Regolazione Ormonale del Metabolismo del Calcio e del Fosfato

Regolazione Ormonale del
Metabolismo del Calcio e del Fosfato
Carbone et al. Cap.25
o
Berne & Levy cap. 44
Il calcio è un elemento fondamentale nell’organismo
a livello intracellulare
2° messaggero
5x10-8 – 3x10-7M (50-300nM)
Picchi di 1-5 μM
Lega proteine ad elevata affinità (bassa KD)
A livello extracellulare
2.5x10-3M (2.5mM)
Di cui
il 50% in forma ionizzata – libera 1,2x10-3M
Il 10% legato a citrato, carbonato etc.[X]
il 40% legato a proteine con legame
a bassa affinità (alta KD)
Albumina soprattutto
Dai livelli extracellulari dipendono direttamente funzioni fondamentali come
FORMAZIONE ed integrità degli EPITELI
Adesione tra cellule
Coagulazione ed emostasi
Ca2+
Calcificazione ossea e sviluppo scheletrico
Alterazioni della calcemia compromettono la trasmissione neuromuscolare e sono
incompatibili con la vita
4.2 mM
IPERCALCEMIA
3 – 3.7 mM
2.15-2.65 mM
2.3 mM
1.5 mM
IPOCALCEMIA
1 mM
Precipitazione del fosfato di calcio
(morte)
Depressione del SN
Torpidità dei riflessi
Intervallo QT abbreviato
Diminuzione della contrattilità
gastrointestinale con stipsi ed
inappetenza
Calcemia normale
Intorpidimento
Parestesie (formicolii)
Tetania delle mani e dei piedi
Convulsioni occasionali
Tetania generalizzata, spasmo dei
muscoli laringei e morte
Glu
Asp
Le proteine legano gli ioni Ca2+ chelandoli attraverso i gruppi carbossilici
dissociati di Asp e Glu.
Quindi la quantità di Ca2+ che una proteina può legare dipende da
a) Numero di residui di Asp e Glu
b) pH
A pH minori i residui saranno
indissociati e quindi non
legheranno Ca2+
A pH più elevati, prevarranno le
forme dissociate e ci sarà
maggior legame con il Ca2+
Metabolismo quotidiano del calcio in un adulto
Dieta
1000 mg
500mg
Secrezione
150mg
Fluidi
extracellulari
35% assorbimento
Escrezione fecale
800mg
350mg
Rimodellamento
osseo
500mg
Escrezione urinaria
200mg
Metabolismo quotidiano del fosforo in un adulto
Il fosforo presente nell’organismo è in prevalenza come ortofosfato (HPO42-).
E’ il sistema tampone intracellulare.
Il fosforo organico è rappresentato dai metaboliti fosforilati, dalle fosfoproteine, fosfolipidi di
membrana, acidi nucleici, nucleotidi.
Il fosfato viene assorbito a livello duodenale. I livelli plasmatici sono soggetti
a ritmo circadiano con i valori più bassi intorno alle 8-11 del mattino.
L’apparato scheletrico rappresenta circa il 20% della massa
corporea (14Kg su 70Kg).
Contiene, in un soggetto adulto ,circa 1 kg (1000 g) di calcio
sotto forma di cristalli di idrossiapatite [Ca10(PO4)6(OH)2] .
Contiene il 99% del calcio presente nell’organismo.
Il rimanente 1% è in soluzione nei liquidi corporei
Osso lungo
Osteoblasti
osteociti
Osteoclasti
osteoblasti
osteociti
osteoclasti
Il tessuto osseo costituisce il principale deposito dinamico di calcio e fosfato
Nell’adulto l’osso è soggetto a continuo rimodellamento osseo che produce integrità dello
scheletro e variazioni nella forma dell’osso.
Il rimodellamento consiste nella rimozione e nel ricambio delle strutture scheletriche già
presenti.
Il fenomeno del rimodellamento inizia prima
della nascita e prosegue fino alla morte.
L'osso vecchio viene costantemente sostituito ad
una velocità di circa 1 micron al giorno.
Nell’adulto, 1/5 dello scheletro viene demolito e
ricostruito in un anno
Il turnover dell'osso è di grande importanza
perché consente all'osso di venire rimodellato in
accordo alle sollecitazioni meccaniche a cui è
sottoposto; quando queste sollecitazioni
cambiano, si modifica anche l'architettura
dell'osso.
Le trabecole nella parte spugnosa di un osso, per
esempio il femore, si sviluppano in modo tale da
occupare una posizione ideale per opporre
resistenza alle forze a cui sono assoggettate. Se le
forze si modificano, si modifica anche la posizione
occupata dalle trabecole.
L’elevata superficie dell’osso spugnoso (trabecolare) lo rende sede privilegiata delle
UNITÀ DI RIMODELLAMENTO
1.Gli osteoclasti erodono cavità di riassorbimento nell'osso. Si liberano Ca2+ e PO43- nel plasma
2. Queste cavità si ingrandiscono e confluiscono formando lunghi cilindri nei quali decorrono vasi
capillari.
3. L'attività degli osteoclasti si arresta e alcuni osteoblasti penetrano nei cilindri in cui producono
lamelle concentriche di osso provvisto di fibre sottili. Vengono utilizzati Ca2+ e PO43- sottratti al
plasma.
4. Quando la deposizione è completata l'attività degli osteoblasti si arresta.
Rimodellamento
osseo
PO43250 mg
Ca2+
500mg
Fluidi
extracellulari
250 mg
[Ca10(PO4)6(OH)2]
500mg
[Ca10(PO4)6(OH)2]
L'osso vecchio viene costantemente sostituito
ad una velocità di circa 1 micron al giorno.
Nell’adulto, 1/5 dello scheletro viene demolito
e ricostruito in un anno
200 giorni
Prevale il riassorbimento: l’osso si
indebolisce (osteoporosi)
ORMONI che regolano il Metabolismo del Calcio e del Fosforo
Vitamina D
Ormone Paratiroideo
Calcitonina
Lipide steroideo
Sintetizzato dall’organismo
Assunto con la dieta
Proteina
Secreta dalle ghiandole
paratiroidi
Proteina
Secreta dalle cellule C
della tiroide
IPERCALCEMIZZANTE
IPERCALCEMIZZANTE
IPOCALCEMIZZANTE
Metabolismo quotidiano del calcio in un adulto
Dieta
1000 mg
500mg
Secrezione
150mg
Fluidi
extracellulari
35% assorbimento
Escrezione fecale
800mg
350mg
Rimodellamento
osseo
500mg
Escrezione urinaria
200mg
Vitamina D
1-25 diidrossicolecalciferolo
Calcitriolo
Colesterolo endogeno
ossidazione
Lipide steroideo
Sintetizzato dall’organismo
Assunto con la dieta
IPERCALCEMIZZANTE
dieta
cute
dieta
cute
cute
calore
fegato
rene
25 α- idrossilasi
1 α- idrossilasi
1-25 diidrossicolecalciferolo
La vitamina D è un ormone
Viene sintetizzata dall’organismo, trasportata nel sangue, agisce su cellule bersaglio.
La vitamina D è una vitamina
Se la sua sintesi è carente deve essere introdotta con la dieta per prevenire manifestazioni
patologiche
Regolazione della concentrazione ematica di 1,25
(OH)2D3
24α
(poco attiva)
•
•
Il recettore della vitamina D è presente in 30 tipi cellulari differenti
I recettori legano diverse forme di colecalciferolo. L’affinità per il 1,25-D3
è circa 1000 volte maggiore di quella della 25-D3 o del 24R-25-D3
•
I complessi D3-recettori si legano al DNA e attivano o sopprimono
l’espressione genica
Principali bersagli della 1,25 (OH)2D3
Intestino: aumenta l’assorbimento del calcio e del fosforo aumentando l’espressione genica delle
proteine di trasporto. Aumentano la CALCEMIA e la FOSFATEMIA
Ossa: stimola il riassorbimento osseo e l’attività degli osteoclasti
Rene: aumenta il riassorbimento del fosfato e del calcio. Aumentano la CALCEMIA e la FOSFATEMIA
Aumentato assorbimento
Riassorbimento
osseo
Diminuita escrezione
EFFETTO IPERCALCEMIZZANTE
Se alla mancanza di una sintesi endogena si aggiunge una mancanza di apporto esogeno
(insufficiente apporto alimentare o diminuito assorbimento) compare la carenza
Rachitismo (infantile)
e Osteomalacìa (adulto)
Insufficiente
mineralizzazione del
tessuto osseo e della
matrice cartilaginea di
neoformazione
Osteoporosi
Demineralizzazione delle ossa già formate in
conseguenza di una minor attività degli osteoblasti
• fragilità ossea con tendenza alla rottura
• forti dolori a livello osseo
• deformità ossea
-incurvamento
-gambe arcuate
-malformazioni delle
articolazioni o delle ossa
-fratture
-lento sviluppo dei denti
-debolezza muscolare
Ormone Paratiroideo
Paratormone
ParaThyroid Hormone – PTH
Proteina
Secreta dalle ghiandole
paratiroidi
IPERCALCEMIZZANTE
La secrezione di PTH è inversamente proporzionale alla calcemia
e direttamente proporzionale alla fosfatemia
Principali organi bersaglio:
Rene
Osso
Cam
CamK
PKA
RENE - Aumenta l’attivita’ della ( 1- a idrossilasi)
Regolazione della concentrazione ematica di
1,25 (OH)2D3
24
α
(poco attiva)
Aumenta la
disponibilità di
1,25 (OH)2D3
e quindi i suoi effetti
Aumenta
l’assorbimento
intestinale di Ca2+
Il PTH interagisce con un recettore di membrana,
presente nel rene e nel tessuto
Ossaosseo
- Attivando gli osteoclasti, aumenta
il riassorbimento di calcio e PO4 3dall’osso ai liquidi extracellulari
F Aumentano calcemia e fosfatemia
Rene - Aumenta il riassorbimento del
calcio a livello del tubulo distale –
Riduce il riassorbimento tubulare del
PO4 3- facilitandone così l’eliminazione
F Aumenta la calcemia
F Diminuisce la fosfatemia
Grazie all’azione su 1,25 (OH)2D3
Aumenta l’assorbimento intestinale di Ca2+
CALCITONINA
E’ una piccola proteina prodotta dalle
cellule parafollicolari (C) della tiroide
Il principale effetto biologico della CT è
quello di inibire il riassorbimento osseo
da parte degli osteoclasti.
Nel rene stimola la secrezione urinaria di
Ca2+ ed inibisce il suo
riassorbimento a livello dei tubuli distali
Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT
(tiroidectomia) o l’eccesso non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso