alla rete FV
al 7/11/2002
7
2
27
10
27
1.153
Lombardia
AO abilitate
alla rete FV
al 7/11/2002
1.349
29,7
632
21
2
Friuli-Venezia Giulia
334
26,0
622
6
4
2
Liguria
98
5,2
672
7
3
2
1.178
27,0
633
13
6
1
Toscana
468
12,1
647
12
4
Umbria
123
13,4
684
4
2
Marche
147
9,4
649
13
4
1
Lazio
265
5,1
761
11
3
5
Abruzzo
62
4,7
673
5
Molise
6
1,8
596
3
Campania
118
2,3
737
11
7
1
Puglia
304
8,0
704
11
5
2
Basilicata
69
11,7
632
5
1
Calabria
84
4,3
749
9
4
Sicilia
264
5,5
767
8
15
Sardegna
274
17,6
705
8
2
192
96
Emilia-Romagna
Italia
7.024
12,1
674
Nord
4.733
17,7
624
Centro
1.003
8,7
702
Sud
1.181
6,1
727
800
DDD su 1000 ab/die
27
Figura 3 – Correlazione
fra segnalazioni e consumi
di farmaci.
900
700
600
500
400
300
200
= Regioni
100
0
1
0
5
10
20
30
15
25
Tasso di segnalazioni per 100.000 abitanti
Ministero della Salute
35
40
bollettino d’informazione sui farmaci
13
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
Le segnalazioni per categorie terapeutiche
scritte per ogni categoria terapeutica. I dati si riferiscono alle segnalazioni ed ai consumi dei soli
farmaci prescrivibili in ambito extra ospedaliero
in quanto, al momento, non è disponibile l’informazione sui consumi dei farmaci in ospedale. Il
maggior numero di segnalazioni per milione di
giornate di terapia riguarda i farmaci antimicrobici per uso sistemico (J) (oltre 4 segnalazioni
per milione di giornate di terapia). A seguire vi
sono i farmaci antineoplastici (L) con un tasso di
circa 2,5. Per quanto riguarda i farmaci della categoria “C”, per i quali la frequenza di segnalazione è elevata (23% del totale delle segnalazioni), si ha un tasso di circa 0,3 segnalazioni per
milione essendo stati questi farmaci i più prescritti nel 2001 (300 DDD/1.000 ab. die).
Le 7.024 segnalazioni complessivamente pervenute nel 2001 si riferiscono a 1.242 specialità
medicinali diverse corrispondenti a 774 principi
attivi. Nell’analisi per categorie terapeutiche
(ATC) sono stati inclusi tutti i farmaci considerati come “sospetti” nell’ambito di una segnalazione.
Il maggior numero di segnalazioni ha riguardato i farmaci antimicrobici generali per uso
sistemico (J) e quelli dell’apparato cardiovascolare
(C) (figura 5).
In figura 6 è stato calcolato il numero di segnalazioni di sospetta ADR in funzione delle
giornate di terapia (espresse per milione) pre-
Figura 4 – Numero
di segnalazioni/100.000
abitanti per regione.
40,00
35,00
GOLD STANDARD OMS
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
P
Va iem
lle on
d t
Lo 'Ao e
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ba a
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Tr ia
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Ve no
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P ia
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S
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Sa ci
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eg
na
0,00
J
C
N
M
A
B
L
R
G
H
S
D
V
P
0
400
800
1200
1600
antimicrobici generali per uso sistemico
sistema cardiovascolare
sistema nervoso
sistema muscolo-scheletrico
tratto alimentare e metabolismo
sangue ed organi emopoietici
farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
sistema respiratorio
sistema genito-urinario ed ormoni sessuali
preparati ormonali sistemici, escl. ormoni sessuali
organi di senso
dermatologici
vari
farmaci antiparassitari, insetticidi e repellenti
2000
Ministero della Salute
Figura 5 – Segnalazioni
per categoria terapeutica.
14
FARMACOVIGILANZA
Nella figura 7 sono riportate, per ogni singola
categoria terapeutica, le proporzioni di ADR gravi,
non gravi e con gravità non specificata.
Per i farmaci del sangue ed organi emopoietici
(B) e gli antineoplastici ed immunomodulatori
(L), più del 50% delle segnalazioni è stato classificato come grave e la proporzione di ADR senza
indicazione di gravità è pari al 40% (B) e al 32%
(L). La situazione è completamente diversa per i
farmaci appartenenti alla categoria terapeutica
“P” (farmaci antiparassitari, insetticidi e repellenti) per i quali oltre l’80% delle segnalazioni
non riporta il livello di gravità e soltanto il 5%
è classificato come grave.
Pur nell’incertezza derivante dalla notevole
proporzione di mancata indicazione del livello di
J
C
N
M
A
B
L
R
G
H
S
D
P
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
gravità, questa situazione è abbastanza prevedibile per i farmaci appartenenti alla categoria terapeutica “L” data la loro potenziale tossicità e la
gravità delle patologie trattate.
La tabella II presenta più in dettaglio le categorie terapeutiche di farmaci (al 4° livello della
classificazione ATC) più frequentemente riportate
nelle segnalazioni di ADR verificatesi nel 2001.
Per ogni categoria terapeutica è indicato il
numero totale delle segnalazioni, la proporzione
sul totale delle segnalazioni, la percentuale cumulativa nonché le prime due tipologie di eventi
più frequenti in ciascuna categoria.
Nel 2001 la classe terapeutica per la quale si registra il numero più elevato di segnalazioni è
quella degli inibitori della HMG CoA reduttasi
antimicrobici generali per uso sistemico
sistema cardiovascolare
sistema nervoso
sistema muscolo-scheletrico
tratto alimentare e metabolismo
sangue ed organi emopoietici
farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
sistema respiratorio
sistema genito-urinario ed ormoni sessuali
preparati ormonali sistemici, escl. ormoni sessuali
organi di senso
dermatologici
farmaci antiparassitari, insetticidi e repellenti
4,5
Figura 7 – Livelli di gravità
segnalati per categoria terapeutica.
100
90
80
70
%
60
50
40
30
20
10
0
Figura 6 – Segnalazioni per
milione di giornate di terapia
e per categoria terapeutica.
A
B
C
Non indicato
D
G
H
Non gravi
J
L
M
N
P
Gravi
Ministero della Salute
R
S
V
bollettino d’informazione sui farmaci
15
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
(statine), che rappresentano quasi l’11% delle segnalazioni totali; seguita da quella dei fluorochinolonici che rappresentano il 4,3%, dagli inibitori
selettivi della COX 2 (3,8%), dalle associazioni di
penicilline (2,9%), dagli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (2,7%). Queste prime
5 classi terapeutiche di farmaci rappresentano
circa un quarto delle segnalazioni totali di ADR.
Tabella II – Segnalazioni per sottocategorie terapeutiche.
ATC
Descrizione
N. segn
%
% Cum. Descrizione ADR
%
C10AA Inibitori della HMG CoA Reduttasi
845
10,8% 10,8%
• Mialgia
• Aumento della CPK
27,0
11,3
J01MA Fluorochinoloni
337
4,3%
15,1%
• Tendinite
• Reazione orticarioide
7,3
5,2
M01AH Coxib
293
3,8%
18,9%
• Eruzione cutanea
• Reazione orticarioide
7,9
6,4
J01CR
Ass. di penicilline, incl. gli inibitori
delle beta-lattamasi
223
2,9%
21,7%
• Reazione orticarioide
• Dermatite eritematosa
19,9
13,0
N06DA Inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina
208
2,7%
24,4%
• Vomito
• Nausea
13,5
11,2
C09AA ACE-inibitori, non associati
200
2,6%
27,0%
• Tosse
• Angioedema
36,0
6,8
J01DA
192
2,5%
29,4%
• Reazione orticarioide
• Eruzione cutanea
15,1
7,5
B01AC Antiaggreganti piastrinici,
esclusa l’eparina
191
2,4%
31,9%
• Trombocitopenia
• Leucopenia
5,8
5,8
V08AB Mezzi di contrasto radiologici idrosolubili,
nefrotici, a bassa osmolarità
184
2,4%
34,2%
• Eruzione cutanea
• Dermatite eritematosa
11,3
10,5
J01CA
182
2,3%
36,6%
• Reazione orticarioide
• Dermatite eritematosa
21,3
13,0
M01AB Derivati dell’acido acetico
e sostanze correlate
171
2,2%
38,8%
• Eruzione cutanea
• Dolore addominale
5,1
4,8
J07AM Vaccini tetanici
168
2,2%
40,9%
• Reazione nella sede di iniezione 21,8
• Febbre
10,4
M01AE Derivati dell’acido propionico
160
2,0%
43,0%
• Eruzione cutanea
• Reazione orticarioide
8,7
8,3
M01AX Altri farmaci antinfiammatori/
antireumatici non steroidei
154
2,0%
44,9%
• Reazione orticarioide
• Dermatite eritematosa
10,8
5,4
J01FA
132
1,7%
46,6%
• Reazione orticarioide
• Eruzione cutanea
17,2
11,1
A02BC Inibitori della pompa acida
114
1,5%
48,1%
• Diarrea
• Mal di testa
8,5
7,3
J07CA
Vaccini batterici e virali in associazione
109
1,4%
49,5%
• Pianto persistente
• Febbre
12,6
8,3
J07BB
Vaccini influenzali
108
1,4%
50,9%
• Febbre
• Artralgia
14,4
6,0
Cefalosporine e sostanze correlate
Penicilline ad ampio spettro
Macrolidi
Ministero della Salute
16
FARMACOVIGILANZA
La tipologia di eventi segnalati secondo
la classificazione OMS
dei sospetti eventi avversi, la situazione è quella
illustrata in tabella III. Le ADR, codificate secondo
il sistema del World Health Organization Adverse Reaction Terminology (WHO-ART), sono
state identificate e raggruppate per organo o ap-
Esaminando il complesso delle segnalazioni
pervenute nel 2001 sotto il profilo della tipologia
Tabella III – Reazioni avverse per organo-sistema.
SOC
Num. totale %
Alterazione della cute e annessi
% Cum. Descrizione ADR
2.693
1.571
22,9
13,4
22,9
36,3
1.483
12,6
48,9
1.007
8,6
57,4
785
6,7
64,1
687
5,8
69,9
560
4,8
74,7
362
3,1
77,8
322
2,7
80,5
314
2,7
83,2
284
2,4
85,6
281
2,4
88,0
250
2,1
90,1
Alterazione della frequenza e del ritmo cardiaco
232
2,0
92,1
Alterazione dei globuli bianchi
182
1,5
93,6
Alterazioni vascolari extracardiache
170
1,4
95,1
Disordini della visione
158
1,3
96,4
Alterazione dei globuli rossi
126
1,1
97,5
Alterazioni dell’apparato riproduttivo femminile
65
0,6
98,1
Alterazioni del sistema endocrino
58
0,5
98,6
Alt. pericardio, miocardio, endocardio e valvole cardiache
30
0,3
98,8
Neoplasie
28
0,2
99,0
Alterazioni delle difese immunitarie
21
0,2
99,2
Alterazioni dell’apparato riproduttivo maschile
20
0,2
99,4
Alterazioni dell’apparato oto-vestibolare
16
0,1
99,5
Alterazioni di altri sistemi sensoriali
15
0,1
99,7
Malattie del collageno
14
0,1
99,8
Termini secondari
12
0,1
99,9
Alterazioni neonatali e dell’infanzia
8
0,1
99,9
Alterazioni fetali
6
0,1
100,0
Alterazione delle condizioni generali
Alterazione dell’apparato gastrointestinale
Alterazione del sistema nervoso centrale e periferico
Alterazione del sistema muscolo-scheletrico
Alterazione dell’apparato respiratorio
Disordini psichiatrici
Alterazioni metaboliche e nutrizionali
Alterazione dell’apparato urinario
Alterazione del fegato e delle vie biliari
Alterazione nella sede di applicazione
Alterazioni generali dell’apparato cardiovascolare
Anomalie piastriniche, del sanguin. e della coagulaz.
Ministero della Salute
•
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•
Num. totale %
orticaria
rash cutaneo
astenia
febbre
nausea/vomito
dolore addominale
cefalea
vertigini
mialgia
artralgia
dispnea
tosse
confusione
sonnolenza
aumento della creatinfosfokinasi
edema periorbitale
edema facciale
insuff. renale acuta
aumento degli enzimi epatici
epatite
reaz. nella sede di iniezione
edema infiammatorio
ipotensione
ipertensione
trombocitopenia
porpora
tachicardia
palpitazioni
leucopenia
granulocitopenia
arrossamento cutaneo
vasodilatazione
anomalie della visione
edema della cornea
anemia
pancitopenia
galattorrea
amenorrea
ginecomastia
iperprolattinemia
infarto miocardico
ischemia miocardica
trombocitemia
tumore ns
infezione fungina
sepsi
assenza di eiaculazione
anomalie dello sperma
tinnito
ipoacusia
alterazioni del gusto
perdita del gusto
sindrome lupus eritematosa
vasculite allergica
caduta
ustione
sonnolenza neonatale
ipotonia neonatale
aborto
malformazioni scheletriche
614
512
279
218
512
250
187
177
468
87
230
177
84
79
168
24
136
56
75
60
152
50
117
75
94
51
90
44
59
44
71
22
46
34
61
18
23
10
24
10
12
7
10
3
5
5
7
4
10
2
8
5
7
2
3
3
3
2
2
2
22,8
19,0
17,8
13,9
34,5
16,9
18,6
17,6
59,6
11,1
33,5
25,8
15,0
14,1
46,4
6,6
42,2
17,4
23,9
19,1
53,5
17,6
41,6
26,7
37,6
20,4
38,8
19,0
32,4
24,2
12,9
41,8
21,5
29,1
14,3
48,4
35,4
15,4
41,4
17,2
40,0
23,3
35,7
10,7
23,8
23,8
35,0
20,0
62,5
12,5
53,3
33,3
50,0
14,3
25,0
25,0
37,5
25,0
33,3
33,3
bollettino d’informazione sui farmaci
17
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
parato (SOC) coinvolto nella reazione stessa.
Per ogni SOC è riportato il numero di ADR segnalate, la percentuale sul totale delle ADR
(11.760), e infine la percentuale cumulativa.
Inoltre per ogni SOC sono riportate le due ADR
che si sono verificate con maggiore frequenza.
Quasi il 50% delle ADR è rappresentato da alterazioni della cute e annessi (soprattutto orticaria
e rash cutaneo), alterazioni delle condizioni generali (astenia e febbre) e alterazioni dell’apparato
gastrointestinale (nausea e dolore addominale).
All’interno della fascia di età 1-5 anni è possibile approfondire la tipologia delle segnalazioni
riguardanti il primo anno di vita. Circa l’85%
delle segnalazioni nel 2001 è stato relativo ai
vaccini, il 6% agli antibiotici antimicrobici generali per uso sistemico e il restante 9% a farmaci
vari appartenenti a diverse classi di ATC (farmaci
per malattie respiratorie, otologici, ecc.).
La distribuzione per gravità delle sospette ADR
da vaccini evidenzia che, per i bambini di età inferiore ad 1 anno, l’80% (107) delle segnalazioni
totali ha riguardato reazioni minori, spesso locali
nella sede di iniezione, mentre nel 20% (26) dei
casi si è trattato di sospette reazioni gravi.
Per quanto concerne l’elevato tasso di segnalazione per pazienti con età maggiore di 60 anni,
ciò può essere attribuito a vari fattori tra i quali il
principale è la presenza di pluripatologie che richiedono più trattamenti farmacologici, con un
possibile incremento di ADR dovute anche a fenomeni di interazione tra i vari farmaci assunti,
la presenza di patologie in grado di alterare il metabolismo e la concentrazione dei farmaci, ad es.
insufficienza renale.
Caratteristiche dei pazienti
Le segnalazioni di ADR hanno riguardato prevalentemente le donne (56%) e l’età mediana dei
pazienti è stata di 58 anni.
In valore assoluto la maggiore frequenza di segnalazioni si è riscontrata nelle fasce di età 61-70
anni (20,4% del totale delle segnalazioni) e 71-80
anni (18,7%). Considerando però il tasso di segnalazione per 100.000 abitanti per ogni singola
fascia di età, si evidenzia un andamento sostanzialmente bimodale (figura 8) con picchi nelle
fasce 71-80 anni e 0-5 anni. In particolare, considerando all’interno della fascia 0-5 anni le segnalazioni riguardanti il 1° anno di età, si ha un tasso
di segnalazione (21,8 per 100,000) analogo a
quello delle fasce superiori ai 60 anni.
In generale l’andamento dei tassi di segnalazione corrisponde molto bene, come si vede
nella figura 8, all’uso dei farmaci nelle diverse
fasce di età (espresso come numero medio di prescrizioni/anno per fascia di età).
Una possibile sintesi
• Per quanto riguarda l’atteggiamento rispetto alla
FV, vi sono, tra le regioni italiane, marcate differenze, non spiegabili con livelli diversi di
consumo di farmaci o altre caratteristiche demografiche.
• Anche tra coloro che segnalano vi è la tendenza
a non raccogliere compiutamente le infor-
30
Figura 8 – Tassi di segnalazione e andamento delle
prescrizioni per classe di età.
20,7
25
25,9
13,0
20
7,3
15
2,6
3,9
10
2,6
5
0
2,6
0-5
2,1
1,4
2,1
1,4
1,6
1,6
2,0
2,0
2,6
3,9
7,3
13,0
20,7
6-10 11-15 16-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80
Ministero della Salute
25,9
>80
18
FARMACOVIGILANZA
mazioni necessarie ad un corretto processo di
valutazione. Ad esempio, in circa il 50% delle segnalazioni, l’informazione sulla gravità della sospetta ADR non è riportata.
• Quasi il 50% delle segnalazioni ha riguardato
eventi riconducibili ad alterazioni della cute,
delle condizioni generali e dell’apparato gastrointestinale.
• Le segnalazioni si sono concentrate per 1/4 su
cinque categorie terapeutiche; all’interno di
queste categorie le statine hanno fortemente influenzato la segnalazione, chiaramente in connessione con il “caso cerivastatina” che a lungo
ha tenuto su di sé l’attenzione degli organi di
informazione.
• Sono donne ed anziani (come è lecito attendersi
anche in base alle modalità di impiego dei
farmaci) i soggetti prevalentemente coinvolti
nella segnalazione di eventi potenzialmente riconducibili alla somministrazione di un farmaco.
Una quota importante, però, riguarda anche i
bambini (soprattutto nel primo anno di età)
anche in riferimento ad eventi non gravi riconducibili a vaccinazioni e a trattamenti antibiotici.
tempestivamente le ADR gravi e inattese, e l’eventuale incremento dell’incidenza delle ADR, in
altre parole individuare i cosiddetti “segnali
d’allarme” che possono rappresentare un reale
rischio per la salute dei pazienti. Un ruolo importante in tal senso viene certamente svolto
dalle segnalazioni spontanee di sospette ADR che
sono state oggetto dell’analisi condotta in questo
rapporto. Da questo punto di vista, stimolare il
nostro sistema nazionale ad una più intensa attività di segnalazione, anche per adeguarsi a
livelli quali quelli suggeriti dall’OMS, è senz’altro
molto importante. E nonostante nel nostro paese
il livello di segnalazione spontanea di ADR nell’anno 2001 non possa essere considerato soddisfacente, da un confronto preliminare tra i primi
6 mesi del 2002 e quelli del 2001, emergono dei
segnali di miglioramento (un aumento del 40%
del numero di segnalazioni).
Ma la questione non può essere ridotta alla
pura e semplice dimensione quantitativa.
Dall’analisi dei dati del 2001 si può constatare,
ad esempio, come spesso le informazioni contenute nelle segnalazioni siano incomplete
rendendo così più difficile ed oneroso il processo
di valutazione.
Numerose sono le attività recentemente intraprese nel nostro paese per rendere la classe
medica più partecipe e più attiva nei confronti del
processo di sorveglianza delle reazioni indesiderate da farmaci, quali ad esempio:
Conclusioni
Le analisi condotte sulle segnalazioni di sospette ADR pervenute, nel corso del 2001, al
sistema italiano di FV mostrano con chiarezza
come queste, nel loro complesso, siano correlate
al livello di uso dei farmaci e, di conseguenza, a
variabili quali l’età, il sesso, la classe terapeutica
delle sostanze. Sfugge a questa logica di analisi la
variabilità legata all’ambito territoriale. L’analisi
condotta per regione mostra in Italia una variabilità di circa 20 volte che rimane inspiegata se
non introducendo come possibili variabili esplicative i fattori culturali, la sensibilità degli operatori, l’organizzazione dei servizi.
La rilevanza di queste variabili è peraltro dimostrata anche dalla variabilità messa in evidenza
a livello europeo (di circa 10 volte) dove 7 paesi
su 14 si discostano sensibilmente dallo standard
definito dall’OMS come possibile riferimento.
Anche nel caso dei dati europei è difficile ricondurre le ragioni della variabilità a fattori quali,
ad esempio, la diversa composizione per età e
sesso delle popolazioni di riferimento.
Come più volte ricordato l’obiettivo principale della FV è soprattutto quello di individuare
• il miglioramento dell’informazione di “ritorno”
tramite l’invio di Dear Doctor Letter, il Bollettino
d’Informazione sui Farmaci, l’attivazione del sito
Internet “Note Informative Importanti sui
Farmaci” e la predisposizione di una specifica
newsletter dedicata alla FV;
• l’operatività della Rete Nazionale di FV;
• lo snellimento della normativa con la definizione di una proposta di modifica del DL
97/44 che prevede l’eliminazione delle
sanzioni per chi omette di segnalare le ADR di
cui viene a conoscenza, il mantenimento dell’obbligo di segnalazione di tutte le ADR solo
per i farmaci contenuti in una lista prestabilita
ed una più decisa articolazione del sistema di
FV a livello regionale.
Occorre però compiere ulteriori sforzi ed investire maggiori risorse per fare della FV una delle
componenti importanti della cultura della nostra
classe medica.
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
19
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
La farmacovigilanza attiva:
il monitoraggio intensivo post-marketing
La sperimentazione clinica dei nuovi medicinali basata sui randomized controlled trials (RCTs)
rappresenta il miglior metodo disponibile per determinare un profilo di efficacia, ma si presenta
carente al fine della definizione accurata del
rapporto rischio/beneficio; infatti, in genere, il
breve tempo di studio, la bassa numerosità del
campione di pazienti trattati, l’assenza di terapie
e patologie concomitanti sono le principali problematiche che non rendono possibile un’adeguata stima e una completa conoscenza delle
possibili reazione avverse (ADR) durante i RCTs.
In particolare le categorie di farmaci dotati di
meccanismi d’azione innovativi o appartenenti a
nuove classi chimiche o biologiche possono
essere caratterizzate da un non prevedibile rischio
di reazioni gravi. In queste situazioni, la sorveglianza della sicurezza del medicinale si basa
principalmente sulla raccolta delle segnalazioni
spontanee di ADR e sulla conduzione di studi di
farmacovigilanza (FV) attiva. La FV attiva si
compone quindi di attività programmate di tipo
farmacoepidemiologico, indirizzate alla valutazione del profilo di sicurezza del medicinale
nelle sue reali condizioni d’uso, e rappresenta un
importante strumento per l’approfondimento ed
il costante aggiornamento della sicurezza.
La European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) (Committee for Proprietary Medicinal Products – PhVWP) pone molta
attenzione sulla early phase post-marketing vigilance
poiché, alla luce della rapida evoluzione della
ricerca biomedica e delle sempre più estese
frontiere terapeutiche, si ritiene necessario studiare
e valutare la sicurezza di un medicinale non solo
durante la fase pre-registrativa, ma anche dopo
l’autorizzazione all’immissione in commercio.
In effetti, la primissima fase di commercializzazione di un farmaco rappresenta il periodo più
critico, in quanto le informazioni disponibili sono
ancora parziali, i prescrittori possono essere inesperti nell’utilizzo e nell’osservazione di possibili
fattori di rischio e non sono state ancora approfondite adeguatamente le conoscenze sulle
precauzioni d’uso e sulle controindicazioni.
In quest’ottica, l’EMEA si propone di incrementare le attività di FV, stimolando in fase preregistrativa una particolare attenzione alla si-
curezza e proponendo in fase post-marketing protocolli di monitoraggio intensivo.
In accordo con il lavoro svolto dall’EMEA, il
Ministero della Salute ha avviato in Italia studi ad
hoc di monitoraggio intensivo sull’uso di specifiche terapie; se ne riportano in tabella I le
informazioni di base.
➤
GLI
STUDI DI FARMACOVIGILANZA
DEL MINISTERO DELLA SALUTE
IMPROVE
A seguito della registrazione con procedura
centralizzata presso l’EMEA della ribavirina con
l’indicazione terapeutica nell’epatite cronica C, il
Ministero della Salute, per valutare l’uso nella
pratica clinica delle specialità a base di ribavirina
in associazione con interferone nel trattamento
dell’epatite cronica C, ha ritenuto necessario
avviare uno studio osservazionale multicentrico,
con l’obiettivo di acquisire informazioni sull’uso
del farmaco nella reale pratica clinica.
Tramite l’analisi dei dati raccolti sono state
quindi descritte le caratteristiche della popolazione che accede al trattamento e le ADR riscontrate. È emerso che il 74% dei pazienti è di
età compresa tra i 34 ed i 64 anni, che il 20% ha
patologie concomitanti e circa il 2% presenta altre
infezioni virali, quali HBV e HIV; questo rappresenta una sostanziale differenza rispetto ai pazienti inclusi nei trial pre-registrativi, mentre non
sembrano emergere segnali di ADR diversi dall’atteso in base a quanto riportato nelle schede
tecniche delle specialità in oggetto.
Tale attività di monitoraggio è quindi essenziale, considerata la diversità tra i pazienti in
cui è stato sperimentato il farmaco e la popolazione in trattamento; inoltre bisogna aggiungere
che gli studi pre-registrativi mostravano un bias di
selezione di pazienti verso pazienti con scarsa probabilità di evoluzione sfavorevole ed una percentuale assai bassa di pazienti con fattori di
rischio consistenti per il fallimento terapeutico o
per l’evoluzione cirrotica a medio-breve termine.
La conclusione dello studio, di cui sono in fase
di pubblicazione i risultati, ha portato alla
Ministero della Salute
20
FARMACOVIGILANZA
Tabella I – Studi di monitoraggio intensivo post-marketing proposti dal Ministero della Salute.
STUDIO
Classe di farmaci
e patologia
IMPROVE
Interferone + ribavirina
Epatite C
CRONOS
ANTARES
Anticolinesterasici
Inizio; durata
N° pazienti
1999
2 anni
7.340 pz
Demenza di Alzheimer
2000
2 anni 1/2
40.000 pz
Anti – TNFα
etanercept
e infliximab
2001
2 anni
1.892 pz
Artrite reumatoide
Glitazoni
Synercid®
Linezolid®
Rosiglitazone
e tioglitazone
2000
>1 anno 1/2
Diabete mellito
tipo 2
2.000 pz
x studio
Quinupristin-dalfopristin;
linezolid
> 1 anno
150 pz
200 pz
Infezioni nosocomiali
severe
Popolazione
in trattamento
Caratteristiche
degli studi
Obiettivi
e risultati
Pazienti affetti da
epatite cronica C
mai trattati o con
recidiva dopo il
primo trattamento
con IFN
Studio
osservazionale
multicentrico
Valutare la risposta
terapeutica e la
tollerabilità: non
emerge un profilo
rischio/beneficio
diverso dall’atteso
Pazienti affetti
da DA di grado
lieve o moderato
Studio
osservazionale
multicentrico
in Unità
di Valutazione
individuate dalle
regioni
Monitoraggio
prospettico della
terapia,
e valutazione
del profilo
di “sicurezza
attribuibile”
al farmaco nei reali
contesti
di utilizzazione
Artrite reumatoide
in fase attiva non
rispondente
ad altre terapie
Studio
osservazionale
in centri
ospedalieri
individuati dalle
regioni
Valutazione
dell’efficacia
e tollerabilità e
dell’adeguatezza
della rete
assistenziale
Diabete mellito
tipo 2 in pazienti
con insufficiente
controllo
metabolico
Due protocolli
prospettici
di verifica
dell’appropriatezza
d’impiego
e della safety
Valutazione
del rischio
cardiovascolare
e del tasso di
morbilità/mortalità
in terapia
combinata con
sulfaniluree
o metformina;
appropriatezza
d’impiego
Pazienti
ospedalizzati con
infezioni
da Gram+ severe
e resistenti
Osservazionale
multicentrico
in setting
ospedaliero
Studio delle
resistenze batteriche,
criteri della scelta
terapeutica, tossicità
venosa e tollerabilità
conferma delle indicazioni terapeutiche e soprattutto ha incrementato una corretta modalità
di diagnosi e di impostazione della terapia.
proposti per la DA. Gli inibitori delle colinesterasi
nelle sperimentazioni cliniche pre-registrative
hanno mostrato una frequenza di risposte positive, mediamente e al netto dell'effetto placebo,
di circa il 20%; inoltre i farmaci sono indicati solo
nella fase iniziale della patologia, ovvero di grado
lieve o moderato. Questo dato indica che non
tutti i malati di DA possono essere trattati ed
inoltre una percentuale non trascurabile dei pazienti non risponde al trattamento.
Dal punto di vista clinico si pone pertanto il
problema della valutazione del rapporto
rischio/beneficio e di come e quando valutare se
il paziente ha risposto al trattamento.
CRONOS
Attualmente non vi sono terapie pienamente
efficaci per la demenza di Alzheimer (DA), e
questa patologia rappresenta un grave e crescente
problema clinico, socio-sanitario ed economico
che le autorità sanitarie si trovano ad affrontare.
L’EMEA ha quindi ritenuto opportuno riconoscere una certa valenza clinica ai farmaci
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
21
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
diante biotecnologie, selettivamente mirati ai
meccanismi patogenetici della malattia. Tra questi,
gli agenti in grado di bloccare il TNFα (etanercept
e infliximab) sono quelli maggiormente sperimentati e gli unici ad essere attualmente autorizzati all’uso clinico in Europa. I nuovi farmaci
anti-TNFα hanno dimostrato una significativa efficacia clinica nell’artrite reumatoide tale da giustificarne una collocazione di rilievo nell’ambito
della strategia terapeutica di questa malattia, ma
in considerazione delle conoscenze ancora parziali
sugli effetti terapeutici e tossici è quanto mai opportuno provvedere ad una raccolta di dati clinici
omogenei e rigorosi.
Il trattamento anti-TNFα si è infatti dimostrato efficace in studi controllati a breve
termine (1 anno) sia in monoterapia (etanercept)
che in terapia di combinazione con metotrexato
(etanercept e infliximab). L’efficacia di questi
trattamenti risulta spesso superiore a quella dei
trattamenti convenzionali, ma non tale da giustificarne per ora l’impiego alternativo in pazienti non precedentemente trattati. Appare
invece di grande rilevanza clinica l’efficacia dimostrata dai farmaci anti-TNFα nei pazienti con
malattia in fase persistentemente attiva nonostante un adeguato trattamento con metotrexato.
A fronte della loro potenziale efficacia
clinica, il maggior problema di tossicità associata a questi medicinali si riferisce alla
comparsa di infezioni, talora gravi e fatali. Sono
stati anche descritti alcuni casi di riattivazione
della tubercolosi. Obiettivi specifici dello studio
sono la valutazione, diretta ed accurata, dell’impiego di questi farmaci sulla popolazione in
termini di efficacia e tollerabilità e la valutazione dell’efficienza della rete assistenziale individuata secondo i criteri di scelta stabiliti dallo
studio stesso.
Una migliore definizione qualitativa e quantitativa delle ADR potenzialmente correlate alla
terapia è stato l’obiettivo dell’attività osservazionale post-marketing avviata dal Ministero
della Salute con il progetto CRONOS. La finalità
del progetto consiste nel verificare nella pratica
clinica quotidiana le modalità di diagnosi, l’appropriatezza di trattamento in base alla scheda
tecnica, la descrizione del profilo di sicurezza
dei farmaci e le caratteristiche della popolazione
in trattamento. Lo studio si attua tramite la
stretta collaborazione tra centri specialistici individuati dalle regioni e dalle province autonome (UVA – Unità di Valutazione Alzheimer)
che effettuano la diagnosi e definiscono il piano
terapeutico, ed i medici di medicina generale
(MMG) che seguono da vicino la patologia dall’insorgere fino all’evoluzione della sintomatologia, monitorando la compliance al trattamento e la tollerabilità dello stesso, al fine di
valutare accuratamente il reale vantaggio terapeutico per il malato.
Attualmente, più di 40.000 pazienti hanno
avuto accesso al trattamento farmacologico a
carico del servizio sanitario nazionale, e dalle
analisi preliminari risulta che viene fatto un uso
prevalentemente corretto della terapia, il profilo
di tollerabilità è sostanzialmente sovrapponibile
all’atteso, e il tasso di interruzione della terapia è
paragonabile a quello riscontrato nei trial. Lo
studio è in fase conclusiva e si prevede, per marzo
2003, la definizione, da parte della Commissione
Unica del Farmaco (CUF), delle modalità di
diagnosi e prescrizione dei medicinali.
Molto è stato fatto in questi due anni di lavoro,
soprattutto da parte degli operatori sanitari che
direttamente si trovano coinvolti nella gestione
della malattia e nell’assistenza del malato: sono
state attivate più di 500 UVA, sono state create
collaborazioni tra specialisti e MMG e le regioni
hanno rivolto risorse ed impegno in questo
campo clinico. Si può quindi auspicare che tutto
ciò possa essere la base da cui partire per migliorare ed accrescere l’assistenza al malato ed ai
suoi familiari.
GLITAZONI
Sulla base delle valutazioni farmacologiche disponibili al momento dagli studi di sperimentazione, la Commissione Europea, su parere
espresso dal CPMP, ha rilasciato l’autorizzazione
alla commercializzazione subordinata allo svolgimento di due studi:
1. studio in doppio cieco sugli effetti dei farmaci
sull’apparato cardiovascolare nel diabete di
tipo 2 con CHF NYHA di classe I-II;
ANTARES
Le recenti acquisizioni sul processo reumatoide
nelle sue diverse componenti di flogosi, proliferazione sinoviale e distruzione articolare hanno
permesso di mettere a punto farmaci, ottenuti me-
Ministero della Salute
22
FARMACOVIGILANZA
2. studio a lungo termine sulla morbilità/mortalità in pazienti in trattamento con associazioni di glitazoni e sulfaniluree o
metformina.
L’appropriatezza d’uso rappresenta una condizione necessaria per garantire la più alta sicurezza
del trattamento. La CUF nell’atto di rilasciare l’autorizzazione all’immissione in commercio ha richiesto alle ditte titolari delle specialità Avandia® e
Actos® lo svolgimento di specifici progetti di sorveglianza, le cui finalità sono le seguenti:
crorganismi che causano l'infezione e quando
non vi è altro farmaco adatto per il trattamento
della singola infezione.
Inoltre il Synercid® è somministrabile esclusivamente per via endovenosa, e presenta una vasolesività importante per cui se ne consiglia fortemente la somministrazione attraverso vaso
centrale (e quindi in ambito ospedaliero). Le specialità a base di linezolid sono invece presenti
anche in formulazione orale, e quindi più maneggevole. Lo spettro d’azione delle molecole
comprendono i microrganismi Gram-positivi che
attualmente suscitano maggiore allarme epidemiologico, ossia stafilococchi meticillino-resistenti, pneumococchi penicillino-resistenti ed enterococchi glicopeptido-resistenti. Se per le prime
due categorie di microrganismi l’attuale armamentario farmacologico mette a disposizione una
classe di farmaci quali i glicopeptidi, per gli enterococchi glicopeptido-resistenti i farmaci in
oggetto rappresentano forse l’unica opzione terapeutica, specie nei confronti di Enterococcus
faecium (E. faecium).
Al momento, in Italia, la situazione epidemiologica è caratterizzata da un’elevata endemia
ospedaliera di stafilococchi meticillino-resistenti
(oltre il 70% nelle UI di rianimazione), da casi
sporadici ma in aumento di enterococchi glicopeptido-resistenti in ambito nosocomiale, e da
rari casi di pneumococchi altamente penicillinoresistenti in comunità. In tale contesto lo spazio
d’impiego dei farmaci appare modesto, essendo
limitato solo ai casi, assai rari, di infezioni gravi
da E. faecium glicopeptido-resistenti.
La necessità di una sorveglianza dell’impiego
di questi farmaci è sostenuta dalle seguenti considerazioni:
• raccolta di informazioni relative alla tollerabilità
generale ed in particolare alla tollerabilità cardiovascolare;
• controllo dei contenuti dell’attività di informazione e promozione dei medicinali presso la
classe medica, al fine di garantire la massima appropriatezza d’uso; tale comunicazione deve
essere coerente rispetto alle riflessioni ed ai
rilievi in merito alla tollerabilità esposti dal
CPMP;
• attuazione specifica di un’attività di FV che
possa consentire al Ministero della Salute la
raccolta tempestiva di informazioni sulla tollerabilità e sicurezza del trattamento.
I dati raccolti saranno utili alla definizione
della tipologia di paziente affetto da diabete di
tipo 2 che può effettivamente trarre un vantaggio
clinico dal trattamento senza incorrere in un
rischio non ragionevole; le informazioni raccolte
permetteranno inoltre una definizione più precisa
del rapporto rischio/beneficio, e quindi l’aggiornamento dei contenuti della scheda tecnica per
quanto riguarda le precauzioni d’uso, le interazioni e le possibili ADR.
SYNERCID®
(quinupristin + dalfopristin)
e specialità a base di linezolid
Questi medicinali rappresentano la più recente
frontiera terapeutica a disposizione per la lotta
alle infezioni nosocomiali severe; il loro utilizzo
si inserisce in un ambito terapeutico in cui l’antibiotico-resistenza rappresenta un grave problema
clinico, in continua evoluzione, che sottrae costantemente possibili cure, rendendo inefficaci
farmaci che precedentemente erano utili e ben conosciuti dal punto di vista dell’impiego e della sicurezza. Tali farmaci dovrebbero essere usati
quando vi sia documentata evidenza che nessun
altro antibatterico è attivo nei confronti dei mi-
1. Il problema dei ceppi di Staphylococcus spp.
tolleranti ai glicopeptidi è in progressiva
espansione e l’uso dei glicopeptidi, così
ampio da sfiorare l’abuso, che caratterizza
attualmente l’atteggiamento prescrittivo
italiano, rende possibile ipotizzare il raggiungimento di un livello ancora superiore.
2. Considerato che i glicopeptidi vengono
spesso impiegati in terapia empirica, una
mancata risposta (non dovuta necessariamente ad inefficacia ma piuttosto ad
errore diagnostico) potrebbe condizionare,
una volta disponibile, il ricorso a quinupristin + dalfopristin anziché ad una revisione diagnostica.
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
23
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
3. Nei confronti delle infezioni sostenute dal
genere staphylococcus (patogeno “nosocomiale” predominante) Synercid® e le specialità a base di linezolid hanno dato, negli
studi clinici controllati ed in aperto, risultati
sovrapponibili ai glicopeptidi. Pertanto, se
ben supportati da iniziative di informazione, questi farmaci potrebbero rappresentare una reale alternativa ai glicopeptidi,
specialmente in reparti quali le rianimazioni, dove i pazienti sono sottoposti a
cateterismo venoso centrale con notevole
frequenza. Questa ipotesi è oltremodo reale
in rapporto al predetto problema della glicopeptido-tolleranza, soprattutto nell’ambito delle popolazioni di stafilococchi
coagulasi-negativi.
La FV attiva delle problematiche connesse al-
l’impiego di questi farmaci si esplica tramite la
raccolta di schede ad hoc, riportanti i dati delle
infezioni trattate: si richiedono dati in termini di
antibiotico-resistenza, terapie precedentemente
utilizzate, spettro di sensibilità agli antibiotici,
modalità di diagnosi e di scelta terapeutica e informazioni sulla tossicità venosa e gli effetti collaterali osservati.
Tramite l’attività di monitoraggio postmarketing dei farmaci più innovativi o critici dal
punto di vista del rapporto rischio/beneficio, il
Ministero della Salute partecipa attivamente alla
definizione della sicurezza dei trattamenti farmacologici, coinvolgendo tutti gli operatori sanitari
in attività altamente scientifiche, accrescendo l’attenzione verso l’appropriatezza d’uso dei farmaci
al fine di garantire la massima sicurezza ed efficacia per i pazienti.
a proposito di…
Contraccettivi orali, il Ministero della Salute nota con preoccupazione le modalità con cui i media forniscono al pubblico
informazioni sui farmaci, enfatizzandone, a seconda dei casi, sicurezze o rischi senza prima averne accertato la veridicità scientifica presso le autorità competenti e senza valutare le possibili conseguenze che tali informazioni possono determinare sul
pubblico a cui sono dirette. Un caso recente riguarda il lancio della pillola anticoncezionale Yasmin®. Yasmin® è una nuova associazione estro-progestinica il cui nome commerciale è apparso in maniera considerevole e del tutto inspiegabile su diverse
testate nazionali, le quali associavano a questo medicinale la “novità” di una pillola priva di effetti collaterali. I benefici di
Yasmin® vengono eccessivamente enfatizzati anche sul sito Internet dell’azienda produttrice del farmaco dove la specialità viene
addirittura definita “a package of reasons to feel good”; non a caso nella homepage del sito Internet appare un annuncio in
cui si sottolinea che le autorità britanniche e statunitensi disconoscono quanto pubblicato sul sito internazionale del farmaco*.
Pertanto, si ritiene opportuno precisare quanto segue: Yasmin® è un contraccettivo orale contenente 3 mg di drospirenone e 30
mcg di etinilestradiolo, la cui efficacia anticoncezionale è sovrapponibile a quella degli altri contraccettivi orali estro-progestinici
già in commercio. Anche per quanto riguarda la sicurezza, il farmaco non appare distinguersi in modo particolare da quelli già
disponibili. Alcuni dati indicano un effetto sull’aumento del peso corporeo meno marcato rispetto ad altre pillole di recente introduzione, ma anche le controindicazioni sono tutte quelle tipiche di qualsiasi moderno estro-progestinico. Tra le altre cose, di
recente, come riporta il British Medical Journal del primo febbraio, il Centro di Farmacovigilanza Lareb, di Hertogenbosch, in
Olanda, ha segnalato cinque casi di donne colpite da tromboembolismo (una di loro è morta) e il sospetto è che ci possa essere
un legame con il fatto che tutte prendevano Yasmin® (1). In conclusione, anche sulla base di quanto recentemente affermato
dal alcuni bollettini di farmaci indipendenti (2), i vantaggi di Yasmin® sono più presunti che reali e al momento non vi sono
dati che facciano preferire questa ad altre associazioni estro-progestiniche più “vecchie”, la cui sicurezza d’impiego è però ben
più consolidata.
Bibliografia
1. van Grootheest K, Vrieling T. Thromboembolism associated with the new contraceptive Yasmin.
BMJ 2003;326:257.
2. The Medical Letter 2002; 44 (June 24).
______________________
* “The International and German sites are not applicable to US and UK residents, US residents should proceed to the US site,
UK residents accordingly to the UK site”.
Ministero della Salute
24
FARMACOVIGILANZA
La segnalazione spontanea
e il suo percorso
La segnalazione spontanea è una comunicazione relativa all’insorgenza di una reazione
avversa che si sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un farmaco. È uno strumento
semplice, pratico ed economico applicabile a
tutte le tipologie di pazienti e a tutti i farmaci,
che consente di rilevare potenziali segnali di
allarme.
1
INIZIALI DEL PAZIENTE
2
3
7
DESCRIZIONE DELLE REAZIONI ED EVENTUALE DIAGNOSI*
ETÀ
4
SESSO
DATA D’INSORGENZA DELLA REAZIONE
5
È uno strumento a disposizione dei medici e
dei farmacisti, per i farmaci senza obbligo di prescrizione, da utilizzare nella quotidiana gestione
dei farmaci.
Non esistono criteri standard per definire
quante segnalazioni sono necessarie per generare un segnale. Nel processo di valutazione
vanno considerate diverse variabili:
6
ORIGINE ETNICA
8
CODICE MINISTERO
SALUTE:
Paziente e data
di insorgenza
GRAVITÀ DELLA REAZIONE
MORTE
HA PROVOCATO O HA PROLUNGATO
L'OSPEDALIZZAZIONE
HA PROVOCATO INVALIDITÀ GRAVE O
PERMANENTE
Gravità
HA MESSO IN PERICOLO LA VITA DEL
PAZIENTE
10
ESITO:
RISOLTA
* NOTA: SE IL SEGNALATORE È UN FARMACISTA, RIPORTI SOLTANTO LA DESCRIZIONE DELLA REAZIONE AVVERSA, SE È UN MEDICO ANCHE
L’EVENTUALE DIAGNOSI
RISOLTA CON POSTUMI
9
ESAMI STRUMENTALI E/O DI LABORATORIO RILEVANTI
PERSISTENTE
Reazione
MORTE:
11
DOVUTA ALLA REAZIONE AVVERSA
SPECIFICARE SE LA REAZIONE È PREVISTA NEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
SI
NO
IL FARMACO POTREBBE AVER
CONTRIBUITO
NON DOVUTA AL FARMACO
COMMENTI SULLA RELAZIONE TRA FARMACO E REAZIONE
SCONOSCIUTO
Esito
INFORMAZIONI SUL FARMACO
12
13
FARMACO (I) SOSPETTO (I)
LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA
SOSPENSIONE DEL FARMACO?
NOME SPECIALITÀ MEDICINALE (*)
A)
SI
NO
Farmaco
sospetto
B)
C)
* NEL CASO DI PRODOTTI BIOLOGICI INDICARE IL NUMERO DEL LOTTO
14
15
DOSAGGIO
IN VIA DI SOMMINISTRAZIONE
GIORNALIERO (I)
16
DURATA DELLA TERAPIA
DAL
A)
A)
A)
B)
B)
B)
C)
C)
C)
17
AL
SI
INDICAZIONI PER CUI IL FARMACO È STATO USATO
19
FARMACO (I) CONCOMITANTE (I) E DATA (E) DI SOMMINISTRAZIONE
20
CONDIZIONI CONCOMITANTI E PREDISPONENTI
NO
21
NO
MINISTERO DELLA SALUTE
INFORMAZIONI SUL SEGNALATORE
FONTE:
MEDICO DI BASE
SPECIALISTA
OSPEDALIERO
FARMACISTA
ALTRO
LA SCHEDA È STATA INVIATA ALLA:
DIR SANITARIA
23
Farmaci
concomitanti
Condizioni
predisponenti
AZIENDA PROD.
22
RICOMPARSA DEI SINTOMI
SI
18
RIPRESA DEL FARMACO
NORME ED INDIRIZZO DEL MEDICO O FARMACISTA - NUMERO ISCRIZIONE
ORDINE PROFESSIONALE - PROVINCIA
24
DATA DI COMPILAZIONE
25
26
CODICE USL
27
FIRMA
FIRMA
RESPONSABILE
Ministero della Salute
USL
Fonte
e segnalatore
bollettino d’informazione sui farmaci
25
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
farmaco, o di altri farmaci alla stessa classe, può
giustificare la reazione, e infine quando, sospendendo la somministrazione, la reazione migliora o scompare.
• la qualità dell’informazione,
• le caratteristiche della reazione, in particolare la
gravità e la prevedibilità,
• le caratteristiche del farmaco.
I principali svantaggi della segnalazione
spontanea sono legati al fenomeno dell’under-reporting, alla variabile qualità del dato segnalato e
alla mancanza di informazione sull’esposizione al
farmaco.
In particolare per quanto riguarda l’under-reporting, fenomeno comune a qualsiasi paese, va
tenuto presente che in Italia la scheda di segnalazione è stata spesso (e lo è ancora) considerata
solo come un modulo da compilare per assolvere
ad un compito burocratico avulso da qualsiasi contenuto tecnico-scientifico e da qualunque effetto
pratico. A questa considerazione si aggiunge la
scarsa diffusione culturale della farmacovigilanza
(FV) in generale, uno scarso coinvolgimento degli
operatori e, non ultima, un’idea confusa di cosa,
come e quando segnalare una reazione avversa
(ADR, dall’inglese Adverse Drug Reactions).
Come segnalare?
La segnalazione viene effettuata mediante la
scheda descritta a pagina 24 ed allegata in fondo al
fascicolo, da trasmettere al responsabile di FV della
struttura di appartenenza Asl, AO o IRCCS.
Tre sono le fasi iniziali della segnalazione, dal
momento in cui una ADR viene osservata: compilazione, validazione, inserimento.
Compilazione
Il primo passo della segnalazione è costituito
dalla corretta compilazione della scheda. La
qualità dell’informazione è determinata dalla
congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla
precisione con cui sono riportati. Gli elementi
minimi necessari per effettuare una segnalazione
sono quattro: un paziente identificabile (anche se
solo con le iniziali e l’età), una reazione, un
farmaco ed un segnalatore; e tuttavia queste
informazioni non sono ancora sufficienti per
consentire una valutazione del nesso di causalità
tra farmaco e reazione. A questo scopo è necessario acquisire gli ulteriori elementi previsti
dalla scheda di segnalazione: nonostante la distinzione tra campi obbligatori e facoltativi, in
realtà ogni sezione della scheda ha una sua
ragion d’essere e pertanto dovrebbe essere adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta, infatti, non consente
di valutare il nesso di causalità tra farmaco e
reazione; e indipendentemente dall’algoritmo che
verrà usato non si può fare a meno di conoscere
la relazione temporale, eventuali spiegazioni alternative, sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto.
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione
durante la compilazione:
Quali reazioni segnalare?
Al momento tutte quelle che si sospetta siano
state causate da un farmaco indipendentemente
dalla gravità e dalla prevedibilità della stessa, sulla
base delle informazioni presenti nel riassunto
delle caratteristiche del prodotto. L’attuale
obbligo di segnalare tutte le reazioni, incluse
quelle note e non gravi, per tutti i medicinali, di
fatto porta solo un onere in più ai segnalatori e
nessuna ulteriore conoscenza al profilo di sicurezza del farmaco. È stata pertanto presentata
una proposta di modifica della legge in vigore
che, per quanto riguarda la tipologia di ADR,
prevede che vengano segnalate solo le gravi e/o
inattese, riservando la segnalazione di tutte le
ADR solo ai vaccini ed ad alcuni farmaci di
recente introduzione sul mercato.
Quando segnalare?
Ogni volta che si sospetti che il farmaco usato
possa aver causato un effetto non voluto, tenendo
presente che non è richiesta mai la certezza: va
infatti segnalato il sospetto che dovrebbe insorgere quando esiste una plausibile associazione
temporale, quando non ci sono spiegazioni alternative valide, quando il meccanismo d’azione del
Paziente e data di insorgenza: i dati di
questa sezione sono importanti per l’identificazione
Ministero della Salute
26
FARMACOVIGILANZA
del caso, insieme alle informazioni su farmaco e
reazione; inoltre la data di insorgenza della reazione
unitamente alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e ADR.
Reazione: in questa sezione oltre alla descrizione
della reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno che tale descrizione avvenga nel modo più
chiaro e meno fantasioso possibile, considerato che la
descrizione dovrà poi essere interpretata e codificata
da un altro operatore all’atto dell’inserimento della
scheda in banca dati.
Gravità: le segnalazioni di ADR hanno un
proprio peso in relazione alla gravità del danno provocato; va ricordato che il criterio di “gravità” non è
stabilito su base soggettiva, per cui non hanno senso
le affermazioni “media gravità” o “gravità moderata”, ecc. Una reazione è grave se:
• è fatale;
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione;
• ha provocato invalidità grave o permanente;
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle
affermazioni relative all’esito “morte”: frasi come “il
farmaco può aver contribuito” oppure “non vi è relazione con il farmaco” sono relative ai casi fatali.
Farmaco sospetto: spesso viene indicato solo il
principio attivo e non la specialità e analogamente viene
riferita l’unità posologica ma non la posologia (ad es.1
cpr che per quel farmaco potrebbe essere da 250, 500 o
1000 mg). In questa sezione è importante fornire anche
le informazioni relative all’eventuale miglioramento
della ADR dopo la sospensione del farmaco e, quando
disponibile, anche il dato su rechallenge.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto, da tale indicazione
potrebbero emergere spiegazioni alternative all’insorgenza della reazione osservata che potrebbe essere
in realtà un aspetto della patologia trattata (ad
esempio ADR da lariam). Anche le indicazioni vanno
riportate nel modo più preciso possibile tenendo
presente la classificazione internazionale delle malattie
(International Classification of Diseases - ICD-9).
Condizioni predisponenti: pur non rientrando nell’obbligatorietà dei campi, la disponibilità
di queste informazioni consente di accertare la
presenza o meno di cause alternative al farmaco nel
determinare la reazione avversa.
Farmaci concomitanti: l’informazione circa
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni; in
questa sezione andrebbero riportate anche le possibili
interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono
tutelati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità
di contattare il segnalatore per chiarimenti o
follow-up. Non sono accettabili schede anonime.
Una volte compilata, la segnalazione va inviata
alla Asl oppure alla Direzione sanitaria a seconda
dell’ambito lavorativo del segnalatore. Segue a
questo punto una fase di validazione della scheda
da parte del responsabile di FV della struttura sanitaria.
Validazione
Il responsabile di FV controlla la segnalazione
ricevuta, la congruità dei dati, la completezza
delle informazioni e nei casi necessari contatta direttamente il segnalatore al fine di acquisire gli
elementi mancanti e le relazioni cliniche nei casi
gravi e/o fatali.
Inserimento in banca dati
Tutte le segnalazioni di sospette ADR sono inserite nella Banca Dati Nazionale di Farmacovigilanza o direttamente dalle Asl e dalle strutture
ospedaliere accreditate tramite la Rete Nazionale,
oppure a cura del Ministero della Salute nel caso
che queste pervengano come schede cartacee.
Le informazioni relative ad ogni singola segnalazione sono raggruppate in 7 insiemi di dati
distinti, così strutturati:
• Paziente – Dati anagrafici del paziente e data
di insorgenza della reazione.
• Reazione avversa – Descrizione, gravità ed esito
della ADR. È previsto l’inserimento fino ad un
massimo di 6 eventi avversi. Tutti gli eventi sono
codificati secondo i “preferred terms” della World
Health Organization - Adverse Reaction Terminology (WHO-ART). Le segnalazioni di sospette
ADR sono classificate come gravi e non gravi, intendendo per gravi quelle che sono state associate
ad un decesso, ad una ospedalizzazione, ad un
prolungamento di una ospedalizzazione, ad una
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
27
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
invalidità grave o permanente, o a condizioni che
comunque possono aver messo in pericolo la vita
del paziente.
• Specialità Medicinali/Principi Attivi sospetti – In questo insieme di dati (nel quale è
possibile inserire fino a 3 farmaci o principi
attivi sospetti) vengono inserite tutte le informazioni relative alle modalità di uso delle sostanze sospette: numero del lotto, dosaggi, via
di somministrazione, data di inizio e di fine
della terapia, ed altre informazioni sulla possibile relazione tra farmaco ed evento (se la
reazione è prevista nel foglio illustrativo, se c’è
stato un miglioramento dopo la sospensione del
farmaco, ecc.).
• Specialità Medicinali/Principi Attivi concomitanti – È possibile inserire, per un
massimo di 6 farmaci o principi attivi concomitanti, i dati relativi alla data di inizio e di fine
terapia e l’indicazione terapeutica per cui il
farmaco è stato preso (codificata secondo il
sistema ICD-9).
• Condizioni concomitanti e predisponenti
– È possibile inserire fino a 6 condizioni concomitanti/predisponenti, codificate secondo il
sistema ICD-9, insieme ad un eventuale
commento del valutatore.
• Segnalatore – Data di compilazione, fonte
della segnalazione (ospedaliera, medicina ge-
nerale, ecc.), segnalatore, Asl di appartenenza.
• Follow-up – In questo insieme è possibile inserire un breve testo contenente informazioni
relative agli esiti delle ADR gravi.
Tutti i farmaci inclusi nelle segnalazioni sono
classificati secondo la Anatomical Therapeutical
Chemical classification (ATC).
Tutti gli eventi sono codificati secondo il
sistema WHO-ART. In prospettiva, per consentire
un allineamento con i sistemi europei, è prevista
l’adozione del sistema di classificazione MedDRA.
Le segnalazioni di ADR gravi, relative a farmaci
registrati con procedura europea centralizzata
presso l’EMEA e inserite nella Banca Dati Nazionale di Farmacovigilanza, sono regolarmente
trasmesse, ogni 15 giorni, al sistema Eudra Vigilance della Banca Dati Europea delle segnalazioni di ADR.
Il percorso della segnalazione non termina con
l’inserimento in banca dati, la scheda può infatti
ancora essere modificata o aggiornata in base alle
notizie di follow-up, ma, a parte queste specifiche
operazioni, dall’inserimento in poi la segnalazione subisce dei processi di valutazione per
quanto riguarda l’attribuzione del nesso causale
nel singolo caso, nonché processi di analisi e di
elaborazione su dati aggregati destinati a evidenziare possibili segnali di allarme.
a proposito di…
Generici, si segnala che il TAR del Lazio, con sentenza n. 12925/02 del 11/07/2002, ha respinto il ricorso della ditta Bayer
relativamente all’inserimento di Adalat Crono® nella lista dei generici. Confermando quanto già espresso nella sentenza n.
3145/02 dell’11/7/2002, il TAR ha riaffermato che la copertura brevettuale si riferisce al brevetto di prodotto (principio attivo)
e non al brevetto di processo (sali, complessi, differenti modalità produttive). Di conseguenza, risulta pienamente legittima la
decisione della Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza di inserire Adalat Crono® nella lista
dei generici, con prezzo di rimborso pari a quanto riportato sul sito del Ministero della Salute
(v. http://www.ministerosalute.it/medicinali/generici/generici.jsp).
Ministero della Salute
28
FARMACOVIGILANZA
Il numero verde della Direzione Generale
della Valutazione dei Medicinali
e della Farmacovigilanza:
un supporto per gestire le emergenze
A partire dal 2001 la Direzione Generale della
Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza (DGVF) del Ministero della Salute ha
istituito un Servizio d’Informazione sul Farmaco
(Farmaci-line Numero Verde 800 571 661) rivolto
principalmente ad operatori sanitari ma anche a
singoli cittadini. Questa esperienza ha rappresentato un primo importante tentativo da parte
dell’istituzione pubblica di porsi come punto di
ascolto per i quesiti che incontrano i cittadini e
gli operatori sanitari riguardanti le diverse problematiche legate all’efficacia, sicurezza e disponibilità dei farmaci.
In pratica il servizio intendeva rispondere principalmente a domande riguardanti farmaci inseriti nel Prontuario Terapeutico, immissione e disponibilità in commercio, indicazioni d’uso,
chiarimenti sulle note CUF e sulle modalità prescrittive in ambito intra ed extra ospedaliero.
Il servizio svolge inoltre una attività di consulenza relativamente a quesiti clinico-farmacologici riguardanti dosaggi e/o posologia, farmacocinetica, avvertenze, reazioni avverse e interazioni,
usi in gravidanza ed efficacia clinica di tutte le specialità medicinali.
Nel 2002 il servizio ha risposto ad una media
mensile di oltre 150 richieste di informazione sui
temi sopracitati. Oltre a questa attività di informazione routinaria il servizio ha riguardato anche
un aspetto particolare dell’attività di informazione
della DGVF. Infatti il numero verde, nel corso dell’attività 2001-2002, è stato coinvolto nella gestione di alcune emergenze informative per le
quali accedere direttamente al parere del Ministero
della Salute è stato cruciale nell’ambito della gestione di un problema di sanità pubblica. In particolare, nel caso di ritiro dal mercato (“caso cerivastatina”) o di provvedimenti di sospensione
(“caso sibutramina”) di specialità medicinali sono
stati necessari dei programmi di informazione che
potessero fare fronte alle numerose richieste di
notizie sulla sicurezza, efficacia e disponibilità di
alcuni farmaci.
Si è trattato di casi in cui il cittadino è stato
continuamente esposto a posizioni ed informazioni ambigue da parte della stampa, con
messaggi di dubbia validità scientifica. Spesso
questa ricerca spasmodica di notizie sensazionalistiche genera nei pazienti ansia e apprensione e
una minore disponibilità a relazionarsi con il
proprio medico curante. Di qui la necessità di
poter accedere ad un servizio che garantisca la validità scientifica dell’informazione e che costituisca il punto di incontro tra professionisti, cittadini e istituzioni sanitarie.
Le richieste sono state riportate su un apposito
modulo cartaceo contenente informazioni relative
al quesito e al tipo di specialità medicinale oggetto
della domanda, quindi i dati del richiedente
(medico, farmacista o cittadino, iniziali del nome
e del cognome, età, sesso, regione di appartenenza); nel modulo era presente anche lo spazio
per inserire una sintesi della risposta fornita e le
fonti consultate. I moduli, una volta compilati con
tutti i dati, sono stati archiviati quotidianamente
in un database opportunamente predisposto e successivamente elaborati.
Il metodo di lavoro di un call-center
per le emergenze
Al fine di garantire una risposta uniforme e qualificata da parte dei medici e dei farmacisti operanti
presso il Servizio d’Informazione sul Farmaco, è
stata predisposta, in collaborazione con l’Ufficio di
Farmacovigilanza, una lista di Frequently Asked
Questions (FAQ) contenente le domande più frequenti e le relative risposte da fornire ai pazienti.
Questo consente al call-center di avere una
linea guida di risposta che tenga conto di più
fattori, tra cui:
• trasferire il messaggio scientifico/farmacologico
in modo chiaro e semplice;
• gestire l’ansia del paziente e fornirgli gli elementi
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
29
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
I dati dell’emergenza cerivastatina
per garantire la continuità della terapia farmacologica;
• evidenziare la necessità di rivedere con il
proprio medico curante l’approccio più razionale per una alternativa terapeutica.
In seguito al ritiro dal mercato, avvenuto in
data 08/08/2001, delle tre specialità medicinali a
base di cerivastatina (Lipobay ® , Cervasta ® e
Stativa®), il Ministero della Salute ha deciso di
fornire ai pazienti un centro di ascolto qualificato
per spiegare le ragioni del ritiro di tale principio
attivo. Per questo motivo, il numero verde del
Servizio d’Informazione sul Farmaco è stato ufficialmente comunicato a tutti gli organi di stampa.
L’emergenza Lipobay® ha interessato il periodo
16 agosto-15 settembre 2001, durante il quale
sono pervenute al servizio 6.694 chiamate da parte
dei cittadini (di cui il 55% era di sesso femminile
ed il 45% maschile) (figura 1 o tabella I).
Nella tabella I (o figure 2 e 3) è riportata la distribuzione del numero di chiamate distinta per
classe di età, per principio attivo e per sesso.
Appare subito evidente una più alta percentuale
di richiesta di informazioni da parte dei pazienti
di età compresa fra i 61 e i 70 anni (per il 33% del
totale delle chiamate), pazienti di età compresa
fra i 51 e i 60 anni (per il 28%) e pazienti di età
superiore ai 70 anni (per il 22%). Questo andamento è in linea con i dati epidemiologici riferibili ai pazienti in trattamento con ipocolesterolemizzanti. Da una analisi dei dati sulla
distribuzione delle chiamate per principio attivo,
la maggiore frequenza in valore assoluto di quesiti
ha riguardato le specialità medicinali a base di cerivastatina (n = 3.953; 59%) in virtù del fatto che
tale principio attivo ha rappresentato il farmaco
sotto accusa; contemporaneamente i cittadini
hanno posto quesiti anche sui possibili effetti collaterali delle altre statine autorizzate in Italia.
Questo fenomeno è sicuramente attribuibile alla
grande attenzione che gli organi di informazione
hanno dedicato al “caso Lipobay®”.
Le FAQ per la cerivastatina
Le FAQ poste dai cittadini hanno riguardato i
quesiti di seguito elencati:
• Che cos’è la rabdomiolisi e come posso rendermi
conto se ho in atto questa reazione?
• Ho assunto per diverso tempo il farmaco a base
di cerivastatina, si possono manifestare sintomi
dopo la sospensione?
• Durante la terapia con il principio attivo ritirato,
ho accusato dei forti dolori muscolari. Possono
essere causati dal farmaco?
• Come vengono eseguiti gli esami per verificare
se c’è stato un danno muscolare o renale?
• Cosa fare se i sintomi persistono a lungo dopo
la sospensione?
• Le altre statine presentano gli stessi effetti collaterali della cerivastatina?
• Quali sono i farmaci che non vanno assunti
contemporaneamente alle statine?
Le FAQ per la sibutramina
Le domande più frequenti poste dai cittadini
hanno riguardato i quesiti di seguito elencati:
• Quali sono state le motivazioni che hanno
indotto il Ministero a sospendere i farmaci a
base di sibutramina?
• Ho assunto per diverso tempo farmaci a base di
sibutramina, si possono manifestare sintomi
dopo la sospensione?
• Durante la terapia con il principio attivo
sospeso, ho accusato una forte tachicardia ed un
innalzamento della pressione. Possono essere
causati dal farmaco?
• Cosa fare se i sintomi persistono a lungo dopo
la sospensione?
• Anche gli altri principi attivi contenuti nelle
preparazioni magistrali presentano gli stessi
effetti collaterali della sibutramina?
• Quali sono i farmaci che eventualmente possono
essere utilizzati come alternativa terapeutica alla
sibutramina?
Figura 1 - Distribuzione percentuale maschi/femmine delle
chiamate nell'emergenza cerivastatina. Periodo 16 agosto15 settembre 2001. Totale numero chiamate 6.694.
Maschi
45%
Femmine 55%
Ministero della Salute
30
FARMACOVIGILANZA
Tabella I – Distribuzione del numero di chiamate distinta per classe di età, per principio attivo e per sesso.
Età (anni)
≤ 30
31-40
41-50
51-60
61-70
> 70
TOTALE
TOTALE
68
273
799
1.874
2.175
1.505
6.694
%
1,0
4,1
11,9
28,0
32,5
22,5
100,0
Principio attivo
Cerivastatina
Gemfibrozil
Simvastatina
Pravastatina
Atorvastatina
Fluvastatina
Altri
TOTALE
TOTALE
3.953
298
938
230
915
61
348
6.743
%
58,6
4,4
13,9
3,4
13,6
0,9
5,2
100,0
Sesso
Maschi
Femmine
TOTALE
TOTALE
3.031
3.663
6.694
%
45,3
54,7
100,0
Figura 2 – Distribuzione percentuale delle chiamate
per classe di età. Emergenza cerivastatina. Periodo 16
agosto-15 settembre 2001. Totale chiamate 6.694.
≤ 30
1%
31-40
4%
41-50
12%
51-60
28%
61-70
33%
> 70
22%
Figura 3 – Distribuzione percentuale del numero di
chiamate per principio attivo. Emergenza cerivastatina.
Periodo 16 agosto-15 settembre 2001. Totale chiamate
6.743.
Cerivastatina 59%
Gemfibrozil
4%
Simvastatina
14%
Pravastatina
3%
Atorvastatina 14%
Fluvastatina
1%
Altri
5%
I dati dell’emergenza sibutramina
numero totale di chiamate ricevute e la loro distribuzione distinta per specialità medicinale.
Appare evidente una più alta percentuale di richiesta di informazioni sui possibili effetti collaterali (il 30% del totale delle chiamate) delle preparazioni magistrali a base di sibutramina che ne
testimoniano il largo impiego.
I cittadini hanno chiesto informazioni anche
sui possibili effetti collaterali di preparazioni magistrali contenenti associazioni di più farmaci,
quali ad esempio il TRIAC, il Benfluorex, ecc.
(classificate nella voce “altre”).
È emerso un dato importante riguardante l’uso
improprio di questo farmaco spesso somministrato a pazienti con un leggero sovrappeso e/o in
condizioni in cui non era mai stato tentato un
corretto approccio dietetico.
L’esperienza della gestione delle informazioni
di emergenza trova in letteratura riscontro soprattutto nella gestione dei centri anti-veleni e
nei centri di informazione sui farmaci. In generale questi ultimi stanno, più recentemente,
sviluppando una specificità sempre maggiore,
Sulla base dei dati raccolti dal sistema nazionale di farmacovigilanza, il Ministero della
Salute, in data 6 marzo 2002, ha comunicato ufficialmente la decisione da parte della Commissione Unica del Farmaco (CUF) di sospendere
cautelativamente la vendita dei prodotti medicinali a base di sibutramina (Reductil®, Ectiva®,
Reduxade®) indicati nel trattamento delle forme
gravi di obesità. Tale provvedimento è stato esteso
anche alle preparazioni magistrali contenenti lo
stesso principio attivo, in attesa di una rivalutazione complessiva del profilo beneficio/rischio
del farmaco da parte dei competenti organismi
europei. A seguito di tale decisione, ancora una
volta, è stato comunicato attraverso gli organi di
stampa e i media il numero verde del Servizio
d’Informazione sul Farmaco.
L’emergenza sibutramina ha interessato il
periodo 7-26 marzo 2002, durante il quale sono
pervenute al Servizio d’Informazione sul Farmaco
3.055 chiamate da parte dei cittadini.
Nella tabella II (o figura 4) sono riportate il
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
31
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
terventi terapeutici ed ai bisogni di informazione
degli operatori sanitari e dei pazienti. In questa
ottica l’esperienza descritta mette in luce alcune
funzioni importanti che un call-center, attivato
per la gestione di emergenze informative, può
svolgere, quali:
Tabella II – Numero totale di chiamate ricevute e la
loro distribuzione distinta per specialità medicinale.
Numero chiamate
Specialità medicinale
ECTIVA®
REDUCTIL®
REDUXADE®
SIBUTRAMINA
ALTRE
TOTALE
TOTALE
3.055
TOTALE
816
722
300
931
286
3.055
%
26,7
23,6
9,8
30,5
9,4
100,0
1. la definizione di standard omogenei di risposta utili alla gestione delle emergenze sanitarie;
2. la promozione di riferimenti chiari e di obbiettivi nella comunicazione del rischio
legata all’uso dei farmaci;
3. lo sviluppo di strumenti per favorire/incrementare il dialogo tra istituzioni, operatori
sanitari e pazienti.
Figura 4 – Distribuzione percentuale delle chiamate per
specialità medicinale. Emergenza sibutramina. Periodo
7-26 marzo 2002. Totale numero chiamate 3.055.
Ectiva®
27%
Reductil®
24%
Reduxade®
10%
Sibutramina
30%
Altre
In conclusione, questa prima analisi osservazionale di quanto, su cosa e a chi è stata data risposta rappresenta un primo passo per lo sviluppo
di una attività che riesca a fornire una panoramica
più completa delle emergenze e permetta quindi
una migliore pianificazione degli interventi informativi per quelle future.
9%
Gruppo di lavoro:
Rina Di Pasquale
Roberta Marra
Elena Matarangolo
Chiara Rossi
Francesca Verdenelli
capace di offrire un servizio più approfondito e
adeguato alla definizione di risposte che riescano
ad essere sempre più concretamente utili agli in-
Farmaci-line Numero Verde
800 571 661
Il Servizio d’Informazione sul Farmaco
è attivo dal lunedì al venerdì, non festivi,
dalle ore 10.00 alle 13.00 e dalle 14.00 alle 17.00
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
32
STRUMENTI DI FARMACOVIGILANZA:
LA DEAR DOCTOR LETTER
La farmacovigilanza (FV) è costituita da un insieme di attività intraprese per garantire un utilizzo appropriato
e sicuro dei farmaci. Ogni volta che emerge un segnale di allarme su un farmaco o su una classe di farmaci è necessario identificare e quantificare i possibili fattori di rischio per prevenirli o quantomeno minimizzarli.
Dal punto di vista operativo queste operazioni si possono concretizzare in una modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto (ad es. restrizione indicazioni, aggiunta controindicazioni e/o avvertenze, ecc.), in una modifica
della prescrivibilità o della dispensazione fino ad azioni più drastiche quali la sospensione o la revoca dell’autorizzazione
all’immissione in commercio. Parte integrante del processo di minimizzazione dei rischi è costituita dalla comunicazione
degli stessi e delle azioni adottate per fronteggiarli agli operatori sanitari ed anche al pubblico in generale.
Gli strumenti utilizzabili sono
diversi a seconda delle circostanze
e della tipologia del destinatario:
pubblicazioni su siti istituzionali e
su bollettini, comunicati stampa
e, in particolare per gli operatori
sanitari, la diffusione di una Dear
Doctor Letter (DDL).
Una DDL è una comunicazione rivolta solitamente ai medici, e a
volte anche ai farmacisti, destinata ad allertare i prescrittori in
merito all’introduzione di modifiche sostanziali alle modalità di
utilizzo del farmaco note fino a
quel momento.
Una DDL può nascere a seguito
dell’aggiornamento del riassunto
delle caratteristiche del prodotto
per motivi di sicurezza, ad
esempio per il riconoscimento di
nuovi effetti indesiderati, indipendentemente dal fatto che
questi siano stati evidenziati dal
monitoraggio nazionale o internazionale.
Una DDL può essere necessaria
anche in assenza di modifica del
riassunto delle caratteristiche del
prodotto, quando il farmaco si
presti ad abusi o comunque ogni
volta che si debba richiamare l’attenzione del prescrittore sul suo
corretto uso (esempio nimesulide).
La DDL si differenzia dalle altre
forme di comunicazione citate sia
perché centra subito in forma sintetica il messaggio sulla sicurezza,
sia perché è destinata a raggiungere
singolarmente e direttamente ogni
singolo operatore, il quale poi è
tenuto a valutare il rapporto
rischio/beneficio del farmaco in
ogni paziente che intende sottoporre a quella specifica terapia.
Normalmente le DDL sono distribuite con onere a carico della
ditta farmaceutica titolare del
farmaco coinvolto, mentre i contenuti sono concordati o sottoposti ad approvazione dell’autorità nazionale. A volte la
tipologia del farmaco, o la sua diffusione in più Stati, richiede che
una DDL venga concordata a
livello europeo, ad esempio nell’ambito del Pharmacovigilance
Working Party o delle riunioni del
CPMP, sia per i contenuti che per
la tempistica di diffusione.
Le DDL vanno attentamente distinte dai messaggi promozionali
delle aziende che fanno riferimento prevalentemente a valutazioni di efficacia con qualche
accenno alla tollerabilità. Per facilitarne il riconoscimento, il Ministero della Salute ha recentemente disposto che le DDL
vengano stampate su carta gialla e
riportino in alto, in un box, la
frase “Nota informativa concordata con il Ministero della
Salute”.
Tutte le DDL autorizzate vengono
pubblicate sul sito del Ministero e
sono pertanto facilmente accertabili in caso di dubbi.
Ministero della Salute
Nota informativa per i medici
concordata con il Ministero
della Salute
Premelle C ® (estrogeni naturali e medrossiprogesterone
acetato)
Gentile Dottore/Dottoressa,
Le stiamo scrivendo per condividere
con Lei delle nuove acquisizioni
scientifiche emerse dallo studio clinico Women’s Health Iniziative
(WHI) pubblicato nel numero di
JAMA del 17 luglio 2002 1.
Lo studio WHI costituisce un’ampia
sperimentazione sull’utilizzo degli
estrogeni e di una combinazione
estro-progestinica (estrogeni naturali coniugati 0,625 mg/medrossiprogesterone acetato 2,5 mg in
compresse) come trattamento nella
prevenzione in donne in menopausa. Questo studio è stato sviluppato allo scopo di valutare il
rapporto rischio/beneficio a lungo
termine della terapia estrogenica sostitutiva e della terapia ormonale
sostitutiva combinata estro-progestinica (TOS).
Lo studio ha arruolato 27.000
donne a cavallo tra il 1993 ed il
1998 e la conclusione era prevista
per il 2005.
Gli end-point primari dello studio
erano la valutazione della prevenzione della patologia cardiaca
coronarica (CHD) e del carcinoma
mammario. Obiettivi secondari
33
DEAR DOCTOR LETTER
medio di follow-up pari a 5,2 anni.
Ciò, in aggiunta ad un incremento
di rischio di eventi cardiovascolari
nelle donne in trattamento attivo
rispetto a quelle che assumevano
placebo, ha fatto prevalere i rischi
sui benefici che includevano una
ridotta incidenza di cancro del
colon-retto e di fratture dell’anca.
Questi risultati forniscono informazioni più specifiche sul carcinoma mammario e i rischi cardiovascolari e sottolineano ancora
una volta la necessità di effettuare
una valutazione su base individuale del rapporto rischio/beneficio in tutte le pazienti, specie nel
caso in cui i medici stiano considerando l’opportunità di continuare
la terapia con TOS oltre i 4 anni, il
momento in cui, nello studio, è
stato riscontrato un incremento
erano la valutazione dell’incidenza di fratture all’anca, di
cancro del colon-retto, dell’ictus,
dell’embolia polmonare e della
mortalità dovuta ad altre cause.
Il braccio dello studio in cui le
donne assumevano un estrogeno
combinato ad un progestinico
comprendeva oltre 16.000 donne
randomizzate rispettivamente ad
assumere placebo o il composto
estroprogestinico.
Il Comitato di Monitoraggio dei
Dati e della Sicurezza (DSMB) dello
studio WHI ha deciso d’interrompere il braccio che assumeva TOS,
riportando come ragione principale un accresciuto rischio di carcinoma mammario invasivo nel
gruppo in terapia ormonale sostitutiva continua combinata rispetto al placebo dopo un periodo
Differenze in termini di rischio/beneficio tra i bracci dello studio WHI che assumevano rispettivamente la combinazione estrogeno-progestinico ed il
placebo (n = 16.608, incluso il placebo).
Rischio espresso in termini Beneficio espresso come
di numeri aggiuntivi di casi numero di casi aggiuntivi
per 10.000 anni/donna
per 10.000 anni/donna
Patologia cardiaca coronarica
7
Ictus
8
Carcinoma mammario
8
Eventi tromboembolici
18
Cancro del colon-retto
6
Fratture all’anca
5
Da JAMA 2002;288:321-33, adattata (2)
Dati di consumo e spesa relativi al farmaco Premelle®.
N. confezioni
DDD 1000 ab/die
% sul totale DDD progestinici
ed estrogeni in associazione*
Spesa €
% sul totale spesa per
progestinici ed estrogeni
in associazione
Anno 2000
Anno 2001
∆% 2001
vs 2000
255.784
0,34
286.106
0,38
11,9
11,9
14,17
3.964.599
15,41
4.432.595
8,7
11,8
14,86
15,8
6,5
*Gruppo ATC: G03F
Elaborazioni Osmed su Fonte dati IMS Health 2000-2001
nel rischio relativo di sviluppare il
carcinoma mammario.
Il DSMB dello studio WHI ha affermato che attualmente non vi è alcuna evidenza di un incremento
di rischio di carcinoma mammario in donne che in questo
studio assumono solamente l’estrogeno, anche se vi è un continuo monitoraggio dei dati delle
donne in questo braccio.
Raccomandazioni
• I risultati dello studio WHI forniscono informazioni più specifiche circa i rischi della TOS a
lungo termine con particolare
riferimento al carcinoma mammario ed alla tromboembolia
venosa.
• La TOS combinata è indicata solamente per il trattamento dei
sintomi della postmenopausa e
la prevenzione della perdita di
massa ossea in postmenopausa.
• La TOS non dovrà essere iniziata
o continuata con l’obiettivo della
prevenzione della patologia cardiaca coronarica. La TOS deve essere iniziata dopo una valutazione complessiva, su base individuale, dei rischi e dei benefici
del trattamento. Le donne in
trattamento devono essere invitate a consultare regolarmente il
proprio medico curante per una
valutazione dei benefici della
TOS e per i controlli raccomandati (come la mammografia).
Una revisione degli stampati a
seguito dei risultati dello studio
WHI è attualmente in corso.
Ulteriori informazioni sono disponibili alla voce “Note Informative Importanti” pubblicate sul
sito del Ministero della Salute:
www.ministerosalute.it/medi
cinali/farmacovigilanza/far
macovig.jsp
Cordiali saluti,
Wyeth Lederle
Ministero della Salute
34
DEAR DOCTOR LETTER
denziare se nel paziente in trattamento con vigabatrin vi è un restringimento del campo visivo.
Si consiglia di effettuare, prima
dell’inizio del trattamento con
vigabatrin e a 6 mesi di intervallo, test appropriati del campo
visivo che impiegano la perimetria statica standardizzata denominata “Humphrey o Octopus” o
la perimetria cinetica di Goldmann. Tali esami sono generalmente possibili in pazienti che
hanno più di 9 anni.
Per i bambini di età compresa tra 3
e 9 anni è stato sviluppato un test
per la visione periferica che si basa
sulla metodologia specifica dei potenziali visivi evocati1. Tuttavia,
questo metodo non è stato ancora
validato nei confronti dell’esame
perimetrico per il riconoscimento
dei difetti del campo visivo attribuiti a vigabatrin.
L’elettroretinografia può essere
usata ma dovrebbe essere condotta
solamente sugli adulti che non
sono capaci di cooperare con il test
della perimetria o in bambini con
età inferiore ai tre anni.
Se si manifesta una restringimento
del campo visivo, deve essere presa
in considerazione l’interruzione
graduale del trattamento con vigabatrin.
I dati disponibili suggeriscono
che i difetti del campo visivo
Bibliografia
1. Writing Group for the Women's
Health Initiative Investigators. Risks
and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal
women: principal results from the
Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA
2002;288:321-33.
Nota informativa per i medici
concordata con il Ministero
della Salute
Vigabatrin (Sabril®) e difetti
del campo visivo
Gentile Dottore/Dottoressa,
in pazienti trattati con vigabatrin
sono stati riportati, con un’alta
prevalenza (approssimativamente
1/3), difetti del campo visivo.
La maggior parte dei pazienti che
hanno riportato difetti del campo
visivo, confermati dall’esame perimetrico, precedentemente non
avevano riportato alcuna sintomatologia.
Tutti i pazienti dovrebbero essere
sottoposti ad una visita oculistica
con esame del campo visivo
prima di iniziare il trattamento
con vigabatrin ed almeno ad intervalli di 6 mesi per l’intera
durata del trattamento.
Solo periodici controlli del campo
visivo (perimetria) possono evi-
Dati di consumo e spesa relativi al farmaco Sabril®.
sono irreversibili anche dopo
l’interruzione del trattamento
con vigabatrin.
Vigabatrin dovrebbe essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nei confronti delle alternative terapeutiche.
Se si decide di continuare il trattamento, dovrebbe essere preso in
considerazione un più frequente
controllo del campo visivo al fine
di monitorare il peggioramento
del restringimento del campo
visivo e valutare tutti i cambiamenti rispetto al precedente
controllo.
I pazienti devono essere avvisati di
segnalare al loro medico ogni
sintomo visivo e qualora si sviluppassero sintomi visivi il paziente dovrebbe essere inviato a
consulto da un oculista.
Al fine di facilitare un controllo
regolare del campo visivo è stata
definita una “Scheda per il paziente”, che è stata distribuita ai
medici prescrittori per la successiva consegna ai pazienti in
trattamento con vigabatrin. Copia
della scheda è disponibile su internet all’indirizzo:
http://www.ministerosalute.it/m
edicinali/resources/documenti/n
ote_informative/sabril_scheda_pa
ziente.pdf
Il medico prescrittore indicherà la
data in cui deve essere eseguito il
nuovo test.
L’oculista riporterà la data di
quando tale esame è stato effettuato e il relativo esito, e il paziente dovrà portare con sé tale
formulario a ciascuna visita con il
proprio medico e con l’oculista.
Anno 2000
Anno 2001
∆% 2001
vs 2000
180.271
140.945
-21,8
DDD 1000 ab/die
0,11
0,08
-21,8
% sul totale DDD antiepilettici*
1,31
1,00
-23,6
Bibliografia
7.038.526
5.503.077
-21,8
1. Writing GFA, Robertson K, Holliday I,
5,89
3,64
-38,2
N. confezioni
Spesa €
% sul totale spesa antiepilettici
*Gruppo ATC: N03A
Elaborazioni Osmed su Fonte dati IMS Health 2000-2001
Jones L. Field-specific visual-evoked
potentials for assessment of peripheral field defect in a paediatric population. J Physiol 1999;518P:171P.
Ministero della Salute
35
DEAR DOCTOR LETTER
Nota informativa importante
per i medici concordata
con il Ministero della Salute
Epoetina alfa (Eprex®,
Epoxitin®, Globuren®)
Via di somministrazione
■ Controindicazione della via di
somministrazione sottocutanea
nei pazienti con insufficienza
renale cronica: utilizzare solo la
via endovenosa.
Richiamo sulle condizioni
di conservazione
■ conservare ad una temperatura
compresa tra 2° e 8°C.
Caro Dottore/Gentile Dottoressa,
Janssen-Cilag SpA, in accordo con
il Ministero della Salute, desidera
fornirLe informazioni aggiornate
al 30 settembre 2002 in merito ai
casi riportati a livello mondiale di
Aplasia Specifica delle Cellule
della Serie Rossa (PRCA) anticorpo
- mediata in pazienti trattati con
Eprex ® , Epoxitin ® , Globuren ®
(epoetina alfa), e in particolare
informarLa tempestivamente su
alcuni importanti cambiamenti
introdotti in accordo con le autorità sanitarie sulle modalità di
utilizzo del farmaco:
• controindicazione della via di
somministrazione sottocutanea
nei pazienti con Insufficienza
Renale Cronica (IRC);
• attenta osservazione, durante
il trattamento, dei pazienti
con IRC;
• richiamo del personale sanitario
alla corretta e scrupolosa osservanza delle condizioni di
conservazione (tra 2° e 8°C)
prima della somministrazione.
Rari casi di PRCA anticorpomediata sono stati riportati dall’esperienza post-marketing in pazienti con IRC.
Al 30 settembre 2002, l’Azienda è
a conoscenza di 112 segnalazioni
post-marketing di casi di PRCA anticorpo-mediata in pazienti trattati
con Eprex®, Epoxitin®, Globuren®.
Tutti i casi sono stati segnalati in
pazienti con IRC trattati per via
sottocutanea (nei casi in cui la via
di somministrazione era riportata). Un caso è stato inoltre
segnalato in un paziente anemico
trattato con Eprex® per via sottocutanea in una indicazione non
autorizzata (anemia refrattaria).
Nei casi di PRCA anticorpomediata in cui la durata del trattamento è riportata, il tempo di insorgenza della reazione (mancanza
di efficacia) è compreso tra 4 e 25
mesi.
Modifica della via di somministrazione e monitoraggio dei pazienti con IRC
Le azioni fino ad oggi intraprese
(DDL del 18 luglio 2002 accompagnata da modifica del riassunto
Dati di consumo e spesa relativi al farmaco Epoxitin®.
N. confezioni
DDD 1000 ab/die
% sul totale DDD antianemici*
Spesa €
% sul totale spesa
per farmaci antianemici
Anno 2000
Anno 2001
∆% 2001
vs 2000
33.950
0,014
0,079
5.553.786
8.386
0,003
0,016
1.263.648
-75,3
-77,2
-79,2
-77,2
2,3
0,4
-81,1
Anno 2001
∆% 2001
vs 2000
5,5
23,3
12,5
23,2
*Gruppo ATC: B03
Elaborazioni Osmed su Fonte dati IMS Health 2000-2001
Dati di consumo e spesa relativi al farmaco Eprex®.
Anno 2000
N. confezioni
1.266.212
1.336.137
DDD 1000 ab/die
0,288
0,355
% sul totale DDD antianemici*
1,599
1,799
Spesa €
112.467.679 138.615.087
% sul totale spesa
per farmaci antianemici
47,4
48,5
2,3
*Gruppo ATC: B03
Elaborazioni Osmed su Fonte dati IMS Health 2000-2001
Dati di consumo e spesa relativi al farmaco Globuren®.
N. confezioni
DDD 1000 ab/die
% sul totale DDD antianemici*
Spesa €
% sul totale spesa
per farmaci antianemici
Anno 2000
Anno 2001
∆% 2001
vs 2000
641.636
0,083
0,463
53.482.235
720.574
0,087
0,440
72.937.897
12,3
4,1
-5,0
36,4
22,5
25,5
13,2
*Gruppo ATC: B03
Elaborazioni Osmed su Fonte dati IMS Health 2000-2001
Ministero della Salute
36
DEAR DOCTOR LETTER
delle caratteristiche del prodotto e
pubblicazione di una nota informativa sul sito del Ministero della
Salute) hanno già portato al
pressoché totale passaggio alla via
di somministrazione endovenosa
nei pazienti con IRC.
Per assicurare ulteriormente l’uso
della via di somministrazione endovenosa in questi pazienti ed a
seguito della consultazione con le
autorità sanitarie, gli stampati
(Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto e Foglio Illustrativo)
sono stati aggiornati per controindicare la via di somministrazione sottocutanea nei pazienti con IRC.
Per il monitoraggio della possibile
insorgenza di perdita di efficacia
nei pazienti con IRC è consigliata
l’effettuazione regolare della
conta reticolocitaria.
Condizioni di conservazione
Si richiama l’attenzione degli operatori sanitari alla scrupolosa osservanza delle condizioni di conservazione del farmaco, come
riportato nel paragrafo 6.4 del
Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto: “tra 2° e 8° C in confezionamento integro, non congelare. Il rispetto della catena
del freddo deve essere garantito
fino alla somministrazione del
farmaco al paziente”. I medici
devono richiamare l’attenzione
dei pazienti su tali informazioni
riportate anche sul Foglio Illustrativo.
Si ricorda che ogni presunta
reazione avversa deve essere segnalata secondo quanto previsto
dalla normativa vigente.
La Direzione Medica di JANSSENCILAG SpA rimane a Sua disposizione per qualsiasi ulteriore
informazione o chiarimento in
proposito (numero verde: 800
749749).
RingraziandoLa per la cortese attenzione, cogliamo l’occasione
per porgerLe i nostri più cordiali
saluti.
Janssen-Cilag SpA
Le misure descritte in questa
nota informativa si ritengono
immediatamente in vigore.
Comunicazioni e osservazioni al Bollettino
dovranno essere inoltrate presso:
Redazione Bollettino d’Informazione sui Farmaci
Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza
Ministero della Salute
Viale della Civiltà Romana, 7
00144 Roma
Fax 06 59943117
■
Le comunicazioni relative a variazioni di indirizzo dovranno riportare nome,
cognome e nuovo indirizzo del destinatario, ed essere preferibilmente accompagnate
dall’etichetta allegata ad una delle copie ricevute, in cui figurano codice, nome,
cognome e vecchio indirizzo del destinatario stesso.
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
37
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
I bioflavonoidi:
tanto rumore per nulla
Per quanto l’attenzione dei media sia ben
presto sfumata, alcuni organi di stampa hanno
costruito dei titoli che ricordano l’ormai famoso
“caso cerivastatina”. Questa volta i farmaci additati come molecole killer rientrano in una non
facilmente precisabile classe di principi attivi
presenti in molti integratori vitaminici. Tali posizioni, insieme alle preoccupazioni di alcune magistrature, legate soprattutto alla presenza di
questi composti anche in integratori alimentari,
hanno scatenato un certo allarme cui ha fatto
seguito una nota della Direzione Generale degli
Alimenti che, come misura di estrema cautela, richiedeva di indicare sull’etichetta dei prodotti
contenenti bioflavonoidi l’avvertenza Non assumere durante la gravidanza.
Di tutto questo si è interessata la stessa Sottocommissione di Farmacovigilanza della Commissione Unica del Farmaco (CUF), in quanto i
bioflavonoidi sono contenuti anche in alcuni medicinali.
I flavonoidi sono pigmenti ubiquitari facilmente reperibili nei fiori, nei frutti e nelle foglie
di numerose specie vegetali, compresi legumi e
cereali. In natura si calcola che ne esistano oltre
4.000 tipi, accomunati da una struttura chimica
di tipo fenolico: alcune di queste sostanze
possono trovarsi libere, sotto forma di agliconi o
di glucosidi (quercitina), oppure di dimeri e polimeri (procianidine), o anche esterificate in
strutture più complesse. Nella maggior parte dei
casi, nella stessa pianta, si trovano vari tipi di flavonoidi, diversi in relazione alla specie botanica,
alla parte della pianta utilizzata ed alla tecnica
estrattiva utilizzata.
I flavonoidi più conosciuti e presenti in alcune
specialità farmaceutiche sono la rutina, la
diosmina e l’esperidina; questi composti sono
presenti anche negli agrumi ed in piante del
genere Citrus, e vengono presentati come efficaci
in una presunta capacità di riduzione della permeabilità capillare con attività antivaricose ed antiemorroidarie; a questi si aggiungono gli antocianosidi del mirtillo che sono invece promossi
come efficaci nella cura della retinopatia e dell’angiopatia diabetica e come endotelioprotettori
(tabella I). Oltre a quelli contenuti nelle specialità
medicinali, i flavonoidi rappresentano una componente importante anche di molti estratti fitoterapici quali il carciofo, la passiflora, il timo e numerosissime altre piante officinali. Tali composti
sono presenti, in concentrazioni molto variabili,
anche negli alimenti e come costituenti di vari integratori dietetici. Per quanto riguarda l’efficacia
di questi composti il condizionale è d’obbligo in
quanto non vi sono chiare evidenze che dimostrino un beneficio legato al loro utilizzo nelle indicazioni sopra riportate. Infatti, tutte queste specialità rientrano in una lista di farmaci identificate
come “categorie di dubbia efficacia” ed attualmente in esame alla CUF per verificare quanto
debbano ancora esistere sotto forma di medicinali1.
Ciò che però ha attirato l’attenzione dei media
non è stata la pur poco definita questione di efficacy ma piuttosto un problema di safety. Recentemente, infatti, i bioflavonoidi sono stati oggetto
di ipotesi e discussioni scientifiche riguardanti una
eventuale “pericolosità” legata all’aumento del
rischio di insorgenza di leucemie infantili acute a
seguito della loro assunzione in gravidanza. All’origine di tale allarme si pone un recente lavoro
scientifico che, sulla base di esperimenti in vitro,
sembra dimostrare come alcuni flavonoidi hanno
la capacità di provocare delle alterazioni cromosomiche a livello del gene MLL per via di un’azione
inibitoria della topoisomerasi II2. Questo tipo di alterazione è la stessa presente in un’alta percentuale
di leucemie infantili acute. Probabilmente è stato
questo elemento a far dedurre ad alcuni autori la
possibilità che i bioflavonoidi possano giocare un
ruolo determinante nell’incidenza di tale malattia.
A ciò si aggiunge il fatto che i bioflavonoidi attraversano la barriera placentare3 e questo potrebbe
esporre il feto all’attività della topoisomerasi II in
una fase delicata della gestazione. In realtà molti
dei farmaci che vengono attualmente utilizzati –
probabilmente la maggior parte4 – passano la
barriera placentare e quindi tale dato non può
essere di per sé valutato come un indicatore di
rischio. A ciò va aggiunto il fatto che l’unica pubblicazione relativa al passaggio placentare si riferisce ad un solo bioflavonoide di natura sintetica
(EMD-49209)3 e non è certo che gli stessi risultati
Ministero della Salute
38
FARMACOVIGILANZA
siano estendibili alla vasta famiglia di composti
identificabili come bioflavonoidi. A testimonianza
dell’incertezza legata a questo fenomeno valga il
fatto che due studi, condotti con diosmina su
donne in stato di gravidanza con insufficienza
venosa o patologia emorroidaria, non hanno evidenziato effetti tossici sul feto, né sul bambino
nato, né sulla gestante5,6.
Se quanto detto può riguardare i medicinali a
base di bioflavonoidi, qualcuno potrebbe
obiettare che gli integratori dietetici attualmente
in commercio contengono dosaggi più elevati e
accumulabili fino ad arrivare ai dosaggi pari a
quelli considerati potenzialmente capaci di inibire
la topoisomerasi II. Bisogna tuttavia tener conto
che le dosi dei bioflavonoidi contenute negli integratori dietetici sono molto distanti da quelle
considerate negli esperimenti in vitro ed il raggiungimento delle dosi ritenute pericolose per via
di un accumulo in donne in gravidanza rimane
per ora privo di fondamento scientifico.
Un altro elemento che pareva sostenere
l’allarme iniziale è costituito dai dati di un recente
studio caso-controllo7 che, secondo l’interpretazione di alcuni autori, avvalorerebbe l’ipotesi
biologica: i bambini esposti in utero a farmaci di
origine vegetale mostrerebbero una maggiore probabilità di insorgenza di leucemie acute. Anche in
questo caso però l’analisi dettagliata dello studio
in questione aiuta a capire l’equivoco che ha inserito questa indagine tra le “prove” utili a sostenere le ragioni di un allarme. Infatti, lo studio
caso-controllo citato, nel riferire le esposizioni a
farmaci e ad altri composti avvenute in gravidanza, in funzione del rischio di insorgenza di
esiti spiacevoli nei neonati, fa un riferimento a 27
esposizioni a composti genericamente indicati
come “herbal medicines”, senza specificare se si
tratti di bioflavonoidi ma indicando altro tipo di
fitoterapici (quasi tutte tisane). Gli stessi autori di
Tabella I – Elenco delle specialità medicinali contenenti bioflavonoidi registrate in Italia.
Principio attivo
Nome commerciale
Indicazioni terapeutiche riportate nella scheda tecnica dei farmaci
DIOSMINA
®
Venosmine
Doven®
Diosven®
Alven®
Coadiuvante nel trattamento delle varici e delle complicazioni flebitiche,
delle emorroidi interne ed esterne e, in genere, negli stati di fragilità capillare
e nelle loro manifestazioni (ecchimosi, ematomi, porpora).
O-B-IDROSSIETILRUTOSIDEA
Venoruton®
Malattie da aumentata fragilità capillare;
trattamento delle ulcere varicose e degli stati emorroidali.
Malattie da aumentata fragilità capillare;
trattamento delle ulcere varicose e degli stati emorroidali.
Malattie da aumentata fragilità capillare;
trattamento delle ulcere varicose e degli stati emorroidali.
Dermatiti flebopatiche, distrofie cutanee da varici venose, stati linfedematosi.
Contusioni, ematomi, ecchimosi.
Fleboside®
Venolen®
Dermoangiopan®
Traumal®
ESPERIDINA
Reparil®
Edeven®
FRAZIONE
FLAVONOICA
PURIFICATA
E MICRONIZZATA
Arvenum®
Daflon®
COMPLESSO
Tegens®
ANTICIANOSIDICO
DEL MIRTILLO
Ultravisin®
AL 36% DI
ANTICIANOSIDI
Angiorex®
Terapia degli edemi negli interventi chirurgici in generale.
Stasi venose, varici, emorroidi, tromboflebiti.
Edemi cerebrali da trombosi; emorragie cerebrali;
stasi venose, varici, emorroidi, tromboflebiti.
Coadiuvante nel trattamento delle varici e delle complicanze flebitiche;
degli stati di fragilità capillare; delle emorroidi interne ed esterne.
Coadiuvante nel trattamento sintomatico dei disturbi da varici
da alterata permeabilità capillare.
Retinopatie vascolari; turbe della visione notturna e crepuscolare;
miopia elevata e degenerativa.
Stati di fragilità e alterata permeabilità dei capillari sanguigni.
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
39
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
blicato sulla stampa scientifica internazionale8.
Tuttavia, in una valutazione di beneficio/rischio,
qualora il beneficio non sia dimostrato 1 una
qualsiasi ed anche ipotetica indicazione di rischio
può bastare per sconsigliare l’uso di questi
composti. Per tale motivo, in attesa della conclusione dell’esame delle categorie di dubbia efficacia si è reso necessario uniformare le avvertenze dei foglietti illustrativi delle specialità
riportate in tabella alla comune avvertenza: La sicurezza del farmaco in gravidanza non è stata determinata, pertanto è opportuno non somministrare il
prodotto durante la gravidanza.
questo studio, nella discussione dei risultati ottenuti, non ritengono di particolare rilevanza il
dato relativo alla esposizione ai farmaci vegetali
per quanto riguarda l’aumento del rischio di
leucemie infantili acute, né indicano i bioflavonoidi tra i composti potenzialmente pericolosi
qualora assunti in gravidanza.
A quanto sopra esposto va aggiunto che le
maggiori banche dati specialistiche nell’archiviazione di studi riguardanti la fetotossicità e la teratogenicità dei medicinali e di composti utilizzati
negli integratori o nelle piante officinali (Reprorisk, Teris, Sheppard list, ecc.) non indicano i
bioflavonoidi tra le sostanze potenzialmente fetotossiche, né al momento esistono in letteratura
case report o studi sull’essere umano che associno
l’uso di queste sostanze con la leucemia infantile
acuta o con una più alta insorgenza di reazioni
avverse nel neonato esposto in utero.
L’inibizione in vitro della topoisomerasi II attribuita ai bioflavonoidi è propria di molti composti
largamente usati sia come alimenti sia come medicinali, tra cui: le catechine del cioccolato, le catechine del tè, la caffeina, i lassativi antrachinonici,
gli antibiotici chinolonici, ecc. Per tale motivo è
giusto pensare che un ruolo importante di questi
composti nell’insorgenza delle leucemie acute infantili risulterebbe in numeri ben diversi dagli
attuali casi di bambini con questa patologia.
In conclusione, non sembra che ci siano
elementi di allarme riguardo all’esposizione di
questi composti in gravidanza; ciò troverebbe
conferma anche in quanto recentemente pub-
Bibliografia
1. Decreto 27 gennaio 2000. Programma di revisione per il biennio 2000-2001 dei medicinali registrati da più di 10 anni ai
sensi dell’art. 4 della legge 14 ottobre 1999, n. 362.
2. Strick R, Strissel PL, Borgers S, Smith SL, Rowley JD. Dietary bioflavonoids induce cleavage in the MLL gene and may contribute
to infant leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 4790-5.
3. Schroder-van der Elst JP, van der Heide D, Rokos H, Morreale de
Escobar G, Kohrle J. Synthetic flavonoids cross the placenta in the
rat and are found in fetal brain. Am J Physiol 1998; 274:E253-6.
4. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med
1998; 338:1128-37.
5. Meyer OC. Safety and security of Daflon 500 mg in venous
insufficiency and in hemorrhoidal disease. Angiology 1994; 45:
579-84.
6. Buckshee K, Takkar D, Aggarwal N. Micronized flavonoid therapy in internal hemorrhoids of pregnancy. Int J Gynaecol
Obstet 1997; 57: 145-51.
7. Alexander FE, Patheal SL, Biondi A et al. Transplacental chemical exposure and risk of infant leukemia with MLL gene fusion.
Cancer Res 2001; 6: 2542-6.
8. Clementi M, Giavini E, Mantovani A. Avoidance of bioflavonoid
supplements during pregnancy. Lancet 2003; 361: 261-2.
a proposito di…
Informazione scientifica, il Ministro Sirchia ha chiamato a raccolta tutti gli operatori della salute, invitando i responsabili
delle organizzazioni sindacali dei medici ospedalieri e di medicina generale, delle associazioni delle aziende farmaceutiche e dei
distributori di farmaci a inviare alla Direzione Generale della Valutazione dei Medicinali e della Farmacovigilanza, entro il 15
febbraio 2003, proposte precise e concrete in materia di convegni e congressi, conflitto di interessi, materiale informativo,
campioni gratuiti, gadget. Il Ministro ha ritenuto necessario assumere una iniziativa nel settore dell’informazione scientifica e
di tutta la materia disciplinata dal decreto legislativo 541, dal momento che l’attuale normativa non è più in grado di assicurare un’informazione sui farmaci garante degli aspetti etici e deontologici. Proprio per far fronte a questa carenza del sistema,
il Ministro ritiene che sia urgente la stesura di un documento discusso e condiviso dalle diverse parti coinvolte che assicuri un
fondamento etico e deontologico a tutta l’informazione scientifica e permetta di evitare fenomeni degenerativi che incrinino il
rapporto di fiducia con i cittadini.
Ministero della Salute
40
FARMACOVIGILANZA
Note informative e Dear Doctor Letter:
attenzione alle imitazioni!
Recentemente il Ministero della Salute ha sanzionato, per il tramite dei Nuclei Antisofisticazioni e Sanità dell’Arma (NAS), un’azienda farmaceutica per aver diffuso ai farmacisti una lettera
non autorizzata relativa ad un proprio farmaco
contenente un’eritropoietina.
Tale comunicazione, per la forma e lo stile editoriale, si prestava ad essere confusa con una Dear
Doctor Letter (DDL) ed inoltre, per quanto riguarda
i contenuti, poteva condurre ad erronee interpretazioni in quanto sottolineava una maggiore sicurezza della propria specialità basandosi solo su
dati di reazioni avverse di un prodotto concorrente, senza dati a supporto del proprio medicinale. La ditta, su disposizione del Ministero della
Salute, ha dovuto inviare un comunicato di precisazione a tutti gli operatori destinatari del precedente comunicato.
L’episodio offre l’occasione per richiamare l’attenzione dei medici e dei farmacisti sul significato
delle diverse comunicazioni relative ai farmaci che
possono loro pervenire. In particolare è importante
distinguere le comunicazioni promozionali dalla
DDL. Quest’ultima costituisce uno strumento
sempre più utilizzato in farmacovigilanza (FV), attraverso il quale vengono forniti agli operatori sanitari aggiornamenti sulle modalità di utilizzo dei
medicinali, al fine di rendere il loro uso più sicuro.
Una DDL deve fornire informazioni chiare e circoscritte al farmaco al quale si riferisce, il suo con-
tenuto viene valutato e concordato con il Ministero della Salute, che ne autorizza la diffusione
da parte dell’azienda farmaceutica dopo aver verificato anche il piano di spedizione ai destinatari.
Inoltre, sempre nell’ottica di permettere una
maggiore distinzione da altre forme di comunicazione, il Ministero della Salute ha recentemente
disposto che le DDL vengano stampate su carta
gialla e con un riquadro iniziale in cui venga riportato che il testo della nota informativa è stato
concordato, approvato o disposto dal Ministero
della Salute.
Tutte le DDL autorizzate vengono anche pubblicate sul sito del Ministero della Salute alla
voce “Note Informative Importanti”: www.ministerosalute.it/medicinali/farmacovi
gilanza/sezNote.asp che in caso di dubbio può
essere consultato per verificare la presenza, e
dunque l’attendibilità, della DDL ricevuta.
Va anche sottolineato che la FV è un insieme
complesso di attività di raccolta e gestione delle
informazioni sui farmaci che, attraverso l’adozione
di azioni mirate, ne consente un uso più sicuro ed
appropriato. Tali attività sono svolte da una comunità di operatori, collegati tra loro sia a livello
nazionale che internazionale. In tale contesto iniziative autonome, formalmente e/o sostanzialmente non corrette, hanno e avranno sempre
minori possibilità di passare inosservate e maggiori
probabilità di essere identificate e sanzionate.
Ministero della Salute – Istituto Superiore di Sanità
Convegno Nazionale CRONOS
UN
PROGETTO PER LA DEMENZA DI
ALZHEIMER
■
Roma 14 marzo 2003
Complesso del S. Michele - Sala dello Stenditoio - Via di San Michele 22
(zona Lungotevere Ripa, Piazza Porta Portese)
■
ore 10,30 – 17,30
Il programma definitivo è disponibile sul sito www.alzheimer-cronos.it
Coloro che fossero interessati a presentare un poster sulle attività svolte nell’ambito
del progetto possono rivolgersi all’indirizzo [email protected] oppure al fax 030 2420472
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
41
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
La farmacovigilanza:
fonti ufficiali reperibili on line
Un’attività rilevante per gli operatori sanitari
coinvolti nella farmacovigilanza (FV) è senza
dubbio la costante informazione sugli aggiornamenti dei profili di tollerabilità e di sicurezza
dei farmaci: fase fondamentale dell’attività di FV
è la comunicazione rapida ed efficiente delle
corrette modalità di impiego dei farmaci, delle
modifiche dei profili di sicurezza e dei possibili
rischi legati all’utilizzo dei medicinali. L’intera
fase di raccolta, analisi e valutazione dei segnali
di FV non raggiunge l’obiettivo di salvaguardia
della salute pubblica se non è completata da una
corretta divulgazione dei risultati. Quest’ultima
deve essere rivolta, dal punto di vista tecnicoscientifico, specificamente agli operatori sanitari,
e distintamente al pubblico cittadino, per intervenire e assicurare una corretta percezione dell’eventuale problema terapeutico e garantire la migliore azione d’intervento o di prevenzione.
Il Ministero della Salute, all’interno del suo
sito, cura una pagina specifica “Medicinali e vigilanza” nella quale è collocata la sezione dedicata
alla Farmacovigilanza, dove pubblica le “Note
informative importanti”, incluse le lettere per
l’aggiornamento dei prescrittori. Nella pagina
“Medicinali e vigilanza” sono inoltre disponibili
le “Note Cuf” di guida alla prescrizione dei medicinali, i documenti dell’Osservatorio Nazionale
sull’Impiego dei Medicinali, e i documenti di approfondimento su specifici aspetti farmacologici,
come la pubblicazione del Bollettino d’Informazione sui Farmaci (BIF), pubblicazione periodica che viene fornita a tutti i medici e farmacisti, curata dagli esperti della Commissione
Unica del Farmaco, e dedicata all’aggiornamento
in ambito clinico e all’analisi di specifiche problematiche tecniche, legislative e scientifiche.
Nella sezione della FV del sito sono presenti anche
la scheda di segnalazione spontanea di reazione
avversa e la relativa normativa. Per la comuni-
Siti particolarmente rilevanti per affidabilità ed esperienza nel settore della farmacovigilanza.
Unione Europea
ITALIA
Direzione Generale della Valutazione www.ministerosalute.it/medicinali/
dei Medicinali e della Farmacovigilanza
European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products
www.emea.eu.int/index/indexh1.htm
Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé
www.afssaps.sante.fr
Medicines Control Agency
www.mca.gov.uk
WHO
EDM: Drug Safety, Drug Utilization
UMC: Uppsala Monitoring Center
www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/
drugsafety/orgdrugsafety.shtml
ICH
International Conference
on Harmonisation
www.ich.org/ich5e.html#Safety
EMEA
AFSSAPS
MCA
Francia
UK
Istituzioni internazionali
Paesi terzi
Health Canada Canada Direction des produits thérapeutiques www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut/htmleng/index.html
www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut/htmlfrn/adr.html
FDA
TGA
USA
Food & Drug Administration
CDER: MedWatch
www.fda.gov/medwatch/index.html
Australia Adverse Drug Reactions Unit
www.health.gov.au/tga/adr/index.htm
Ministero della Salute
42
FARMACOVIGILANZA
cazione diretta al cittadino è invece dedicato il
Servizio d’Informazione sul Farmaco, al numero
verde 800 571 661.
Oltre al sito del Ministero della Salute italiano,
sono consultabili on line altri siti istituzionali nei
quali viene dato spazio alle tematiche di FV: il
sistema più rapido e rilevante per divulgare
l’informazione sanitaria è dato dalla disponibilità
di notizie, approfondimenti e possibili interscambi informativi sul sito internet della struttura
che ha generato l’informazione stessa. Di seguito
vengono brevemente illustrati, oltre a quello
italiano, alcuni siti particolarmente rilevanti per
affidabilità ed esperienza nel settore della FV.
•
•
European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products (EMEA)
•
L’Unione Europea ha istituito nel 1995 l’EMEA
(in italiano, Agenzia Europea per la Valutazione
dei Medicinali); tale agenzia è l’organismo tecnico
della Commissione Europea per ciò che riguarda
la valutazione, la regolamentazione e la legislazione nell’ambito dei medicinali, con particolare attenzione alla valutazione di qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali all’interno
dell’Unione: l’EMEA infatti tramite il suo comitato scientifico (Committe for Proprietary Medicinal Products, CPMP) provvede alla valutazione registrativa dei medicinali con procedura
centralizzata, coordina le autorizzazioni con procedura di mutuo riconoscimento, presiede le procedure di arbitrato ed elabora, con l’apporto degli
afferenti gruppi di lavoro, linee guida indirizzate
alla valutazione di qualità, efficacia e sicurezza e
di sorveglianza post-marketing dei medicinali.
L’attività si completa con la conseguente emanazione di pareri e l’attivazione delle azioni di
volta in volta ritenute necessarie.
In homepage è presente l’icona Product alert
che collega gli utenti a tutti i Public Statement riguardanti problemi di FV, con approfondimenti,
aggiornamenti e modifiche inerenti la sicurezza
dei medicinali.
All’interno dell’EMEA il Pharmacovigilance
Working Party si occupa della sicurezza dei medicinali, tramite una stretta collaborazione tra tutti
gli Stati membri dell’UE. Sul sito sono inoltre disponibili:
•
•
•
CPMP, come autorizzazioni di nuovi medicinali, modifiche delle schede tecniche dei
farmaci in commercio, restrizioni o ampliamento di indicazioni terapeutiche, e tutti i
resoconti delle attività dei gruppi di lavoro ad
hoc dell’EMEA.
Summaries of opinion: la pubblicazione delle
valutazioni tecnico-scientifiche del CPMP fa
parte della strategia di massima trasparenza dell’EMEA nel processo regolatorio.
European Public Assessment Report (EPAR):
si riferiscono alle valutazioni scientifiche
redatte dal CPMP sulla conclusione dei processi
autorizzativi centralizzati. All’interno della
sezione sono disponibili i riassunti delle caratteristiche del prodotto nelle diverse lingue
dell’UE.
Product Safety Announcements: vengono
pubblicate le valutazioni di farmacovigilanza e
gli approfondimenti sulla sicurezza dei medicinali, con tutte le informazioni necessarie ai
medici.
Marketing Authorisation Withdrawals and
Suspensions: riporta i prodotti sospesi o ritirati
dal commercio.
Pharmacovigilance: CPMP Position Statements
e CPMP Pharmacovigilance papers: si tratta di documenti tecnico-scientifici basilari dell’attività
di FV nell’UE. Altri importanti documenti si
trovano nella sezione Guidance Documents: ICH
e Pharmacovigilance - Adopted Guidelines.
Referrals: il CPMP può essere chiamato dalla
Commissione Europea, o da uno Stato membro
o da una ditta farmaceutica, ad esprimere un
parere riguardo problematiche di qualità, efficacia o sicurezza di un medicinale; tali pareri,
previa approvazione della Commissione
Europea, rappresentano la risoluzione dell’arbitrato sollevato in ambito europeo, e sono
quindi vincolanti per tutti gli Stati membri.
Francia
L’Agenzia Francese (Agence française de sécurité sanitarie des produits de la santé) dedica
alla FV un sito accuratamente aggiornato, molto
dettagliato, che riporta i segnali emergenti in
campo sanitario, le comunicazioni della stampa e
le DDL che riguardano sia la FV sia raccomandazioni e indicazioni di pratica clinica e terapeutica (Lettres aux prescripteurs). Sempre dedicata
agli operatori sanitari è la sezione Le point sur con
• Press releases: si tratta di pubblicazioni periodiche che raccolgono tutte le attività del
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
43
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
approfondimenti ed aggiornamenti sulle problematiche cliniche emergenti sul territorio. La
sezione Les dernières alertes de sécurité sanitaire de
l'Afssaps riporta in tempo reale le sospensioni o i
ritiri di lotti di medicinali o dispositivi medici, o
dei medicinali e principi attivi e le raccomandazioni ed informazioni rispetto a segnali di
allerta in FV.
La sezione documenti e pubblicazioni contiene
tutte le informazioni relative al farmaco e alle attività di valutazione e controllo: rappresenta una
fonte di informazioni completa e aggiornata;
inoltre sul sito si trovano i bollettini di vigilanza sanitaria, il bollettino di FV e la scheda per la segnalazione di ADR compilabile direttamente on line.
la costante informazione ed anche per approfondimenti specifici; è inoltre di facile consultazione.
Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS)
L’OMS ha istituito presso Uppsala (Svezia) il
Monitoring Center (UMC) - Global Intelligence
Network for Benefits and Risks in Medicinal
Products. L’UMC raccoglie, valuta e diffonde
informazioni provenienti dagli Stati membri relative ai benefici e ai possibili rischi dei medicinali
ed altre sostanze usate in medicina, ed allerta le
autorità regolatorie rispetto alle problematiche
nel campo della FV. La fonte principale di informazione dell’UMC è costituita dalle segnalazioni
spontanee di reazioni avverse da farmaci (ADR)
provenienti dai 47 paesi che partecipano al programma di monitoraggio.
Il centro è focalizzato sulla collaborazione con
gli Stati membri al fine di sviluppare linee guida
e di operare un supporto ed un aiuto alla corretta
ed intensa attività di vigilanza sui medicinali: all’interno del sito sono quindi disponibili tutte le
fonti di informazione, i supporti tecnici e le definizioni scientifiche per l’attività di FV.
Regno Unito
Afferente alla Medicines Control Agency
(MCA), l’agenzia britannica del Dipartimento
della salute, è il Committee on Safety of Medicines (CSM): è un comitato indipendente di
consultazione del Ministero della Salute e della
sua autorità regolatoria (UK Licensing Authority Government Health Ministers) che si occupa di
qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali al
fine di assicurare elevati livelli di salute pubblica.
All’interno del sito del CSM (www.mca.gov.uk/
aboutagency/regframework/csm/csmhome.
htm) si trovano diversi capitoli di approfondimento: la yellow card con tutte le informazioni relative all’attività di FV; le minute di tutti gli incontri del comitato al fine di garantire la massima
trasparenza dell’Amministrazione; Important safety messages riguardanti la sicurezza dei medicinali, gli aggiornamenti delle informazioni relative
ai farmaci, le press releases, e tutte le attività di FV attiva e di studi di farmacoutilizzazione, con documenti di approfondimento dedicati agli operatori
sanitari; la sezione Current Problems in Pharmacovigilance è inoltre dedicata ad approfondimenti specifici sulle più recenti problematiche nell’utilizzo
dei medicinali. La sezione New drugs under intensive
surveillance (Black Triangle list) presenta la lista di
farmaci che secondo l’MCA/CSM devono essere
intensamente monitorati: si tratta di nuovi farmaci, di nuove associazioni terapeutiche, di nuove
vie di somministrazione, o di quei farmaci per i
quali si ritiene necessario raccogliere ulteriori
informazioni per la corretta ed aggiornata valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Il sito risulta essere molto dettagliato, utile per
International Conference
on Harmonisation (ICH)
L’ICH è una iniziativa internazionale che
coinvolge sia le strutture istituzionali regolatorie
che le ditte farmaceutiche come partecipanti alla
discussione tecnico-scientifica per la stesura delle
procedure operative armonizzate relative allo
studio della sicurezza, qualità e efficacia dei medicinali. Ne fanno parte l’Unione Europea, il
Giappone e gli Stati uniti d’America.
Il sito è suddiviso in tre aree topiche: quality,
safety e efficacy. Per ogni tematica sono riportate
le linee guida generali e dettagliate, costantemente aggiornate. Il sito offre quindi una
ottima fonte di informazioni, aggiornamento e
approfondimento su ogni aspetto di valutazione
del farmaco, della sua attività e della sua sicurezza.
Stati Uniti d’America
La Food and Drug Administration (FDA) dedica
all’attività di FV ampio spazio e sul suo sito è di-
Ministero della Salute
44
FARMACOVIGILANZA
sponibile il servizio MEDWatch: contiene tutte le
pubblicazioni (Safety Information) riguardo
farmaci, prodotti biologici, integratori dietetici e
medical devices; sono organizzate in ordine temporale (What’s news in the past two weeks) o per
farmaco interessato; inoltre pubblica le variazioni
di safety dei foglietti illustrativi (Summary Of SafetyRelated Drug Labelling Changes Approved By FDA
Center for Drug Evaluation and Research - CDER).
Una sezione è inoltre interamente dedicata agli
operatori sanitari, alla loro formazione e sensibilizzazione all’importanza della FV, con la pubblicazione delle linee guida e di specifici articoli e
lezioni.
Sono anche disponibili on line la scheda per
la segnalazione spontanea di sospetta ADR e tutte
le indicazioni per la corretta e completa compilazione.
spontanea relativa ad un certo gruppo di medicinali, al fine di raccogliere segnali di sicurezza; la stesura di questa lista nel Programme
canadien de surveillance des effets indésirables des
médicaments facilita l’attenzione sui farmaci e
rappresenta un importante elemento di valutazione post-marketing. Figurano nella lista
MIC i medicinali che sono commercializzati da
meno di due anni e dagli studi autorizzativi presentano un profilo di sicurezza non ben definito, oppure possono essere oggetto di nuovi
segnali di safety, come l’emergenza di ADR gravi
e inattese; inoltre vengono inseriti nella lista i
primi principi attivi autorizzati alla commercializzazione di una determinata categoria farmacologica o chimica (es. TNF, glitazoni).
Australia
Canada
Presso il Therapeutic Goods Administration
(TGA) del Departement of Health & Ageing australiano è attiva la Adverse Drug Reactions Unit,
che svolge l’attività di FV con il supporto del
Adverse Drug Reactions Advisory Committee
(ADRAC) attivo sin dal 1970 al fine di monitorare
la sicurezza dei medicinali. Il comitato ADRAC
raccomanda di segnalare particolarmente tutte le
ADR relative a nuovi farmaci, a sospette interazioni tra farmaci (problematica che emerge difficilmente negli studi sperimentali dei medicinali)
e tutte le ADR gravi.
È inoltre costantemente redatta la lista di
farmaci di attuale interesse (Drugs of Current Interest), dei quali si incoraggia la segnalazione
attenta e rapida delle sospette ADR: infatti la segnalazione di quello che può sembrare una
comune o insignificante ADR potrebbe in realtà
evidenziare un diffuso problema di errata prescrizione ed utilizzo dei farmaci; inoltre si richiede
di segnalare le sospette ADR relative ad altre sostanze medicinali, inclusi prodotti erboristici e
rimedi terapeutici alternativi.
Sono disponibili le nozioni scientifiche fondamentali della FV e soprattutto il bollettino (Australian Adverse Drug Reactions Bulletin), importante fonte di valutazione ed approfondimento
dei segnali di allarme.
Il Ministero canadese, tramite la Direction des
produits thérapeutiques, mette a disposizione un
sito contenente tutte le informazioni relative ai
medicinali. Per gli aspetti relativi alla FV gli argomenti sono organizzati secondo lo schema seguente:
• Comunicazioni per gli operatori sanitari o i consumatori: in questa sezione i reparti Marketed
Health Products Directorate (MHPD), Therapeutic
Products Directorate (TPD) e il Biologic and Genetic
Therapies Directorate (BGTD) pubblicano comunicazioni sulla sicurezza, avvisi di sanità
pubblica, press releases riguardanti i medicinali e
altre comunicazioni a cura delle aziende farmaceutiche. È possibile abbonarsi alla mailing-list
per ricevere in tempo reale tutte le comunicazioni pubblicate.
• Sospette ADR: contiene specifiche linee guida e
tutte le fonti di informazione utili per una
corretta e proficua attività di FV.
• Newsletter canadese di FV: contiene, oltre le
ultime comunicazioni, anche approfondimenti
clinici di problematiche di farmacoutilizzazione.
• Lista di medicinali di interesse corrente (MIC):
la lista è approntata per favorire la segnalazione
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
45
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
Scheda di segnalazione di sospetta
reazione avversa
(da compilarsi a cura del medico o farmacista)
N.B. È obbligatoria soltanto la compilazione dei seguenti campi: 2, 4, 7, 8, 12, 22
1
INIZIALI DEL PAZIENTE
2
3
7
DESCRIZIONE DELLE REAZIONI ED EVENTUALE DIAGNOSI*
ET¸
4
SESSO
DATA D INSORGENZA DELLA REAZIONE
5
6
ORIGINE ETNICA
8
CODICE MINISTERO
SALUTE:
GRAVIT¸ DELLA REAZIONE
MORTE
HA PROVOCATO O HA PROLUNGATO
L’OSPEDALIZZAZIONE
HA PROVOCATO INVALIDIT¸ GRAVE O
PERMANENTE
HA MESSO IN PERICOLO LA VITA DEL
PAZIENTE
10
ESITO:
RISOLTA
* NOTA: SE IL SEGNALATORE Ø UN FARMACISTA, RIPORTI SOLTANTO LA DESCRIZIONE DELLA REAZIONE AVVERSA, SE Ø UN MEDICO ANCHE
L EVENTUALE DIAGNOSI
RISOLTA CON POSTUMI
9
ESAMI STRUMENTALI E/O DI LABORATORIO RILEVANTI
PERSISTENTE
MORTE:
11
DOVUTA ALLA REAZIONE AVVERSA
SPECIFICARE SE LA REAZIONE Ø PREVISTA NEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
SI
NO
IL FARMACO POTREBBE AVER
CONTRIBUITO
NON DOVUTA AL FARMACO
COMMENTI SULLA RELAZIONE TRA FARMACO E REAZIONE
SCONOSCIUTO
INFORMAZIONI SUL FARMACO
12
13
FARMACO (I) SOSPETTO (I)
LA REAZIONE Ø MIGLIORATA DOPO LA
SOSPENSIONE DEL FARMACO?
NOME SPECIALIT¸ MEDICINALE (*)
A)
SI
NO
B)
C)
* NEL CASO DI PRODOTTI BIOLOGICI INDICARE IL NUMERO DEL LOTTO
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DOSAGGIO
IN VIA DI SOMMINISTRAZIONE
GIORNALIERO (I)
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DURATA DELLA TERAPIA
DAL
A)
A)
A)
B)
B)
B)
C)
C)
C)
17
AL
SI
INDICAZIONI PER CUI IL FARMACO Ø STATO USATO
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FARMACO (I) CONCOMITANTE (I) E DATA (E) DI SOMMINISTRAZIONE
20
CONDIZIONI CONCOMITANTI E PREDISPONENTI
NO
21
NO
AZIENDA PROD.
MINISTERO DELLA SALUTE
INFORMAZIONI SUL SEGNALATORE
FONTE:
✂
MEDICO DI BASE
SPECIALISTA
OSPEDALIERO
FARMACISTA
ALTRO
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NORME ED INDIRIZZO DEL MEDICO O FARMACISTA - NUMERO ISCRIZIONE
ORDINE PROFESSIONALE - PROVINCIA
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DATA DI COMPILAZIONE
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26
CODICE USL
27
Ministero della Salute
LA SCHEDA Ø STATA INVIATA ALLA:
DIR SANITARIA
22
RICOMPARSA DEI SINTOMI
SI
18
RIPRESA DEL FARMACO
FIRMA
FIRMA
RESPONSABILE
USL
46
FARMACOVIGILANZA
Note sulla compilazione della
scheda di segnalazione
INFORMAZIONI SULLA DITTA FARMACEUTICA
FONTE DELLA SEGNALAZIONE
NOME E INDIRIZZO
STUDIO CLINICO
LETTERATURA
PERSONALE SANITARIO
NUMERO DI REGISTRO
TIPO DI RAPPORTO
INIZIALE
SEGUITO DI ALTRO RAPPORTO
DATA IN CUI LA SEGNALAZIONE
E’ PERVENUTA ALL’IMPRESA
DATA DI QUESTO RAPPORTO
• Il campo N. 6 (codice Ministero della Salute)
non va compilato dal sanitario che segnala, ma
dall’Ufficio competente del Ministero della
Salute.
• Per ciò che attiene il campo N. 7, la descrizione
della reazione deve essere il più ampia possibile
e non limitarsi a pochi termini, cioè la descrizione dell’evento avverso dovrebbe, per
quanto possibile, non coincidere con la
diagnosi.
• Il campo N. 8 è stato inserito come obbligatorio
in quanto, dato che da alcune segnalazioni originano poi interventi incisivi per la salute
pubblica, è di fondamentale importanza conoscere il livello di gravità della reazione stessa.
Ovviamente, se la segnalazione si riferisce a
reazioni non gravi il segnalatore può scegliere
se scrivere non grave o non applicabile, sbarrare
l’intero campo, o semplicemente lasciarlo in
bianco.
• Il campo N. 11 è anch’esso importantissimo, in
quanto la menzione o meno della reazione
avversa nel foglio illustrativo, e di conseguenza
nella scheda tecnica permette al Ministero della
Salute di classificare tale reazione come ina-
spettata o meno. Ciò è particolarmente utile nel
caso vada avviata una procedura d’urgenza di
variazione degli stampati. Sempre in questo
stesso campo è riportata la richiesta di
commenti sulla possibile relazione tra l’assunzione del farmaco e l’insorgenza della
reazione avversa. In questo caso è opportuno rispondere dopo aver compiuto opportune verifiche (consultazione degli stampati e di testi
scientifici, follow-up, esami di laboratorio).
• il campo N. 21 serve soprattutto ad evitare le
duplicazioni in caso la scheda sia stata spedita
a più destinatari (Az. Usl, industria farmaceutica, ecc.).
• Il campo N. 27 va firmato dal responsabile del
servizio farmacovigilanza della Usl dopo che
questi ha controllato la congruità della segnalazione stessa. In caso la segnalazione risultasse
mancante di elementi importanti, è auspicabile che il responsabile suddetto si adoperi
per acquisirne il più possibile.
• Per quanto riguarda il retro della scheda si fa
presente che esso va compilato dall’Azienda titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in
Commercio, e non da chi riporta né dalla Usl.
Ministero della Salute
FARMACOVIGILANZA news,
UN NUOVO STRUMENTO NATO NELL’AMBITO DELL’INFORMAZIONE SUI FARMACI,
UTILE PER GLI OPERATORI DELLA FARMACOVIGILANZA
E SPECIFICO PER GLI AGGIORNAMENTI RELATIVI AI RISCHI LEGATI
ALL’UTILIZZO DEI MEDICINALI.
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FARMACOVIGILANZA
Glossario
EER (Experimental Event Rate)
Numero percentuale di eventi osservato nel gruppo
randomizzato al trattamento in sperimentazione.
rischio di base nei controlli è basso (<10%); se il
rischio di base è alto, OR tende a valori costantemente più lontani dall'unità rispetto a RRR.
CER (Control Event Rate)
Numero percentuale di eventi osservato nel
gruppo di controllo.
Per varie ragioni, compresa la scarsa comprensione dei clinici, l'uso di OR dovrebbe essere
abbandonato, e difatti OR non è più riportata nel
glossario di Best Evidence (BMJ) e di ACP Journal
Club (Ann Intern Med).
IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)
Il concetto di base è che gli studi (RCTs, metaanalisi) informano su un risultato valido per il
campione di pazienti preso in esame, e non per
l'intera popolazione; l'intervallo di confidenza al
95% può essere definito (con qualche imprecisione) come il range di valori entro cui è contenuto, con una probabilità del 95%, il valore
reale, valido per l'intera popolazione di pazienti.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DELLA
PROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI
ABI (Absolute Benefit Increase)
Aumento assoluto del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento sperimentale rispetto ai controlli. Corrisponde alla
formula: [EER - CER].
➤ INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti da trattare per ottenere un
beneficio terapeutico in un paziente. Corrisponde
alla formula: [100/ABI].
DI EVENTI SFAVOREVOLI
ARR (Absolute Risk Reduction)
Riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento
in sperimentazione rispetto a quelli di controllo.
Corrisponde alla formula: [CER - EER].
RBI (Relative Benefit Increase)
Aumento relativo del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. RBI corrisponde
alla formula: [EER – CER]/CER.
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti che devono essere trattati per
prevenire un evento. Corrisponde alla formula:
[1/ARR], arrotondando per eccesso al numero
intero.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DI
EVENTI SFAVOREVOLI
ARI (Absolute Risk Increase)
Aumento assoluto del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
sperimentale rispetto ai controlli. ARI corrisponde
alla formula: [EER – CER].
RRR (Relative Risk Reduction)
Riduzione relativa del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in
sperimentazione rispetto ai controlli. Corrisponde
al rapporto: [CER – EER]/CER.
NNH (Number Needed to Harm)
Numero di pazienti che devono sottoporsi al trattamento perché si manifesti una reazione avversa.
Corrisponde alla formula: [100/ARI] arrotondando per eccesso al numero intero.
OR (Odds Ratio)
Rapporto fra la probabilità di un evento nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione e la probabilità nei pazienti di controllo. È
un altro indice di riduzione relativa del rischio di
un evento nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli, e
corrisponde alla formula:
[EER / 1 - EER] / [CER / 1 - CER]
OR è approssimativamente uguale a RRR se il
RRI (Relative Risk Increase)
Aumento relativo del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
in sperimentazione rispetto ai controlli. Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.
Ministero della Salute
