07.A Coppola - Società Italiana di Medicina Interna

Variazioni della concentrazione plasmatica
del peptide natriuretico di tipo B in urgenza
nella fibrillazione atriale parossistica,
nell’edema polmonare acuto, nella sindrome
coronarica acuta e nella cardiomiopatia dilatativa
Alessandro Coppola, Gaetano De Paola, Marianna Suppa, Barbara Maggi, Giuseppe Giancaspro,
Marina Colzi, Andrea Arcieri, Gabriella Scarpellini, Elisa Manetti, Luciana Acerna*,
Giuseppina Gerratano*, Maria Santulli*, Francesco Aguglia
Our research is based on the critical evaluation of plasma concentration variation of B-type natriuretic peptide (BNP) – in emergency – in paroxysmal atrial fibrillation, acute pulmonary edema,
acute coronary syndrome and dilated cardiomyopathy. The aim of our research was to assess if
the BNP concentration variation may be useful in the diagnosis and therapy. Peptide synthesis
takes place mainly in the ventricular myocardium.
We selected 102 patients: 27 control subjects, and 75 admitted to the emergency and reception
department for dyspnea and/or precordialgia and/or palpitations. At the beginning they were considered as one group only, and then they were divided into groups according to the diagnosis: 20
with paroxysmal atrial fibrillation with reversion to sinus rhythm in the first week; 20 with acute
pulmonary edema; 22 with acute coronary syndrome without electrocardiographic ST-segment
changes; 13 with compensated dilated cardiomyopathy.
Our research assessed that the BNP activation and secretion are evident especially in patients with
heart failure and remains at the high level until the administration of an effective therapy and
then they reach a balance with values higher than the standards, while in the paroxysmal atrial
fibrillation and in acute coronary syndrome they rise and come back to the standard levels or even
at lower levels after the disease solution. For this reason, BNP reiterated measurements allow to
assess treatment efficacy, even at home, and to optimize the therapy.
The main limit of BNP diagnostic role is in the need of knowing in advance the specific values for
each patient.
The BNP concentration evaluation in the acute phase is necessary to differentiate patients with
dyspnea due to heart failure from those with pulmonary pathologies, while the BNP assessment
in the acute coronary syndrome predicted exitus or heart failure manifestations.
(Ann Ital Med Int 2005; 20: 167-186)
Key words: Acute coronary syndrome; Acute pulmonary edema; B-type natriuretic peptide;
Heart failure; Neuroendocrine systems; Paroxysmal atrial fibrillation.
Introduzione
Il BNP umano è decodificato da un singolo gene consistente di tre esoni e due introni, sito sulla parte distale
del braccio corto del cromosoma 1 e dopo i processi di traduzione viene rilasciato subito in circolo3,4.
Sebbene i cardiomiociti ventricolari ed in minor misura atriali costituiscano la sorgente principale, il BNP può
essere prodotto anche da altre cellule come i fibroblasti
miocardici. Il determinante maggiore della sintesi e secrezione del peptide è il grado di lavoro e di tensione della
parete ventricolare, che agiscono sia in modo diretto che
tramite fattori locali (endotelina-1, ossido nitrico ed angiotensina II). L’incremento della concentrazione della proteina cardiaca è quindi proporzionale all’entità dello stiramento miocitario e del carico pressorio transmurale5.
Oltre a questi meccanismi principali la sintesi è stimola-
Peptide natriuretico di tipo B
Caratteristiche generali. Nel 1988 un composto con proprietà natriuretiche e diuretiche simili al peptide atriale è
stato isolato nel cervello del maiale1, definito per questo
motivo peptide natriuretico di tipo B (BNP). In seguito è
stato dimostrato che nell’uomo il sito principale di sintesi è rappresentato dal miocardio ventricolare2.
Dipartimento Emergenza-Accettazione/Osservazione EEA01 (Primario:
Prof. Francesco Aguglia), *Laboratorio di Analisi Cliniche (Responsabile:
Dr.ssa Maria Santulli), Dipartimento Emergenza-Accettazione, Università
degli Studi “La Sapienza”, Policlinico Umberto I di Roma
© 2005 CEPI Srl
167
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
ta da tachicardia, glucocorticoidi, ormoni tiroidei e peptidi vasoattivi come endotelina-1 ed angiotensina II, in
modo indipendente dai loro effetti emodinamici6. La
secrezione del BNP può rappresentare anche una risposta
all’ischemia, alla necrosi miocardica ed allo stress meccanico locale dei miociti ventricolari, specie quando i
parametri emodinamici sistemici risultano invariati7. Il
BNP riflette in modo sensibile anche i cambiamenti della
pressione di incuneamento polmonare8.
Il BNP è prodotto come precursore di 108 aminoacidi
(pro-BNP) da cui derivano una molecola matura, biologicamente attiva, di 32 aminoacidi corrispondente alla
porzione carbossiterminale ed una, non attiva, di 76 aminoacidi che rappresenta il frammento aminoterminale
(NT-proBNP)6. Tutte queste forme circolano nel plasma
e possono essere misurate con metodi immunoanalitici3.
Specifici siti di legame dei peptidi natriuretici sono
stati evidenziati nelle cellule muscolari lisce dei vasi,
nelle cellule endoteliali, nelle cellule del dotto collettore
della midollare interna del rene ed in vari altri organi tra
cui polmoni, ghiandole surrenali, fegato ed intestino5,9.
I peptidi natriuretici sono ligandi di tre diversi recettori
superficiali di membrana nelle cellule bersaglio (NPR-A,
NPR-B e NPR-C, dove NPR sta per “natriuretic peptide
receptor”) che ne mediano gli effetti fisiologici. Ognuno
di questi recettori contiene un singolo dominio transmembrana ed un dominio di legame extracellulare10,11.
I peptidi natriuretici sono rimossi dalla circolazione attraverso due vie principali: endocitosi attraverso NPR-C e
degradazione enzimatica mediante endopeptidasi neutra12.
L’uso di un test plasmatico per il BNP, “point of care”
e poco costoso, nella valutazione di emergenza della
dispnea acuta può significativamente migliorare l’efficienza e la qualità di cura, poiché può far ridurre l’uso di
risorse ed i costi associati a tre fattori principali: precoce
inizio di una terapia altamente efficace con riduzione del
rischio di complicazioni23; diminuzione della necessità di
altri test ed indagini più costose; diagnosi della causa di
dispnea alternativa allo scompenso, che non richiede il ricovero15-18,24,25.
L’utilizzo del BNP in principio nel dipartimento di
emergenza non aveva ricevuto piena approvazione a causa
dei risultati divergenti specie nella diagnosi di disfunzione sistolica asintomatica e di insufficienza cardiaca cronica26-29 ora viene considerato in modo più significativo.
L’uso del BNP come test di screening per identificare
la disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (VS) asintomatica è meno accurato rispetto alla diagnosi clinica di
insufficienza cardiaca. Concentrazioni del peptide in caso
di disfunzione lieve possono infatti sovrapporsi a valori
normali30.
Altra area di ricerca di questo nuovo marcatore è lo
screening prognostico in soggetti asintomatici31. Il BNP
è predittivo, in modo indipendente dalla classe NYHA e
dalla frazione di eiezione (FE) cardiaca, del rischio di
morte, di insufficienza cardiaca, di fibrillazione atriale e
di ictus in un periodo medio di follow-up di circa 5
anni6,32. Aumenti anche lievi dei livelli del peptide ventricolare possono riflettere stadi molto precoci di processi patologici, che precedono lo sviluppo delle manifestazioni cliniche33.
Il peptide B è forte fattore predittivo di morte improvvisa in pazienti con insufficienza cardiaca cronica34. La sua
utilità prognostica per morbilità e mortalità nell’insufficienza cardiaca sembra essere valida a dispetto della differente eziologia sottostante e dei regimi di trattamento35.
Aumento delle concentrazioni plasmatiche del BNP in
pazienti con sindrome coronarica identifica il rischio di
rimodellamento del VS, di insufficienza cardiaca e di
morte, in modo indipendente da FE cardiaca, età ed anamnesi positiva per ipertensione arteriosa, infarto miocardico o insufficienza cardiaca11,36,37. In pazienti con angina
pectoris livelli del peptide ventricolare sono utili per predire la ricorrenza degli attacchi anginosi38,39.
Quindi l’obiettivo del nostro studio è quello di verificare se la concentrazione del BNP, in pazienti con scompenso cardiaco, edema polmonare e non scompensati con
fibrillazione atriale parossistica, sindrome coronarica
acuta, cardiomiopatia dilatativa, possa essere un marker
per valutare il grado di ridotta capacità contrattile (FE) e
Realtà clinica odierna. Malgrado il valore ormai più che
dimostrato ed il favorevole rapporto costo/beneficio delle
informazioni derivate dall’anamnesi e dall’esame obiettivo per decisioni nella gestione dei pazienti, c’è sempre
più riluttanza nel contare solo su questi dati soggettivi.
L’uso di nuovi marcatori che promettono di semplificare
le decisioni cliniche è spesso adottato in modo entusiastico.
Il BNP, in virtù della predominante origine ventricolare,
della maggiore rapidità nell’induzione del suo gene e
della più lenta velocità di eliminazione dal plasma, sembra essere un accurato e sensibile indicatore di disfunzione
cardiaca e rimodellamento, e sembra correlare bene con
la severità del quadro patologico12.
Il BNP è stato estesamente valutato come marcatore13
e al momento è probabilmente più accettato come strumento diagnostico nella valutazione della dispnea acuta
nei dipartimenti di emergenza, per distinguere lo scompenso cardiaco congestizio dalle altre cause di deficit
ventilatorio, come le patologie polmonari14-22.
168
Alessandro Coppola et al.
il conseguente rischio di insufficienza cardiaca per poterla prevenire con un’opportuna terapia.
de è stato dosato con metodo immunoenzimatico AxSYM
BNP (Abbott Laboratories, Dundee, UK)40.
I valori della concentrazione plasmatica di BNP sono
espressi in pg/mL.
Il cut-off è stato stabilito in base a quanto riportato in
letteratura7,15,29, ed ai nostri dati, a un valore di 100 pg/mL,
da cui si ha una sensibilità del 90% e specificità del 96%
con valore predittivo positivo per patologia cardiaca del
98.5% e con valore predittivo negativo del 79%.
I 75 pazienti con patologie cardiache, inizialmente presi
come gruppo omogeneo sono stati successivamente suddivisi in sottogruppi in base alla diagnosi:
• 20 soggetti (7 maschi, età media 78.71 ± 12.79 anni e 13
femmine, età media 72.08 ± 12.64 anni) con fibrillazione atriale parossistica. Tali soggetti sono stati trattati con
antiaritmici della II, III e IV classe di Williams (Tab. II);
• 20 soggetti (11 maschi, età media 79.27 ± 7.4 anni e 9
femmine, età media 82.44 ± 4.36 anni) con edema polmonare acuto. Tali soggetti sono stati trattati con: diuretici dell’ansa, ACE-inibitori, calcioantagonisti, nitroderivati e digossina (Tab. III);
• 22 soggetti (11 maschi, età media 71.09 ± 6.98 anni e 11
femmine, età media 76.63 ± 5.95 anni) con sindrome
coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST
elettrocardiografico. Tali soggetti sono stati trattati con:
nitroderivati, ACE-inibitori e betabloccanti tipo carvedilolo e diuretici (Tab. IV);
• 13 soggetti (7 maschi, età media 74.43 ± 10.01 anni e 6
femmine, età media 73.17 ± 13.61 anni) con cardiomiopatia dilatativa non scompensata. Tali soggetti sono stati
trattati con: carvedilolo, ACE-inibitori, diuretici, nitroderivati e digossina (Tab. V).
Materiali e metodi
Abbiamo reclutato 102 soggetti: 27 controlli (9 maschi,
età media 55.22 ± 14.12 anni e 18 femmine, età media 63.94
± 14.98 anni) (Tab. I) e 75 (36 maschi, età media 75.72 ±
9.36 anni e 39 femmine, età media 75.92 ± 10.23 anni) giunti al Dipartimento di Emergenza-Accettazione/Osservazione
EEA01 per dispnea e/o precordialgia e/o palpitazioni.
Sono stati esclusi dal campionamento soggetti con insufficienza renale, cardiomiopatia ipertrofica, valvulopatia
aortica e/o mitralica e broncopneumopatie croniche.
All’atto del ricovero abbiamo eseguito prelievi ematici di routine, elettrocardiogramma, radiografia del torace,
dosaggio plasmatico del BNP ed ecocardiogramma bidimensionale. Dopo la prima settimana di terapia e dopo 1
mese, abbiamo ripetuto il dosaggio plasmatico del BNP.
Metodo di analisi del peptide natriuretico di tipo B
I prelievi del BNP sono stati eseguiti da sangue venoso periferico in provette di plastica con EDTA; il pepti-
TABELLA I. Dati grezzi dei pazienti del gruppo di controllo.
Pazienti
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
BNP base
Sesso
Età (anni)
33.97
82.17
47.58
28.42
9.52
22.8
73.21
25.37
18.4
52.13
124.15
38.94
40.76
61.48
11.88
45.79
63.25
67.5
36.69
27.61
35
98.68
77.59
87.46
51.00
48.00
17.91
F
F
M
M
M
F
F
M
F
F
F
F
F
M
F
F
F
F
F
M
F
F
F
M
F
M
M
51
81
47
48
53
65
60
61
53
53
52
49
85
59
61
81
35
84
82
37
50
79
66
81
64
77
61
Analisi statistica
I dati grezzi sono stati analizzati con software StatSoft statistica 6.0, considerando la media e la deviazione standard.
Dopo aver verificato che i dati avevano una distribuzione
normale abbiamo definito attraverso l’analisi della varianza che il campionamento era tale da poter rifiutare l’ipotesi che tutti i gruppi fossero tratti dalla stessa popolazione (cioè con valori di BNP che si equivalessero) con la possibilità di rifiutare l’ipotesi nulla o p < 0.05 per convenzione.
In base a ciò abbiamo valutato:
- la differenza tra due o più gruppi attraverso il test t di
Student per variabili indipendenti;
- la variazione della concentrazione plasmatica del BNP
in ogni patologia cardiaca considerata all’entrata, dopo 1
settimana e dopo 1 mese con il test di Bonferroni per
misure ripetute.
BNP = peptide natriuretico di tipo B.
169
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
TABELLA II. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con fibrillazione atriale parossistica.
Pazienti
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
BNP
Base
1 settimana
1 mese
209.78
17.15
322.58
608.54
380.14
478.05
895.69
417.38
144.05
105.26
310.75
152.71
1531.66
435.15
43.49
714.85
246.49
649.91
236.34
615.02
119.64
118.95
282.28
938.19
363.27
273.25
1002.49
169.61
298.3
79.07
185.93
54.66
1054.9
365.99
36.2
424.63
217.98
918.48
248.17
415.05
82.77
22.45
142.11
986.39
187.34
320.38
740.27
167.41
197.38
83.9
175.2
82.49
572.12
345.5
41.2
557.25
128.77
532.27
240.44
282.39
Sesso
Età
(anni)
FE
(%)
FC
(b/min)
NYHA
VS
(mm)
AS
(mm)
F
F
F
M
F
F
M
F
F
F
M
F
F
F
M
F
F
M
M
M
81
38
82
92
74
75
83
80
70
60
84
84
75
69
60
84
65
80
62
90
48
60
60
40
45
65
50
45
55
65
45
65
50
55
64
55
55
40
50
48
140
55
150
150
160
110
43
110
138
100
88
98
147
75
50
140
60
116
70
118
II
I
II
II
II
III
IV
III
II
II
III
III
III
II
III
III
IV
IV
II
II
31
47
44
51
53
44
57
37
46
48
48
38
52
53
55
53
56
58
58
54
31
30
48
49
45
32
49
45
46
45
27
35
57
48
36
48
50
49
48
46
AS = atrio sinistro; BNP = peptide natriuretico di tipo B; FC = frequenza cardiaca; FE = frazione di eiezione; VS = ventricolo sinistro.
TABELLA III. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con edema polmonare acuto.
Pazienti
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
BNP
Base
1 settimana
1 mese
720.21
1135
1250
1595.45
1473.13
2625.79
840.88
1580.08
2458.56
1746.67
1911.84
1744.52
2470.21
252.44
2488.99
2800.61
2927.56
2046
1345.00
2125.00
680.7
685.92
341.98
818.88
728.66
1041.7
534.59
242.87
461.96
749.73
548.1
646.83
1869.08
170.35
2300
2644.8
2345.05
1762.55
942.11
1201.04
540.5
703.07
508.51
1167.8
723.4
1188.6
345.5
145.6
733.76
4000
359.59
572.2
1476.92
165.85
4234
3226.47
1764.6
1138.15
817.05
1020.54
Sesso
Età
(anni)
FE
(%)
FC
(b/min)
NYHA
VS
(mm)
AS
(mm)
M
F
M
M
M
F
M
F
F
F
F
M
F
M
F
F
M
M
M
M
67
80
94
78
74
78
87
89
79
79
83
87
83
76
81
90
77
76
77
79
50
50
40
41
30
60
35
30
32
25
70
35
40
55
38
28
15
20
60
40
65
60
65
95
80
98
88
104
100
100
90
90
70
64
110
110
64
76
140
145
III
IV
IV
IV
IV
III
IV
IV
IV
IV
III
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
II
IV
59
44
49
57
58
47
61
58
54
54
48
58
56
58
56
71
72
70
50
62
51
40
48
37
47
50
52
51
40
58
42
57
50
58
40
48
68
46
51
44
Abbreviazioni come in tabella II.
Gli intervalli di confidenza sono stati considerati al
Risultati
95% per la differenza delle medie.
Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B
nei soggetti di controllo vs peptide natriuretico di tipo
B basale nei soggetti con patologie cardiache
Infine abbiamo preso in esame la correlazione r tra
variabili continue attraverso il coefficiente di correlazione del momento prodotto di Pearson, e variabili ordinali
Dall’analisi della varianza dei valori del BNP con test
t tra il gruppo di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs il
con il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman.
170
Alessandro Coppola et al.
TABELLA IV. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con sindrome coronarica acuta.
Pazienti
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
BNP
Base
1 settimana
1 mese
929.36
541.54
5.6
208.46
124.6
129.89
11.18
1274.39
1434.66
74.85
236.34
290.89
62.54
1347.29
469.33
422.37
106.27
889.43
30.46
256.24
824.43
684.61
569.21
432.13
4.58
320.56
109.86
106.27
10.2
617.3
1105.23
51.75
248.17
261.56
68.33
728.77
283.91
269.56
352.49
769.67
48.82
227.00
647.00
570.7
1375.17
675.03
48.2
275.22
114.17
87.35
5
1142.94
683.40
49.6
242.26
232.22
65.45
353.88
1256.26
214.99
229.38
650.97
56.49
208.48
620.94
518.25
Sesso
Età
(anni)
FE
(%)
FC
(b/min)
NYHA
VS
(mm)
AS
(mm)
F
F
F
F
M
F
F
M
M
F
M
M
F
M
F
M
M
M
M
F
F
M
84
71
73
80
87
72
71
70
66
75
62
69
79
74
69
70
68
69
67
85
84
80
25
60
60
50
50
50
50
40
32
60
28
56
65
60
50
55
55
28
60
55
40
45
105
90
75
120
85
85
98
110
75
60
70
55
88
94
80
78
76
75
61
74
80
70
IV
IV
II
III
IV
II
II
IV
IV
IV
II
II
II
III
III
II
II
II
I
II
III
II
52
43
48
49
30
42
48
50
73
43
59
52
46
55
51
33
52
51
50
45
47
60
42
37
42
47
42
36
39
46
36
34
46
46
40
40
48
45
48
41
46
47
39
48
Abbreviazioni come in tabella II.
TABELLA V. Dati grezzi del gruppo dei pazienti con cardiomiopatia dilatativa.
Pazienti
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
BNP
Base
1 settimana
1 mese
1504.69
365.67
1103.65
1019.33
1997.27
2470.21
252.44
611.6
1136.95
499
1946.5
456.46
2417.67
3039.02
449.67
1216.14
890.33
1236.74
1869.08
170.35
687.32
919.96
221.6
2545.01
342.08
2054.57
2156.71
486.56
1053.56
788.92
1374.48
1476.92
165.85
570.22
913.6
381.74
3894.63
360.31
2400
Sesso
Età
(anni)
FE
(%)
FC
(b/min)
NYHA
VS
(mm)
AS
(mm)
F
F
M
F
M
F
M
F
M
M
M
M
F
72
77
79
50
84
83
76
89
61
77
84
60
68
45
48
26
45
37.5
40
55
45
15
45
35
40
50
80
136
90
92
68
70
64
73
135
150
90
110
80
IV
III
IV
III
III
IV
IV
III
III
IV
IV
III
IV
58
52
53
60
67
56
58
58
64
58
60
64
56
48
46
50
50
43
50
58
45
56
46
48
50
44
Abbreviazioni come in tabella II.
gruppo con patologie cardiache totali (media 909.78 ±
798.35) risulta che la differenza delle concentrazioni plasmatiche è altamente significativa con p < 0.01 (Fig. 1).
è risultato altamente significativo tra il BNP basale vs BNP
dopo 1 settimana di terapia (media 909.78 ± 798.35 vs
669.55 ± 671.33; p < 0.01) e tra il BNP basale vs BNP dopo
1 mese (media 909.78 ± 798.35 vs 741.7 ± 895.12; p =
0.033).
Non è risultato significativo tra il BNP ad 1 settimana
vs BNP a 1 mese (media 669.55 ± 671.33 vs 741.7 ±
895.12; p = 0.81) (Fig. 2).
Test di Bonferroni tra peptide natriuretico di tipo B
nei soggetti con patologie cardiache
Il test di Bonferroni per misure ripetute eseguito sui 75
soggetti a livello basale, dopo 1 settimana e dopo 1 mese,
171
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
FIGURA 1. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
del gruppo di controllo vs BNP basale del gruppo con patologie cardiache.
FIGURA 2. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
nei soggetti con patologie cardiache.
Correlazioni nei soggetti con patologie cardiache
classe NYHA è risultato altamente significativo con r =
0.62 e p < 0.01 (Fig. 3).
La correlazione di Pearson tra BNP basale nel gruppo
con patologie cardiache vs età, vs FE cardiaca, vs diametro
telediastolico del VS in mm, vs diametro dell’atrio sinistro (AS) in mm, è risultata statisticamente significativa
con rispettivamente: età (r = 0.29, p = 0.012); FE (r = -0.48,
p < 0.01); diametro telediastolico del VS (r = 0.48, p
< 0.01); diametro dell’AS (r = 0.32, p < 0.01).
Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs frequenza con r = 0.05 e p = 0.65.
Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman
tra BNP basale nei 75 soggetti con patologie cardiache vs
Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B
nei soggetti di controllo vs peptide natriuretico di tipo
B basale, vs peptide natriuretico di tipo B dopo 1
settimana di terapia, vs peptide natriuretico di tipo B
dopo 1 mese per ogni gruppo di patologia cardiaca
considerata
Gruppo di controllo vs fibrillazione atriale. Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il gruppo di controllo vs BNP basale (media 425.75 ± 352.45) vs BNP dopo
172
Bnp basale pat. card. pg/ml
Alessandro Coppola et al.
FIGURA 3. Correlazione per ranghi di Spearman tra peptide natriuretico di
tipo B (BNP) basale nei 75 soggetti con patologie cardiache vs classe
NYHA (r = 0.62, p < 0.01).
1 settimana di terapia (media 378.35 ± 328.62), vs BNP
dopo 1 mese (media 294.4 ± 257.59) risulta, in ogni confronto, che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche
sono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 4).
di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs BNP basale (media
Gruppo di controllo vs edema polmonare acuto. Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il gruppo
ferenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente
1776.9 ± 729.66), vs BNP dopo 1 settimana di terapia
(media 1035.85 ± 741.99), vs BNP dopo 1 mese (media
1241.61 ± 1198.97) risulta, in ogni confronto, che le difsignificative con p < 0.01 (Fig. 4).
FIGURA 4. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
del gruppo di controllo vs BNP basale dei gruppi con fibrillazione atriale parossistica, con
sindrome coronarica, con cardiomiopatia dilatativa e con edema polmonare.
173
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
Gruppo di controllo vs sindrome coronarica acuta.
Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il gruppo di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs BNP basale (media
470.67 ± 458.92), vs BNP dopo 1 settimana di terapia
(media 346.47 ± 284.9), vs BNP dopo 1 mese (media
413.89 ± 408.03) risulta, in ogni confronto, che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente
significative con p < 0.01 (Fig. 4).
Dall’analisi della varianza del BNP basale con test t di
Student tra cardiomiopatia dilatativa (media 1213.96 ±
785.8) vs edema polmonare (media 1776.9 ± 729.66)
risulta che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche
sono significative con p = 0.044 (Fig. 5).
Non risulta invece significatività tra sindrome coronarica acuta (media 470.67 ± 458.92) vs fibrillazione atriale (media 425.75 ± 352.45) con p = 0.73 (Fig. 5).
Gruppo di controllo vs cardiomiopatia dilatativa.
Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il gruppo di controllo (media 49.16 ± 28.1) vs BNP basale (media
1213.96 ± 785.8), vs BNP dopo 1 settimana di terapia
(media 1203.22 ± 918.52), vs BNP dopo 1 mese (media
1232.58 ± 1054.03) risulta, in ogni confronto, che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente
significative con p < 0.01 (Fig. 4).
Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B dopo
1 settimana di terapia nei singoli gruppi di patologie
cardiache considerate
Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 settimana di
terapia con test t di Student tra fibrillazione atriale (media
378.35 ± 328.62) vs cardiomiopatia dilatativa (media
1203.22 ± 918.52), vs edema polmonare (media 1035.85
± 741.99) risulta che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 6).
Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 settimana di
terapia con test t di Student tra sindrome coronarica acuta
(media 346.47 ± 284.9), vs cardiomiopatia dilatativa
(media 1203.22 ± 918.52), vs edema polmonare (media
1035.85 ± 741.99) risulta che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente significative con p
< 0.01 (Fig. 6).
Non risulta invece significatività statistica tra cardiomiopatia dilatativa (media 1203.22 ± 918.52) vs edema polmonare (media 1035.85 ± 741.99) con p = 0.57, né tra sindrome coronarica acuta (media 346.47 ± 284.9) vs fibrillazione atriale (media 378.35 ± 328.62) con p = 0.74
(Fig. 6).
Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B
basale nei singoli gruppi di patologie cardiache
considerate
Dall’analisi della varianza del BNP basale con test t di
Student tra fibrillazione atriale (media 425.75 ± 352.45)
vs cardiomiopatia dilatativa (media 1213.96 ± 785.8), vs
edema polmonare (media 1776.9 ± 729.66) risulta che le
differenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 5).
Dall’analisi della varianza del BNP basale con test t di
Student tra sindrome coronarica acuta (media 470.67 ±
458.92) vs cardiomiopatia dilatativa (media 1213.96 ±
785.8), vs edema polmonare (media 1776.9 ± 729.66)
risulta che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche
sono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 5).
FIGURA 5. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
basale dei gruppi con patologie cardiache.
174
Alessandro Coppola et al.
FIGURA 6. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
dopo 1 settimana di terapia dei gruppi con patologie cardiache.
le, dopo 1 settimana e dopo 1 mese, è risultato altamente
significativo tra il BNP basale vs BNP dopo 1 mese di terapia (media 425.75 ± 352.45 vs 294.4 ± 257.59) con p =
0.015 (Fig. 8).
Non è risultato significativo tra BNP basale vs BNP dopo
1 settimana di terapia (media 425.75 ± 352.45 vs 378.35
± 328.62) con p = 0.87 e tra il BNP ad 1 settimana vs BNP
a 1 mese (media 378.35 ± 328.62 vs 294.4 ± 257.59) con
p = 0.19 (Fig. 8).
Test t di Student tra peptide natriuretico atriale di tipo
B dopo 1 mese di terapia nei singoli gruppi di patologie
cardiache considerate
Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 mese di
terapia con test t di Student tra fibrillazione atriale (media
294.4 ± 257.59) vs cardiomiopatia dilatativa (media
1232.58 ± 1054.03), vs edema polmonare (media 1241.61
± 1198.97) risulta che le differenze tra le concentrazioni
plasmatiche sono altamente significative con p < 0.01
(Fig. 7).
Dall’analisi della varianza del BNP dopo 1 mese di
terapia con test t di Student tra sindrome coronarica acuta
(media 413.89 ± 408.03), vs cardiomiopatia dilatativa
(media 1232.58 ± 1054.03), vs edema polmonare (media
1241.61 ± 1198.97) risulta che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche sono altamente significative con
p < 0.01 (Fig. 7).
Non risulta invece significatività statistica tra cardiomiopatia dilatativa (media 1232.58 ± 1054.03) vs edema
polmonare (media 1241.61 ± 1198.97) con p = 0.98, né tra
sindrome coronarica acuta (media 413.89 ± 408.03) vs
fibrillazione atriale (media 294.4 ± 257.59) con p = 0.27
(Fig. 7).
Edema polmonare acuto. Il test di Bonferroni per misure ripetute eseguito sui 20 soggetti a livello basale, dopo 1
settimana e dopo 1 mese, è risultato altamente significativo tra il BNP basale vs BNP dopo 1 settimana di terapia
(media 1776.9 ± 729.66 vs 1035.85 ± 741.99) con p
< 0.01 e tra il BNP basale vs BNP dopo 1 mese (media
1776.9 ± 729.66 vs 1241.61 ± 1198.97) con p = 0.022
(Fig. 9).
Non è risultato significativo tra il BNP ad 1 settimana
vs BNP ad 1 mese (media 1035.85 ± 741.99 vs 1241.61
± 1198.97) con p = 0.84 (Fig. 9).
Sindrome coronarica acuta. Il test di Bonferroni per
misure ripetute eseguito sui 22 soggetti a livello basale,
dopo 1 settimana e dopo 1 mese, non è risultato significativo in nessun confronto, cioè tra BNP basale vs BNP
ad 1 settimana (media 470.67 ± 458.92 vs 346.47 ±
Test di Bonferroni tra peptide natriuretico di tipo B in
ogni gruppo di patologia cardiaca considerata
Fibrillazione atriale parossistica. Il test di Bonferroni
per misure ripetute eseguito sui 20 soggetti a livello basa-
175
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
FIGURA 7. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
dopo 1 mese di terapia dei gruppi con patologie cardiache.
FIGURA 8. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
nel gruppo con fibrillazione atriale parossistica.
284.09) con p = 0.18, tra BNP basale vs BNP ad 1 mese
(media 470.67 ± 458.92 vs 413.89 ± 408.03) con p = 1 e
tra BNP ad 1 settimana vs BNP ad 1 mese (media 346.47
± 284.9 vs 413.89 ± 408.03) con p = 0.91 (Fig. 10).
918.52), tra BNP basale vs BNP ad 1 mese (media 1213.96
± 785.8 vs 1232.58 ± 1054.03) e tra BNP ad 1 settimana
vs BNP ad 1 mese (media 1203.22 ± 918.52 vs 1232.58
± 1054.03) (Fig. 11).
Cardiomiopatia dilatativa. Il test di Bonferroni per
misure ripetute eseguito sui 13 soggetti a livello basale,
dopo 1 settimana e dopo 1 mese, non è risultato significativo, con p = 1 in tutti i casi, cioè tra BNP basale vs BNP
ad 1 settimana (media 1213.96 ± 785.8 vs 1203.22 ±
Correlazioni nei singoli gruppi di patologie cardiache
considerate
Fibrillazione atriale parossistica. La correlazione di
Pearson tra BNP basale vs età e vs diametro dell’AS in mm
176
Alessandro Coppola et al.
FIGURA 9. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
nel gruppo con edema polmonare acuto.
FIGURA 10. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
nel gruppo con sindrome coronarica acuta.
è risultata significativa rispettivamente per età (r = 0.46,
p = 0.042) e per diametro dell’AS in mm (r = 0.59, p
< 0.01).
diastolico del VS in mm, rispettivamente con: FE (r =
-0.41, p = 0.07); FC (r = 0.31, p = 0.18); diametro telediastolico del VS (r = 0.31, p = 0.18).
Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman
tra BNP basale nei 20 soggetti con fibrillazione atriale
Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs FE
cardiaca, vs frequenza cardiaca (FC), vs diametro tele-
177
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
FIGURA 11. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
nel gruppo con cardiomiopatia dilatativa.
parossistica vs classe NYHA non ha evidenziato alcuna
significatività statistica con r = 0.42 e p = 0.06.
0.57); FE (r = -0.18, p = 0.57); FC (r = -0.46, p = 0.12);
diametro telediastolico del VS (r = 0.1, p = 0.76); diametro
dell’AS (r = -0.33, p = 0.27).
Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman
tra BNP basale nei 13 soggetti con cardiomiopatia dilatativa
vs classe NYHA non ha evidenziato alcuna significatività
statistica con r = 0.29 e p = 0.34.
Edema polmonare acuto. Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs età, vs FE cardiaca, vs FC, vs
diametro telediastolico del VS in mm e vs diametro
dell’AS in mm, rispettivamente con: età (r = 0.16, p =
0.51); FE (r = -0.36, p = 0.12); FC (r = 0.29, p = 0.21); diametro telediastolico del VS (r = 0.30, p = 0.21); diametro
dell’AS (r = -0.05, p = 0.84).
Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman
tra BNP basale nei 20 soggetti con edema polmonare
acuto vs classe NYHA non ha evidenziato alcuna significatività statistica con r = 0.1 e p = 0.67.
Test t di Student tra peptide natriuretico di tipo B nei
soggetti di controllo vs peptide natriuretico di tipo B
basale in soggetti con cardiomiopatia dilatativa
ed edema polmonare acuto
Dopo aver considerato i gruppi con dispnea singolarmente li abbiamo uniti in quanto i valori di BNP erano
estremamente elevati ed entrambi avevano in comune
una disfunzione contrattile.
Dall’analisi della varianza con test t di Student tra il gruppo di controllo vs BNP basale in cardiomiopatia dilatativa ed edema polmonare (media 1555.13 ± 791), vs BNP
dopo 1 settimana di terapia in cardiomiopatia dilatativa ed
edema polmonare (media 1101.78 ± 806.33), vs BNP
dopo 1 mese in cardiomiopatia dilatativa ed edema polmonare (media 1238.05 ± 1127.02) risulta, in ogni confronto, che le differenze tra le concentrazioni plasmatiche
sono altamente significative con p < 0.01 (Fig. 13).
Sindrome coronarica acuta. La correlazione di Pearson
tra BNP basale vs FE cardiaca e vs diametro telediastolico del VS in mm è risultata significativa rispettivamente
con: FE (r = -0.52, p = 0.013) e diametro telediastolico del
VS (r = 0.51, p = 0.016).
Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs età,
vs FC, vs diametro dell’AS in mm, rispettivamente con:
età (r = -0.045, p = 0.84); FC (r = 0.27, p = 0.22); diametro dell’AS (r = -0.13, p = 0.56).
Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman
tra BNP basale nei 22 soggetti con sindrome coronarica
acuta vs classe NYHA è risultato statisticamente significativo con r = 0.49 e p = 0.02 (Fig. 12).
Test di Bonferroni tra peptide natriuretico di tipo B
basale in soggetti con cardiomiopatia dilatativa
ed edema polmonare acuto
Cardiomiopatia dilatativa. Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs età, vs FE cardiaca, vs FC, vs
diametro telediastolico del VS in mm e vs diametro
dell’AS in mm, rispettivamente con: età (r = 0.18, p =
Il test di Bonferroni per misure ripetute eseguito sui 33
soggetti a livello basale, dopo 1 settimana e dopo 1 mese
178
Bnp basale sindr. coron. pg/ml
Alessandro Coppola et al.
FIGURA 12. Correlazione per ranghi di Spearman tra peptide natriuretico
di tipo B (BNP) basale nei 22 soggetti con sindrome coronarica acuta vs classe NYHA (r = 0.49, p = 0.02).
FIGURA 13. Test t di Student per variabili indipendenti tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
del gruppo di controllo vs BNP basale del gruppo cardiomiopatia dilatativa + edema polmonare.
Correlazioni nei soggetti con cardiomiopatia dilatativa
ed edema polmonare acuto
è risultato altamente significativo tra il BNP basale vs BNP
dopo 1 settimana di terapia (media 1555.13 ± 791 vs
1238.05 ± 1127.02) con p < 0.01.
Non è risultato significativo tra il BNP basale vs BNP
dopo 1 mese (media 1555.13 ± 791 vs 1238.05 ± 1127.02)
con p = 0.073 e tra il BNP ad 1 settimana vs BNP a 1 mese
(media 1101.78 ± 806.33 vs 1238.05 ± 1127.02) con p =
0.98 (Fig. 14).
Non è risultata alcuna correlazione tra BNP basale vs età,
vs FE cardiaca, vs FC, vs diametro telediastolico del VS
in mm e vs diametro dell’AS in mm, rispettivamente con:
età (r = 0.27, p = 0.13); FE (r = -0.28, p = 0.11); FC (r =
-0.07, p = 0.7); diametro telediastolico del VS (r = 0.17,
p = 0.35); diametro dell’AS (r = -0.11, p = 0.54).
179
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
FIGURA 14. Test di Bonferroni per misure ripetute tra peptide natriuretico di tipo B (BNP)
basale del gruppo cardiomiopatia dilatativa + edema polmonare.
Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman
tra BNP basale nei 33 soggetti con cardiomiopatia dilatativa
ed edema polmonare acuto vs classe NYHA non ha evidenziato alcuna significatività statistica con r = 0.27 e p
= 0.12.
dopo i primi 7 giorni e dopo 1 mese, vi può essere un minor
controllo del paziente a domicilio, che dipende in modo
prevalente dall’inefficace attuazione della terapia.
Correlando i valori del BNP in acuto con variabili derivate dalle indagini strumentali da noi eseguite si nota che
il peptide, come già evidenziato in letteratura, aumenta con
l’aumentare dell’età (p = 0.012) per poi stabilizzarsi oltre
i 70 anni; il processo di invecchiamento con i suoi meccanismi fisiologici come l’irrigidimento della parete ventricolare sinistra, l’arteriosclerosi vascolare diffusa, e il
rimodellamento cardiaco, svolge un ruolo nel determinare l’incremento del peptide circolante, anche se questo è
minore rispetto ai processi patologici.
Tra BNP e FE cardiaca, cioè la quota del volume telediastolico che il VS riesce a pompare in circolo, vi è una
correlazione inversa (r = -0.49) altamente significativa (p
< 0.01). Maggiore è la funzione inotropa del VS minore
sarà l’aumento del peptide anche in età avanzata, mentre
se la contrattilità si riduce, l’incremento del volume e
della pressione telediastolica portano di conseguenza alla
sintesi del BNP.
Dai nostri dati non emerge una correlazione significativa con la FC.
Molto importante è invece la relazione reciproca tra il
diametro telediastolico del VS e il peptide (r = 0.48, p
< 0.01), interpretabile come aumento della sintesi e secrezione in ragione del maggior stiramento e stress delle
fibre miocardiche ventricolari, come già dimostrato in
letteratura5.
Oltre al VS anche l’AS contribuisce alla secrezione
plasmatica del peptide, pur in misura minore (r = 0.32, p
< 0.01).
Infine dai 75 soggetti arruolati è evidente che il BNP correla in modo altamente significativo (p < 0.01) con la
Discussione
Dall’analisi dei dati prima della suddivisione in gruppi, in base alla patologia diagnosticata, appaiono evidenti alcune considerazioni.
Innanzitutto i valori del BNP al momento del ricovero
sono altamente significativi di disfunzione cardiaca, poiché il loro confronto mediante il test t di Student per
variabili indipendenti con il gruppo di controllo, mostra
una differenza con p < 0.01. Il peptide è quindi inizialmente
valutabile come indicatore aspecifico di insufficienza cardiaca e di alterazione dell’omeostasi cardiovascolare, così
come si verifica con altri parametri aspecifici come proteina C reattiva, fibrinogeno, ecc.41-43.
Valutando i valori del peptide al ricovero, dopo 1 settimana di terapia e dopo 1 mese nel gruppo dei 75 soggetti
giunti in Pronto Soccorso per dispnea e/o precordialgia e/o
palpitazioni si evidenzia che la maggiore diminuzione
dei livelli plasmatici avviene nei primi 7 giorni (p < 0.01).
Questo è dovuto al miglior controllo esercitato sulla condizione clinica in regime di ricovero32.
Dal confronto tra il BNP all’arrivo in Pronto Soccorso
ed il peptide ad 1 mese, quando la maggior parte dei
pazienti è già dimessa, viene la considerazione che pur
essendoci ancora una differenza significativa (p = 0.033),
questa è minore a quella dimostrata dopo 1 settimana di
terapia adeguata. Come mostra l’assenza di significatività
statistica tra le concentrazioni plasmatiche del peptide
180
Alessandro Coppola et al.
classe NYHA (r = 0.61), per cui si dimostra che i suoi valori plasmatici, non dipendono solo dalla presenza della
disfunzione ventricolare sinistra (sistolica e/o diastolica)
ma anche dal suo grado, che si manifesta clinicamente con
i sintomi ed i segni, valutati secondo la classificazione
NYHA7,44.
Analizzando i sottogruppi, nei pazienti con fibrillazione atriale parossistica, le concentrazioni del peptide ventricolare al momento del ricovero nel Dipartimento di
Emergenza-Accettazione risultano significativamente elevate rispetto ai soggetti di controllo. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che l’irregolarità del ciclo cardiaco, la
perdita della contrazione atriale e la conseguente elevata
frequenza ventricolare causano: una riduzione del riempimento ventricolare; un aumento del volume e della
pressione diastolica atriale; un possibile rigurgito atrioventricolare. Tali elementi determinano una riduzione
della portata cardiaca di circa il 15-25%45, con attivazione del BNP.
Nei casi di edema polmonare acuto l’aumento significativo del BNP rispetto ai controlli è determinato da processi di disfunzione ventricolare sinistra, sistolica e diastolica46. Questi derivano dall’aumento del volume e della
pressione telediastolica, e conseguentemente del precarico, in una camera cardiaca più rigida a causa della perdita dei miociti (apoptosi) e dell’incremento della quota di
collagene interstiziale, connessi all’invecchiamento.
Oltre al declino della funzionalità cardiaca ciò che comporta il repentino scompenso in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, è la stimolazione progressiva di vari
sistemi neurormonali. Questi inizialmente deputati al
mantenimento di un adeguato volume circolante, con il
peggioramento della meccanica ventricolare creano un
circolo vizioso che porta alla rottura dell’omeostasi cardiocircolatoria. La sintesi del BNP è stimolata da questi
sistemi neurormonali6, tra cui il sistema adrenergico, il
sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’ormone antidiuretico/vasopressina, le endoteline, le citochine ed altri
fattori sintetizzati dalla parete vasale o dalle piastrine;
chiaramente il BNP agisce contrastandone gli effetti.
Dal confronto tra soggetti di controllo e pazienti con sindrome coronarica acuta appare chiaro che l’aumento significativo del BNP è conseguente all’ischemia7 ed al deficit di contrattilità, con disfunzione sistolica47,48. La discinesia del ventricolo ischemico provoca anche l’aumento
del volume e della pressione telediastolica per diminuzione
della FE49.
Nei soggetti in cui è stata diagnosticata la cardiomiopatia
dilatativa, anche se non scompensati, abbiamo rilevato concentrazioni peptidiche significativamente elevate rispetto ai controlli. La dilatazione della camera ventricolare, sia
primitiva che secondaria, comporta diminuzione della
contrattilità con disfunzione sistolica, maggior stress di
parete ed aumento della pressione di riempimento ventricolare50 per l’alterazione dei rapporti tra le miofibrille,
come descritto dalle legge di Frank-Starling.
L’analisi dei valori del BNP al momento del ricovero con
il test t di Student per variabili indipendenti ha evidenziato
ampie differenze nelle concentrazioni plasmatiche, che sono
determinate dalla gravità dell’insufficienza cardiaca7,44.
La presenza di livelli più elevati del peptide nei pazienti con edema polmonare acuto, rispetto a quelli con sindrome coronarica acuta o con fibrillazione atriale parossistica, dimostra come il marcatore in esame aumenti in
relazione al grado di disfunzione miocardica ed in particolare ai livelli di scompenso congestizio. Allo stesso
modo però tali differenze sono rilevabili in caso di cardiomiopatia dilatativa non scompensata, per cui anche
un’alterazione d’organo che comporti uno scadimento
della contrattilità ancora tale da garantire un buon compenso di circolo, può provocare un franco aumento del
BNP, anche se non ai livelli dell’edema polmonare acuto.
Dal confronto tra i valori in acuto dell’edema polmonare
con i livelli iniziali basali del BNP della cardiomiopatia
dilatativa risulta che vi è una differenza statisticamente validata. È chiaro che nello scompenso clinicamente evidente si ha un maggiore stimolo alla sintesi del peptide ventricolare che determina concentrazioni plasmatiche significativamente più elevate.
Tra il BNP al ricovero in soggetti fibrillanti e con sindrome coronarica le differenze non sono tali da far considerare la valutazione dell’ormone ventricolare di aiuto
nella diagnosi differenziale tra le due patologie.
Dopo la prima settimana di terapia, si ha riduzione
significativa del BNP, specie nell’edema polmonare acuto
per la risoluzione del quadro di scompenso e nella fibrillazione atriale per cardioversione a ritmo sinusale. La
differenza della concentrazione del BNP tra edema polmonare acuto e cardiomiopatia dilatativa non è significativa rispetto a quella iniziale e ciò è attribuibile al fatto che
nella dilatazione ventricolare non vi è una diminuzione del
peptide paragonabile a quella che si ha per il superamento dell’acuzie dello scompenso.
Pur essendoci un ripristino dell’omeostasi anche nei
pazienti ricoverati per fibrillazione atriale parossistica,
questo non determina una differenza significativa con i
pazienti con cardiopatia ischemica, a causa della mancanza
di significatività già nel confronto dei valori valutati in
acuto.
Come per le concentrazioni misurate dopo 1 settimana
di terapia, anche dopo 1 mese, quando la maggior parte dei
pazienti è stata dimessa, le differenze significative per-
181
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
mangono, con la medesima distribuzione, nei singoli
gruppi di patologie cardiache.
Considerando le variazioni delle concentrazioni intragruppo, si può valutare quanto il BNP aumenti in modo
dipendente dallo stato acuto e quanto invece possa decrescere in seguito ad un trattamento specifico ed adeguato.
Il peptide di solito decresce fino ad un livello “proprio”
del singolo paziente, che è l’obiettivo da mantenere come
riferimento di buon compenso cardiocircolatorio.
Nella fibrillazione atriale parossistica vi è una significativa differenza tra il BNP valutato quando è in atto
l’episodio aritmico ed il valore ottenuto dopo 1 mese
dalla sua risoluzione; non vi è significatività statistica tra
le concentrazioni del peptide B in acuto ed i livelli dopo
1 settimana e tra questi ultimi e il controllo dopo 1 mese.
In letteratura è riportato che dopo la cardioversione a
ritmo sinusale, la contrattilità atriale si normalizza in circa
1 settimana51, mentre dalla nostra analisi pur essendovi una
diminuzione del BNP che indica il recupero totale contrattile atriale con regolarizzazione del ciclo cardiaco,
questa assume valore significativo solo dopo 1 mese,
forse per la completa stabilizzazione della compliance
ventricolare. Le concentrazioni del BNP prima e dopo la
cardioversione sono predittive di un ritorno alla fibrillazione atriale in modo indipendente da età, funzione del VS
e terapia antiaritmica52. Per questo il BNP, comunque,
valutato in base ai valori del ritmo sinusale del singolo
paziente, può identificare soggetti che possono essere
trattati più razionalmente come cronici piuttosto che andare incontro ad una serie di cardioversioni farmacologiche
o elettriche.
Abbiamo rilevato che vi è correlazione tra i valori del
peptide durante l’aritmia ed alcune variabili da noi valutate attraverso le indagini strumentali. I livelli durante la
fibrillazione atriale parossitsica correlano significativamente con: l’età dei pazienti (r = 0.46, p = 0.042), come
già visto nella popolazione generale; il diametro dell’AS
(r = 0.59, p < 0.01), con l’indicazione che il peptide ventricolare viene in parte sintetizzato a livello atriale, ma
anche che più aumenta il diametro di tale camera, maggiore è il rischio di fibrillazione atriale e l’alterazione
dell’equilibrio cardiocircolatorio.
Nell’edema polmonare acuto l’analisi di Bonferroni per
misure ripetute mostra che i valori del BNP diminuiscono
in modo significativo dal ricovero alla prima valutazione
dopo 7 giorni di terapia e al controllo dopo 1 mese, solitamente con risoluzione dello scompenso già avvenuto o
comunque con netto miglioramento sintomatologico. Questo
indica che una terapia adeguata comporta il miglioramento delle condizioni cardiocircolatorie in 1 settimana53 e
che, se viene mantenuta anche a domicilio, è tale da stabi-
lizzare il paziente in compenso cardiaco54-56. La differenza
tra il BNP dopo la prima settimana e dopo 1 mese non è
risultata significativa; ciò si spiega con il raggiungimento di un livello cosiddetto “dry”, che rappresenta il più
basso raggiungibile in ogni singolo paziente in fase di compenso cardiocircolatorio, non ulteriormente riducibile poiché determinato dalla condizione strutturale e funzionale miocardica di base del soggetto7. Da questo livello
“secco” del BNP abbiamo notato un lieve aumento che
indica una tendenza alla ricaduta ed al ripresentarsi dello
scompenso55. Per prevenire un nuovo episodio di edema
polmonare è necessario un più frequente monitoraggio del
BNP ed un suo mantenimento, attraverso terapia adeguata, a valori che si avvicinino il più possibile a quelli
valutati all’atto della dimissione7,57, che solitamente coincidono con i livelli minimi ottenibili.
Le concentrazioni del BNP in acuto che possiamo definire “wet” non correlano in modo significativo con nessuna variabile derivata dalle indagini strumentali effettuate,
né con l’età o con la classe NYHA. Questo avviene poiché le cause alla base dell’edema polmonare (disfunzione diastolica, disfunzione sistolica, entrambe) sono svariate e quindi caratterizzate da un’ampia variabilità dei singoli parametri, e poiché l’età dei pazienti in esame è
comunque alta in partenza così come la classe NYHA.
Il test di Bonferroni nella sindrome coronarica acuta non
è risultato significativo in nessun confronto. I valori di BNP
mostrano un trend di discesa che però non è tale da far considerare la misurazione del peptide ventricolare utile per
la diagnosi, la gestione ed il controllo dei pazienti “ischemici”, ma indicativa del miglioramento o peggioramento della funzione di pompa e del rischio di esiti avversi e
di complicazioni39,58,59. Le concentrazioni del BNP valutate in acuto correlano in modo statisticamente significativo con la FE (r = -0.52, p = 0.013) e con il diametro telediastolico del VS (r = 0.51, p = 0.016), per cui si dimostrano un buon indice della contrattilità miocardica e della
disfunzione sistolica.
Esiste inoltre una solida relazione statistica tra BNP e
classe NYHA (r = 0.49, p = 0.02), che indica come l’incremento del BNP segua in modo direttamente proporzionale
la gravità delle manifestazioni cliniche della cardiopatia
ischemica60.
Nella cardiomiopatia dilatativa il confronto intragruppo di Bonferroni non evidenzia differenze significative tra
le concentrazioni del BNP nei diversi controlli. Il motivo
della mancata variazione dei valori del peptide è attribuibile
al fatto che tali pazienti pur non scompensati raggiungono uno stato di equilibrio cardiocircolatorio ad un livello
di BNP maggiore. Non esistono studi attuali che spieghino questo andamento costantemente elevato del BNP
182
Alessandro Coppola et al.
nella cardiomiopatia dilatativa. Probabilmente i fattori
che contribuiscono al suo mantenimento, oltre alla condizione “anatomica” di dilatazione del cuore propria della
patologia, sono di tipo neurormonale. Sono gli stessi meccanismi descritti in occasione dell’edema polmonare come
responsabili, almeno in parte, dell’avvenuto scompenso,
ma che nelle fasi precoci sono deputati al mantenimento
del volume circolatorio e della gittata cardiaca. Non ci
meravigliano quindi i valori costantemente alti del BNP
poiché rappresentano i livelli propri della patologia in
esame, sono cioè le concentrazioni “dry” del peptide nella
cardiomiopatia dilatativa7.
Non abbiamo rilevato correlazioni statisticamente significative tra le concentrazioni del marcatore peptidico al
momento del ricovero e le variabili derivate dalle indagini
strumentali eseguite.
Infine abbiamo valutato i livelli del peptide ventricolare reclutando insieme i due gruppi i cui i valori erano più
elevati, come indice aspecifico di ridotta funzionalità contrattile sistodiastolica, per cui abbiamo considerato insieme soggetti con cardiomiopatia dilatativa e con edema polmonare acuto. Infatti entrambi i gruppi sono stati successivamente così reclutati perché avevano un’alterazione
della capacità contrattile con dispnea acuta, anche se quelli con miocardiopatia dilatativa non erano scompensati
rispetto a quelli con edema polmonare.
I livelli del BNP in questo gruppo di 33 soggetti si sono
dimostrati altamente significativi nel confronto con i soggetti di controllo. Come ci aspettavamo l’ampia differenza giustifica l’utilizzo del BNP come strumento di conferma
diagnostica dell’eziologia cardiaca in caso di dispnea
acuta, come già ampiamente valutato in letteratura14-22.
Il test di Bonferroni per il confronto intragruppo ha
dimostrato che l’unica differenza significativa è tra i valori del peptide al momento del ricovero in Pronto Soccorso
e quelli dopo la prima settimana di terapia. A questa evidente diminuzione del BNP contribuisce soprattutto la
componente del gruppo in cui si ha la risoluzione del
quadro di edema polmonare.
Come nelle correlazioni nelle patologie considerate
singolarmente anche la loro aggregazione non mostra
relazioni statistiche significative con le variabili strumentali valutate.
La manifestazione clinica di una malattia è il prodotto
di perturbazioni non compensate dell’equilibrio dinamico tra fattori di rischio e meccanismi di riparazione e
difesa dell’organismo.
Un marcatore ideale deve avere caratteristiche peculiari
per essere utilizzabile nella pratica clinica: deve essere rapidamente misurabile; deve avere un costo ragionevole;
deve aggiungere informazioni di tipo diagnostico o pro-
gnostico ai metodi già disponibili; deve essere sensibile
e specifico per fornire un aiuto effettivo nella conduzione della gestione clinica del paziente6.
La rapida stimolazione del BNP e la sua elevata espressione nell’insufficienza cardiaca clinicamente evidente
ne fanno il più promettente indicatore di disfunzione ventricolare sinistra, sia sistolica che diastolica.
Molti studi clinici in letteratura hanno dimostrato la
sua utilità nella diagnosi eziologica della dispnea in Pronto
Soccorso (elevato valore predittivo negativo per causa
cardiaca in caso di BNP < 100 pg/mL)14-22.
Sebbene il peptide ventricolare B sembra essere meno
accurato come test di screening per la diagnosi della
disfunzione del VS lieve o asintomatica o per il riconoscimento di altre cardiopatie, come la sindrome coronarica o la fibrillazione atriale parossistica, può essere utile
nell’identificazione di soggetti che necessitano di indagini
più specifiche e nel monitoraggio di popolazioni ad alto
rischio per lo scompenso cardiaco acuto.
Il BNP infatti è molto più e molto meno di un test sierologico per la valutazione dell’insufficienza cardiaca:
molto più poiché la valutazione del peptide può fornire un
segnale precoce di tendenza allo scompenso in pazienti con
alterazione accertata della funzione cardiaca, e di future
patologie cardiovascolari in soggetti asintomatici; molto
meno poiché accresce ma non sostituisce un’accurata
valutazione e ragionamento clinico18,24.
I dati da noi analizzati non solo danno forza al ruolo del
BNP come “ormone dell’emergenza” ma dimostrano
anche il suo ruolo come marcatore del passaggio dall’insufficienza cardiaca compensata allo scompenso cardiaco10.
Le implicazioni cliniche dell’incremento dei livelli plasmatici del peptide natriuretico ventricolare differiscono
a seconda della condizione patologica sottostante, anche
se rimane fondamentale nello scompenso cardiaco acuto
(edema polmonare acuto), poiché non vi è un episodio in
cui non si abbia l’aumento della sintesi del BNP. È quindi ragionevole indicare che la concentrazione del BNP è
direttamente correlata alla presentazione ed all’evoluzione dello scompenso.
Le possibili limitazioni al ruolo diagnostico del BNP
sono:
• la presenza di disordini concomitanti, specie in pazienti anziani, che possono determinare un aumento incongruo
del peptide;
• la necessità, in caso di disfunzione ventricolare cronica
con valori peptidici persistentemente elevati nonostante un
corretto trattamento (BNP “dry”)7, della conoscenza della
concentrazione “normale” del singolo paziente, piuttosto
che l’utilizzo di una predeterminata soglia diagnostica e
prognostica;
183
Ann Ital Med Int Vol 20, N 3 Luglio-Settembre 2005
• la mancanza di specificità per la disfunzione ventricolare sinistra in caso di un piccolo incremento del BNP in
un soggetto asintomatico.
Un punto ancora da valutare con attenzione è la definizione della concentrazione ottimale del BNP da utilizzare come cut-off per la pratica clinica. Infatti un elevato valore discriminatorio per la positività del test incrementa la specificità ma ne riduce la sensibilità, con la possibilità di una mancata diagnosi dell’eziologia cardiaca in
situazioni di malattia rapidamente fatale o di un errore diagnostico e di un conseguente errore terapeutico.
In base a ciò è importante dosare il BNP in tutti i soggetti con dispnea acuta e scompenso cardiaco che giungono
in Pronto Soccorso, dopo 1 settimana e dopo 1 mese per
confermare la diagnosi e procedere ad un’efficace terapia
anche dopo la dimissione.
Dosare il BNP all’arrivo in Pronto Soccorso nei pazienti con cardiopalmo con aritmie ipercinetiche come la
fibrillazione atriale parossistica, al ripristino del ritmo
sinusale e dopo 1 mese al recupero totale della funzionalità contrattile ci permette di identificare i rischi di un’eventuale evoluzione verso lo scompenso cardiaco o il ripresentarsi di fibrillazioni atriali ricorrenti ma asintomatiche.
Dosare il BNP all’arrivo in Pronto Soccorso, dopo 1 settimana e dopo 1 mese, nei soggetti con angina pectoris e
conseguente sindrome coronarica acuta è predittivo di
mortalità e di gravi manifestazioni di insufficienza cardiaca.
Appare ora chiaro che, soprattutto nei pazienti scompensati con insufficienza cardiaca cronica, dopo il trattamento iniziale dello stato acuto, la ripetuta misurazione del
BNP rende possibile un incremento del suo valore prognostico, al fine di valutare l’efficacia del trattamento
anche a domicilio ed ottimizzare la terapia, basandola
sui livelli del peptide7,12,54-56,61,62.
L’uso della valutazione del BNP sia come marcatore prognostico che come regolatore dell’impostazione della terapia è in accordo con il suo ruolo fisiopatologico nell’insufficienza cardiaca. La limitazione maggiore per l’uso prognostico è che le strategie terapeutiche nei soggetti con elevate concentrazioni del BNP non sono standardizzati6.
Il dosaggio del BNP è stato recentemente incluso come
test di screening nel primo step dell’algoritmo per la diagnosi di insufficienza cardiaca prima dalla Task Force
dell’European Society of Cardiology14 ed in seguito anche
dal National Institute for Clinical Excellence di Londra63.
Il BNP è un marker polisemantico in grado di riflettere
affidabilmente sia il sovraccarico di pressione e il volume
ventricolare che il grado di attivazione neurormonale.
Per questo motivo sta assumendo un ruolo di primo
piano all’interno della valutazione poliparametrica del
paziente con disfunzione cardiaca64, in quanto buon pre-
dittore di eventi che vanno dall’instabilizzazione delle
condizioni di compenso alla morte improvvisa ed utile strumento per condurre all’ottimizzazione della terapia. Inoltre
il suo dosaggio e l’osservazione del suo andamento nel
tempo possono essere un valido aiuto nella stratificazione prognostica dei pazienti con sindrome coronarica acuta
o con fibrillazione atriale parossistica, accanto agli altri tradizionali parametri biologici e strumentali.
Con il BNP quindi possiamo sperare di avere a disposizione uno strumento tanto utile per confermare, assieme
alla clinica ed alle altre indagini necessarie, la diagnosi di
edema polmonare acuto o scompenso cardiaco congestizio ed anche per valutarne la severità e definire un’adeguata strategia terapeutica a breve e a lungo termine.
Riassunto
La nostra ricerca si è basata sulla valutazione critica delle
variazioni della concentrazione plasmatica del peptide
natriuretico di tipo B (BNP) in urgenza nella fibrillazione atriale parossistica, nell’edema polmonare acuto, nella
sindrome coronarica acuta, nella cardiomiopatia dilatativa. L’obiettivo è verificare se le differenze di concentrazione del BNP possano essere di aiuto nella diagnosi e nella
terapia.
Abbiamo reclutato 102 soggetti: 27 controlli e 75 giunti al Dipartimento di Emergenza-Accettazione per dispnea
e/o precordialgia e/o palpitazioni. Inizialmente presi come
gruppo omogeneo sono stati successivamente suddivisi in
gruppi in base alla diagnosi: 20 con fibrillazione atriale
parossistica con ripristino del ritmo sinusale nella prima
settimana; 20 con edema polmonare acuto; 22 con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST elettrocardiografico; 13 con cardiomiopatia dilatativa non scompensata.
Lo studio ha confermato che l’attivazione e la secrezione
del BNP è evidente soprattutto nei pazienti con scompenso
cardiaco e si mantiene alto fino alla somministrazione di
un’efficace terapia e successivamente raggiunge uno stato
di equilibrio con valori superiori alla norma. Mentre nella
fibrillazione atriale e nelle sindromi coronariche il BNP
aumenta e ritorna nella norma o a valori molto inferiori
rispetto alla prima misurazione dopo la risoluzione della
malattia.
Quindi la ripetuta misurazione del BNP consente di
valutare l’efficacia del trattamento anche a domicilio e di
ottimizzare la terapia.
La limitazione maggiore al ruolo diagnostico del BNP
è la necessità di conoscere i valori propri del singolo
paziente.
In letteratura è emerso che la valutazione del dosaggio
del BNP in fase acuta, all’arrivo in Pronto Soccorso, è utile
184
Alessandro Coppola et al.
per differenziare la dispnea nei pazienti con scompenso cardiaco rispetto a quelli con patologie polmonari. Mentre le
determinazioni del BNP nelle sindromi coronariche erano
predittive di exitus o di manifestazioni di insufficienza cardiaca.
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Manoscritto ricevuto il 10.3.2005, accettato il 5.7.2005.
Per la corrispondenza:
Prof. Francesco Aguglia, Dipartimento Emergenza-Accettazione/Osservazione EEA01, Università degli Studi “La Sapienza”, Policlinico
Umberto I, Viale del Policlinico 155, 00161 Roma. E-mail: [email protected]
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