Microsoft PowerPoint - 04-Controllo-ormonale-del

Calcio plasmatico totale
= 10 mg/dl (2,5 mmoli/L)
NON diffusibile = 1,16 mmoli/L
• legato ad albumine = 0,92
•legato a globuline = 0,24
Diffusibile = 1,34 mmoli/L
•Ionizzato Ca++ = 1,18
•Con HCO3- = 0,16
Costituenti dell’osso
a)
17% H2O
b)
25-27% Sostanze organiche
Collagene tipo Ι (Matrice)
c)
55-56% Sali inorganici
Idrossiapatite (Minerali)
85% Fosfato tricalcico
13,2% Carbonato di calcio
1,5% Fosfato trimagnesiaco
0,3% Fluoruro di calcio
MINERALIZZAZIONE
a) + b) + c) + Fosfatasi alcalina
+ Osteonectina
si lega al collagene
+ Osteocalcina
“
“
“
calcio
RIASSORBIMENTO
Fosfatasi
Enzimi lisosomiali
OSSO
- Ca++
- Pi
Collagenasi
- Idrossiprolina
-
Idrossilisina
FOSFORO P
80%
nello scheletro
20%
Visceri 10%
Muscolo 9,9%
Sangue 0,1%
100%
Nel sangue come anioni liberi
HPO4-- /H2PO4-
( 61% / 39% )
FOSFATI PLASMATICI
0,75 -1,45 mmol/l
2,32 - 4,49 mg/dl
90% legati a Ca++, Mg+ e Na+
100%
10% legati a proteine
SLC34A1 3Na
Rene
1H2PO4
SLC34A3
2Na
1H2PO4
SLC34A2
1,25D3
1Na
1H2PO4
Intestino
(digiuno)
Regolazione calcemia e fosfatemia
3 ORMONI
Vit.D /VDR
PTH
CALCITONINA
+ FOSFATONINE
(FGF-23)
3 BERSAGLI
RENE
INTESTINO
OSSO
Regolazione massa ossea
FATTORI CHE INFLUENZANO LA FORMAZIONE
DELL’OSSO
Glucocorticoidi
GH
Ormoni tiroidei
Estrogeni
Insulina
Fattori di crescita (epidermide, fibroblasti e piastrine)
PGE2
l’osso invecchia
Sintesi della vitamina D3
cute
7-deidrocolesterolo
Dieta
VIT D3
(colecalciferolo)
fegato
25-idrossilasi epatica
25-idrossicolecalciferolo
24-idrossilasi
rene
1,25-diidrossicolecalcifero
1,25D3
1,25 D3 / VDR
VDR è il recettore ad alta affinità che
appartiene alla superfamiglia dei recettori
nucleari per gli ormoni steroidei; agisce
come fattore di trascrizione
2 meccanismi d’azione:
Genomica a lungo termine; regola la
trascrizione di oltre il 3% del
genoma umano
Non genomica a breve termine;
mediata da recettori di superficie
anche se è controversa la natura del
recettore (al momento sembrano
essere due) la cui attivazione
prevede comunque la presenza del
VDR.
Fra le azioni non genomiche
Nell’osso:
movimento del calcio dalle vescicole per
attivazione del fosfatidilinositolo, quindi
innalzamento del calcio citoplasmatico
alterazione del turnover della membrana
lipidica nei condrociti
produzione di prostaglandine
attività proteasica che porta alla
modificazione della matrice ossea e alla
calcificazione
favorisce la differenziazione e
proliferazione degli osteoblasti
(=mineralizzazione dell’osso)
Nell’intestino:
favorisce il riassorbimento di Ca++
e di HPO4– proveniente dalla dieta.
SLC 34
(-)
Ca++
FGF 23
(-)
PTH
25 – OH – D3
Ca++
(-)
1,25(OH)2 D3
Ossa
intestino
HPO4
24,25 – (OH)2 D3
Po43-
1α-idrossilasi L’estradiolo e la prolattina ne favoriscono
l’attività, FGF 23 (Fibroblast growth factor 23) la inibiscono
24-idrossilasi
Nel rene:
controlla la propria omeostasi
attraverso l’inibizione di 1αidrossilasi a favore del 24,25D3.
Inibisce la sintesi di PTH
Omeostasi del
fosfato da
parte della
vit.D
Quando la Camia è bassa la vit.D
assicura comunque l’integrità
dello scheletro.
XLH = ipofosfatemici rachitici per un disordine genetico dominante il
cui gene responsabile è indicato come PEX
PEX=funge da enzima che elimina la fosfatonina
NPT2= cotrasportatore Na-PO4
Fosfatonina= ormone fosfaturico che inibisce NPT2 e 1α-idrossilasi
con grave perdita di fosfato
Il sistema biologico RANK /RANKL /OPG
Quando vi è un eccesso di RANKL
l’osteoclastogenesi è esaltata e
prevale il riassorbimento osseo,
mentre quando prevale l’OPG
l’attivazione osteoclastica viene
inibita e il riassorbimento osseo
rallentato.
Il sistema biologico RANK /RANKL /OPG
E’ il mediatore ultimo di molti fattori endocrini e paracrini
che regolano il processo di rimodellamento osseo.
RANK è un membro trimerico della superfamiglia dei
recettori del Tumor Necrosis Factor (TNF) il cui RNA è
espresso in molti tessuti fra cui l’osso dove è essenziale
per la differenziazione degli osteoclasti. La sua attivazione
prevede il suo legame con il recettore ligando RANKL che
tramite l’attivazione di un secondo messaggero attiva un
fattore nucleare che trasloca nel nucleo e promuove la
trascrizione dei geni fondamentali per la proliferazione e
differenziazione degli osteoclasti. Il RANKL esiste in
almeno 3 isoforme, 2 delle quali posseggono domini
transmembrana che possono restare ancorati alla
membrana citoplasmatica oppure migrare all’interno e
diventare un recettore solubile (RANKLS). Il RANKL è
espresso sulla membrana degli osteblasti quindi c’è
un’interazione diretta fra osteblasta e progenitori degli
osteoclasti . Agisce prevalentemente nel midollo osseo
dove ci sono le colonie progenitrici monociti/macrofaci da
cui deriveranno gli osteoclasti.
L’interazione RANK/RANKL causa il reclutamento delle
cellule progenitrici degli osteclasti, fusione e
differenziazione.
L’OPG ( Osteoprotegerina) è una citochina solubile
prodotta dagli osteoblasti strutturalmente simile al RANK
che funge da falso recettore RANK infatti lega RANKL
prima dell’interazione con RANK bloccandone così
l’attività biologica.
PARATORMONE (PTH)
50%
1,18
Proteina correlata al Trasporto di Ca nella placenta, nel latte materno,
maturazione dei condrociti nel bambino,
PTH (PTHrP)
dentizione.
Meccanismo d’azione
Il segnale di attivazione tramite
2 vie PKA (la principale) e PKC
Sono stati individuati 3 recettori per il PTH
Bersagli
Rene
Osso
Nell’osso: regolatore del
rimodellamento osseo con proprietà
cataboliche ed anaboliche.
• Azione anabolica: stimolazione del
processo di proliferazione e
differenziazione degli osteoblasti
(proosteoblasti in osteoblasti) e inibizione
dell’apoptosi degli osteoblasti mediante
attivazione di PKA (CREB e regolazione di
più geni e PKC (DAG-I3P-Ca-intracell)
• Azione catabolica: stimola il riassorbimento
osseo tramite il sistema RANK/RANKL/OPG
che è preceduto dal reclutamento dei
precursori degli osteoclasti, poi
differenziazione e attivazione metabolica
mediante la sintesi di 2 proteine:
1) fattore stimolante la linea cellulare dei
macrofagi
2) sostanza legante il recettore RANK detta
RANKL.
Fungono da osteoclast activing factors.
IL PTH è il principale ormone che regola il
metabolismo del calcio ma è anche il
principale ormone che regola il
rimodellamento osseo.
Il PTH è comunque un’arma a doppio taglio
per il metabolismo dell’osso in quanto
un’infusione continua causa riassorbimento
dell’osso mentre una somministrazione ad
intermittenza provoca formazione di osso.
Le cellule che danno origine alla formazione
dell’osso sono gli osteoblasti che originano
dalle cellule del midollo osseo; l’azione
anabolizzante del PTH sarebbe esercitata
tramite incremento della differenziazione
degli osteoblasti.
L’azione di riassorbimento avviene
indirettamente sempre tramite gli
osteoblasti. Questa opposta azione dipende
dal rapporto RANKL/OPG.
Il sistema RANK/RANKL è presente negli
osteoblasti e sollecitato dalla 1,25D è quello
che favorisce la proliferazione
osteoclastica. L’ OPG funge da falso
RANKL e quando si lega al RANK non
vengono attivati i processi di
osteoclastogenesi il cui risultato è quello di
conservare osso. Quindi PTH a
intermittenza il rapporto RANKL/OPG è a
favore dell’OPG, mentre PTH in continuo il
rapporto è a favore del RANKL e quindi
riassorbimento dell’osso.
almeno 3 mesi per formare l’osso che
è stato riassorbito in 2-3 settimane
Il PTH è essenziale per la vita
PARATIROIDECTOMIA
Ca++mia
Ipereccitibilità neuromuscolare con tetania ipocalcemica
Nell’uomo si osservano due segni:
•Segno di Chvostek (rapida contrazione dei muscoli
facciali ipsilaterali in risposta alla percussione del nervo
facciale a livello dell’angolo della mandibola)
•Segno di Trousseau
Spasmo dei muscoli delle
estremità superiori con
flessione del polso e del
pollice con estensione
delle altre dita
Tetania ipocalcemica: abbassamento della soglia
di eccitabilità nervosa con conduzione alterata nelle
fibre sensoriali e motorie. Il risultato è una riduzione
del tempo di refrattarietà e serie di risposte motorie e
sensoriali ad un singolo stimolo con disturbi della
sensibilità e contrazione spastica di alcuni gruppi
muscolari: un esempio è il laringospasmo.
Struttura molecolare della
Calcitonina
Nelle cellule tiroidee C un recettore per il calcio (uguale a quello
presente sulle cellule paratiroidee).
AMPc
Ormoni gastrointestinali
secrezione di calcitonina
secrezione di calcitonina
Osso: (osteoclasta) esercita azione inibitoria
Rene: riduce il riassorbimento di fosfato e
potenzia l’1α-idrossilasi
Peptide correlato al gene della calcitonina
Fibroblast Growth Factor 23 (FGF 23)
Recentemente per la regolazione della
fosfatemia, al PTH si deve aggiungere
l’azione delle FOSFATONINE:
FGF-23 (Fibroblast growth factor 7)
sFRP-4 (proteina secreta correlata alla
proteina-4)
MEPE (matrice extracellulare della
glicofosfoproteina)
FGF-7
Direttamente inibiscono il riassorbimento
del fosfato nel tubulo prossimale renale,
indirettamente inibendo la sintesi di
1,25D3 e riducendo il riassorbimento
intestinale di fosforo.
Il termine fu coniato per descrivere questi
fattori circolanti fosfaturici che
funzionano tramite una via AMPc
indipendente e prevengono ed attenuano
l’innalzamento dell’ 1,25D3 che si ha in
risposta all’ipofosfatemia.
Sul braccio corto del cromosoma 12
Sintetizzato nell’osso
Agisce sul tubulo prossimale renale per il
riassorbimento del fosfato mediante la
regolazione dell’espressione di SLC34A1
Inibisce 1-α- idrossilasi
Almeno 4 recettori per le azioni
biologiche: dotati tutti di una porzione
extracellulare costituita da 3 domini
immunoglobulina simili responsabili
dell’avvio del segnale intracellulare.
La sua produzione è regolata dai livelli
circolanti di 1,25 D3 secondo un
feedback negativo.
I livelli dietetici dei fosfati però non
hanno effetto.
Con il PTH è il principale regolatore
dei fosfati.
La conservazione dello scheletro da parte degli estrogeni
nella femmina può essere correlato in termini evolutivi
con il bisogno di scorte di calcio per lo sviluppo
scheletrico dell’embrione.
Nei mammiferi Uomo compreso gli estrogeni inibiscono il
riassorbimento di osso riducendo il numero degli
osteoclasti tramite il coinvolgimento dei precursori degli
osteoclasti come : effetti sulle citochine regolatrici (
interleuchina 1, IL-1, IL-6, fattore di necrosi tumorale –α e
PGE. Tramite il recettore- α l’estrogeno nel maschio
provvede alla chiusura delle epifisi e all’accrescimento e
mantenimento della massa ossea post puberale. Anche il
testosterone nel maschio influenza la crescita dell’osso:
via aromatasi si converte in estrogeno, poi inibisce il
riassorbimento e favorisce la formazione di osso.
Isoenzima osseo della fosfatasi alcalina (ALP)
E’ un glicopeptide di 507 a.a. localizzato sulla porzione
extracellulare della membrana citoplasmatica dove.
• Idrolizza esteri fosforici per ottenere prodotti utili alla
mineralizzazione
• Facilita il trasporto del P grazie alle proprietà
fosfotransferasica
• Metabolizza i pirofosfati che sono inibitori della
mineralizzazione, sostanzialmente indipendenti
dall’introito alimentare del collagene e rappresentano
il marcatore più specifico e sensibile per la
valutazione quantitativa del processo di
rimodellamento osseo.
CATEPSINA K
E’ una proteasi che si accumula negli organelli
endocellulari e poi viene rilasciata nel citoplasma. Questo
enzima specifico degli osteoclasti si attiva a pH acido
tipico delle lacune di riassorbimento osseo ed ha la
funzione di degradare la tripla elica collagenica in piccoli
polipeptidi presenti nel sangue e nelle urine oltre ad una
serie di proteine non collageniche (es. osteocalcina)
caratteristiche della matrice proteica ossea.
L’espressione della CathK è stimolata da fattori che
promuovono il riassorbimento osseo (es. PTH, 1,25D3;
TNF, glucocorticoidi, interleuchina 1, ormoni tiroidei,
prostaglandine, istamina, IGF1, riduzione del carico
gravitario) mediante la via RANK/RANKL e inibita da
fattori che deprimono l’attività osteclastica come l’OPG e
interferone. La CathK è un marcatore specifico del
numero e dell’attività metabolica degli osteoclasti.