L’eredita’ legata al sesso
• La maggior parte delle specie animali e vegetali
presenta dimorfismo sessuale
• Individui maschi ♂
• Individui femmine ♀
• Il sesso e’ determinato da specifici cromosomi
sessuali
• Nell’uomo ci sono 46 cromosomi (22 coppie
omologhe di autosomi e 1 coppia di cromosomi
sessuali)
CARIOTIPO FEMMINILE (Cromosomi sessuali XX)
46,XX
autosomi
Cromosomi
sessuali
Uguali
CARIOTIPO MASCHILE (Cromosomi sessuali XY)
46,XY
autosomi
Cromosomi
sessuali
Non
uguali
Nell’uomo la presenza dell’Y determina il sesso
maschile
Geni emizigoti
non hanno il
gene
corrispondente
sull’altro
cromosoma
non presentano eredita’
mendeliana ma eredita’ legata al
sesso
Drosophila melanogaster
Organismo modello in genetica
I motivi sono molteplici:
-Si tratta di un insetto piccolo e facile da allevare in laboratorio;
-Ha un breve tempo di generazione (circa 2 settimane)
-Ha elevata produttività
(le femmine possono deporre 400 uova in 10 giorni);
-Le larve mature mostrano cromosomi politenici nelle ghiandole salivari,
che permettono di analizzare la struttura dei cromosomi con estrema facilità ;
-Hanno solo 4 paia di cromosomi: 3 autosomi e 1 sessuale;
-I maschi non mostrano ricombinazioni genetiche,facilitando gli studi genetici
- È semplice eseguire incroci genetici
-Tecniche di trasformazione genetica sono state disponibili dal 1987;
-Il sequenziamento del suo genoma è stato completato nel 1998.
-Le mutazioni genetiche nella specie sono molto frequenti
Determinazione cromosomica del
sesso in Drosophila e nell’uomo
Cromosomi sessuali
Specie
XX XY XXY XO
Drosophila
♀
♂
♀
♂
Homo Sapiens
♀
♂
♂
♀
Esperimenti di Morgan
4 paia di
cromosomi
Occhi rossi (selvatico) e bianchi
Incrocio I.
♀rossi x ♂bianchi
L’allele per il bianco e’
recessivo
F1 tutta occhi rossi
F2:
½ ♀ rosso
¼ ♂ rosso
¼ ♂ bianco
Rapporto 3:1 per il colore
rosso
ma solo i maschi sono
bianchi !
P
F1
F2
Incrocio II.
♀bianco x ♂rosso
P
incrocio reciproco
F1: ½ ♀ rossi
½ ♂ bianchi
Diverso dall’atteso
mendeliano!
F2:
¼ ♀ rosso
¼ ♂rosso
¼ ♂ bianco
¼ ♀ bianco
F1
F2
Osservazioni
Morgan concluse che il gene
per il colore dell’occhio si
trova
sul
cromosoma
sessuale X e che viene
ereditato
con
rapporti
diversi dai geni presenti
sugli autosomi
Mappa di geni presenti sul
cromosoma X in Drosophila
La maggior parte dei caratteri nell’uomo sono il
risultato di interazioni multiple tra geni e per
questo non mostrano un’ereditarietà semplice di
tipo mendeliano
¾Alcuni caratteri tuttavia sono controllati da
singoli geni. Ad esempio la fibrosi cistica, l’anemia
falciforme e la malattia di Huntington…
¾Nell’uomo non si possono fare incroci pianificati e
per questo si studiano individui imparentati che
appartengono alla stessa famiglia. Si sfruttano cioè
gli alberi genealogici
Genetica umana: dominanza,
recessivita’ e X-linked
Anche nella specie umana i pattern ereditari
(GENI) sono ereditati attraverso
-modalita’ mendeliana
dominante
(autosomi)
recessivo
-X-linked
(geni presenti
sui cromosomi sessuali)
dominante
recessivo
Alberi genealogici
propositus
Simboli usati nell’analisi degli alberi
genealogici umani
Nell’uomo, per
risalire alla storia
del fenotipo, si fanno
degli alberi
genealogici o
pedigree a partire
dal “propositus”, o
colui che presenta il
fenotipo anomalo
Disordini autosomici recessivi
si manifestano solo in omozigosi
La consanguineità (p. es., l'unione tra persone imparentate) può essere
importante nelle malattie autosomiche recessive. Le persone imparentate
hanno più probabilità di avere lo stesso allele mutante. Si stima che ogni
essere umano sia un eterozigote (cioè, un portatore) per un numero da sei a
otto alleli che, allo stato omozigote, porterebbero alla malattia. Un'accurata
anamnesi familiare può svelare una consanguineità sconosciuta o dimenticata.
Le unioni genitore-figlio o fratello-sorella (solitamente definite come
incestuose) hanno un maggior rischio di discendenti con anomalie, poiché
il 50% dei loro geni è identico
albinismo
Alcuni….
Albinismo
Alcaptonuria
Fibrosi cistica
Fenilchetonuria
Anemia a cellule falciformi
Morbo di Tay-Sachs
Atassia telangiectasia
alcaptonuria
Anemia a cellule falciformi
Esempio ereditarietà autosomica
recessiva
Autosomica recessiva
-una persona affetta puo’ avere genitori non affetti ma
portatori asintomatici
-Colpisce entrambi i sessi
-E’ trasmesso ugualmente da entrambi i sessi
-Il rischio di avere un bambino affetto, ad ogni nascita e’ del
25%
Disordini a carico del
metabolismo della fenilalanina
Disordini autosomici recessivi
Escludiamo che
sia X-linked
perche’ il padre
sarebbe affetto
Spiegazione molecolare di un carattere
recessivo
Proteina
funzionale
Proteina
non
funzionale
La versione funzionale della proteina e’ in grado
di sopperire a tutte le necessita’ cellulari
Disordini rari
La maggior pate della
popolazione non ha l’allele
anormale e chi ha l’allele
anormale lo porta in eterozigosi
Disordini autosomici
dominanti
L’allele normale e’ recessivo mentre quello anormale e’
dominante
La grande maggioranza delle persone affette e’ eterozigote
(A/a)
Alcuni....
Acondroplasia
Brachidattilia
Polidattilia
Cecita’ notturna congenita
Capelli lanosi
Sensibilita’ alla feniltiocarbamide
Widow’s peak (attaccatura dei capelli)
Sindrome di Marfan (alto e sottile)
Morbo di Huntington
Piebaldismo
Esempio ereditarietà
autosomica dominante
Autosomica dominante
-una persona affetta ha almeno un genitore affetto
-Colpisce entrambi i sessi
-E’ trasmesso ugualmente da entrambi i sessi
-Un bambino figlio di un genitore affetto e da uno
non affetto hai il 50% di possibilita’ di essere affetto
Pseudoacondroplasia
Polidattilia
Disordini X-linked recessivi
La maggior parte delle alterazioni legate al
cromosoma X è rara, le donne malate sono molto
poche perche’ dovrebbero avere l’allele malato in
forma omozigotica ereditato sia dal padre che dalla
madre (evento molto raro), mentre nel maschio si
manifesta piu’ frequentemente poiche’ basta che lo
erediti dalla madre affinche’ si manifesti (emizigosi)
Alcuni….
Emofilia
Daltonismo (incapacita’ di distinguere il rosso dal verde)
Distrofia muscolare di Duchenne (degenerazione
muscolare)
Sindrome di femminilizzazione del testicolo
(1/65000 nati, manca il recettore degli androgeni)
Esempio ereditarietà x-linked recessiva
X-linked recessiva
-colpisce quasi esclusvamente i maschi
-maschi affetti di solito hanno genitori sani, ad esempio madri
eterozigoti con parenti maschi affetti
-le femmine possono essere affette se il padre e’ affetto e la
madre e’ eterozigote
-Non c’e’ mai trasmissione da maschio a maschio, e in tal caso
la madre e’ eterozigote
L’emofilia
L’emofilia trasmessa dalla regina
Vittoria
Mutazione spontanea
Famiglia
reale spagnola
Famiglia Imperiale Russa
Famiglia reale d’Inghilterra
Sindrome di femminilizzazione del testicolo,
insensibilita’ congenita agli androgeni
(46,XY)
Gene tfm
Disordini X-linked dominanti
Le condizioni dominanti legate al cromosoma X, che sono molto
rare, solitamente colpiscono i maschi più gravemente rispetto
alle femmine, difficili da distingure da un disordine autosomico
dominante se non si analizza un albero genealogico molto grande
Sindrome dell’X fragile
Normalmente il gene FMR1 contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codone CGG (ripetizioni di trinucleotidi).
Negli individui affetti dalla sindrome dell'X fragile, l'allele FMR1 ha più di 230 repetizioni di questo
codone. Questo grado di espansione provoca la metilazione delle citosine nel promotore del gene FMR1,
con conseguente silenziamento dell'espressione della gene FMR1. La metilazione del locus FMR1, che è
situato nella banda cromosomica Xq27.3, provoca in quel punto la costrizione e la fragilità del
cromosoma X, fenomeno che dà il nome alla sindrome
Esempio ereditarietà x-linked dominante
X-linked dominante
-colpisce maschi e femmine con la stessa frequenza ma per lo
piu’ le femmine che i maschi
-il figlio di una femmina affetta ha il 50% di possibilita’ di
essere affetto, a prescindere dal suo sesso
-un maschio affetto avra’ tutte le figlie affette e nessun figlio
maschio affetto
Disordini Y-linked
Pochi sono i geni presenti nella regione differenziale dell’Y (es il
fattore H-Y maschio specifico) e nessun disordine ad oggi e’
associato con certezza all’Y
L’eredita’ di questi disordini sarebbe esclusivamente padre-figlio
Y-linked
-colpisce esclusvamente i maschi
-maschi affetti di solito hanno il
padre affetto
-il padre affetto ha tutti i figli
affetti
I cromosomi sessuali e la
determinazione del sesso
Il dimorfismo sessuale puo’
essere
determinato
da:
- fattori genetici
(coppia di cromosomi
sessuali)
- fattori ambientali
(nelle tartarughe,
le uova incubate sopra i 30°C nascono femmine,
sotto i 30°C nascono maschi)
Il cromosoma Y
Nell’uomo e’ la presenza del cromosoma Y a
deteminare il fenotipo maschio
Sindrome di
Turner
♀ XO
Sindrome di
Klinefelter
♂ XXY
Effetto dominante dell’Y
Testis determining
factor
Induce la formazione
precoce dei testicoli
che producono
testosterone
Testosterone->caratteri
maschili
Il gene SRY determina il sesso ♂
Se SRY si
inserisce nel
cromososma
X l’individuo
si sviluppa
maschio
Se SRY
manca nel
cromososma
Y l’individuo
si sviluppa
femmina
La determinazione del sesso in
Drosophila….
In Drosophila il cromosoma Y non ha alcun ruolo nel determinare
il sesso che e’ invece determinato da rapporto tra cromosomi X
(sessuali) ed autosomi
Se ratio X:A ≤ 0.5
♂
X:A
ratio
fenotipo
1X2A
0.5
♂
♀
2X2A
1
♀
3X2A
1.5
♀
Se ratio X:A
compreso tra 0.5 e 1
si sviluppano gli
intersessi
4X3A
1.33
♀
4X4A
1
♀
3X3A
1
♀
3X4A
0.75
intersesso
2X3A
0.67
intersesso
1X3A
0.33
♂
2X4A
0.5
♂
Se ratio X:A ≥ 1
……..e in altri animali
Uccelli
Api
meiosi
mitosi
Nello sviluppo animale e’ determinante il
dosaggio genico
Compensazione da dosaggio
♂
♀
I geni X-linked sono 2 volte
piu’ attivi nelle femmine
piuttosto che nei maschi? NO
Compensazione da dosaggio:
Mary Lyon
Nella femmina viene inattivato uno dei 2 cromosomi
X: solo uno rimane attivo come nel maschio
embrione
zigote
Embrione a 16 gg
Riattivazione
dell’X nelle cellule
germinali
Inattivazione
dell’X
nell’embrione
Le femmine dei mammiferi sono mosaici
genetici
Mosaico somatico
L’inattivazione di
uno o l’altro
cromosoma X
determina la
comparsa di 2
settori colorati
nel pelo, o nero
(o) o arancio (O)
Corpo di Barr
Geni che sfuggono
all’inattivazione dell’X
• Sono geni che hanno dei loro omologhi nel
cromosoma Y
• Il loro escape dipende dalla sequenza genica
e non dalla loro posizione
• I geni che sfuggono all’inattivazione dell’X
hanno una regione 5’ meno ricca di CpG
• I geni attivi nell’X inattivo sono circondati
da INSULATORS
Compensazione da dosaggio in
Drosophila: iperattivazione
♂
♀
Aumenta
l’attivita’
trascrizionale
nei maschi
