MODELLI PER LA
VALUTAZIONE DI FARMACI
ANTIDEPRESSIVI
DISTURBI DELL’UMORE
depressione è il disturbo dell’umore più frequente
mania
disturbo maniaco-depressivo (bipolare)
DEPRESSIONE: DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE
è una patologia psichiatrica ad eziologia complessa
si tratta di un disturbo dell’umore, che tuttavia può
essere associato o derivante dalla psicosi
deve essere distinta da disturbi dell’umore temporanei
(es: afflizione, tristezza, delusione)
deve essere distinta da disturbi dell’umore secondari
ad altre patologie (es: nel caso dei malati tumorali)
DEPRESSIONE: INCIDENZA
si tratta di una
delle
patologie
psichiatriche più
comuni
circa
l’11-12%
degli adolescenti
U.S.A. soffre di
sintomi depressivi
DEPRESSIONE: INCIDENZA
una percentuale significativa della popolazione adulta U.S.A.
presenta sintomi depressivi
DEPRESSIONE: INCIDENZA
la depressione è più diffusa
tra le donne e meno diffusa
tra gli afroamericani. anche
l’età è un fattore molto
importante per il manifestarsi
della depressione
DEPRESSIONE: SINTOMI
Sintomi centrali
umore depresso
perdita di interesse e/o piacere
almeno uno di questi sintomi
deve essere necessariamente
presente per poter fare una
diagnosi di depressione
Sintomi sussidiari
disturbi dell’appetito e variazioni di peso
insonnia o ipersonnia
agitazione o ritardo psicomotorio
fatica e perdita di energia
sensazione di inutilità o di colpa eccessiva e inappropriata
ridotta capacità di concentrazione
pensieri ricorrenti di morte e suicidio e tentativo di mettere in pratica
l’idea (circa 10-15% dei soggetti)
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
cause biologiche il cervello degli individui colpiti da
depressione presenta delle differenze rispetto agli
individui non affetti
questo studio mostra la
presenza di anomalie nel
metabolismo
proteico
durante la depressione
bisogna chiarire se queste modificazioni siano una
causa o una conseguenza della malattia
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
alterazioni delle monoammine in particolare serotonina
e noradrenalina
il ruolo delle monoammine nella depressione è supportato dal
meccanismo di azione degli antidepressivi
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
alterazioni degi ormoni dovuti a cause congenite o
acquisite
stress
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
ereditarietà la depressione è più comune in persone
che hanno parenti prossimi colpiti dalla malattia
eventi avversi ad esempio lutti, disoccupazione e
simili
traumi
dell’infanzia
ad
emarginazione, abusi in famiglia
esempio
bullismo,
DEPRESSIONE: CAUSE PROPOSTE
la depressione si autoalimenta
MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE
considerata la natura
molto complessa dei
sintomi
della
depressione, risulta in
alcuni
casi
molto
difficile
riprodurli
nell’animale
da
esperimento
MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE
modelli di stress si basano sul ruolo importante
attribuito allo stress nella genesi della depressione
modelli di separazione intesa sia come
allontanamento che come morte. è molto valido se si
impiega la scimmia
modelli farmacologici
precedenti
modelli miscellanei
usati
come
corollario
dei
MODELLI ANIMALI DI DEPRESSIONE
D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
MODELLI DI STRESS
si basano tutti sulla presenza di uno stress inevitabile
per l’animale
non
richiedono
apprendimento
particolari
addestramenti
o
sono caratterizzati dalla riduzione progressiva
dell’attività locomotoria
degli animali. altri effetti
osservabili sono la diminuzione della motivazione e dei
contatti sociali
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
(LEARNED HELPLESSNESS)
un animale che viene esposto a delle scariche elettriche e si trova nelle
condizioni per evitarle impara rapidamente a scappare
tuttavia se lo shock è inevitabile, l’animale diminuirà progressivamente i
tentativi di fuga e giacerà passivo, mostrando inoltre diminuzione
dell’appetito e del peso corporeo e dell’aggressività
la gabbia possiede un pavimento
elettrificato e i compartimenti sono
separati da una porta a ghigliottina
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
Ambientamento alla gabbia
pre-test porta chiusa
50 min di shock inevitabile, veicolato come 80 shock elettrici (1
mA x 5s ogni 30s) shock fastidioso ma non doloroso
test (porta aperta)
5 min ambientamento porta chiusa
porta aperta 30 shock (1 mA x 5 s)
valutazione del comportamento di fuga
animali non trattati con antidepressivi mostrano deficit di fuga
animali trattati con antidepressivi
comportamento di fuga
cronici
presentano
il
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
è
possibile
ripetere
la
valutazione in giorni successivi
naive
esposti allo shock
altri comportamenti che si possono misurare in questo test sono:
attività locomotoria, turning, rearing sniffing, grooming indicativi di benessere
dell’animale
crouch indicativo di paura
MODELLO DELLA SFIDUCIA APPRESA
il trattamento con antidepressivi deve
essere cronico per poter funzionare in
questo test
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE (TEST DI PORSOLT O TEST
DEL NUOTO FORZATO)
Un animale (ratto o topo) se costretto a nuotare in uno spazio limitato e
senza possibilità di scappare, dopo un breve periodo iniziale durante il
quale si adopera vigorosamente nel tentativo di fuggire, rinuncia ad
ulteriori tentativi e rimane immobile, compiendo solo i movimenti
essenziali per tenere la testa fuori dall’acqua (“disperazione”)
dimensioni cilindro
temperatura acqua
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE
GIORNO 1 l’animale viene posto a nuotare per 15 minuti,
durante i primi 5 minuti si registra il comportamento dell’animale
GIORNO 2 l’animale viene posto a nuotare per 5 minuti,
durante i quali si registra il comportamento dell’animale
Nella fase iniziale gli animali mostrano tre principali forme di
comportamento: immobilità, nuoto, arrampicamento
gli animali trattati con antidepressivi manifesteranno una
riduzione del tempo di immobilità e tenteranno di scappare
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE
il test risponde anche a trattamenti subacuti con antidepressivi
MODELLO DELLA DISPERAZIONE
COMPORTAMENTALE
l’analisi dei vari comportamenti esibiti dagli animali in questo test
può consentire di studiare il meccanismo d’azione degli
antidepressivi
fluoxetina = SSRI
reboxetina = NaRI
desipramina = triciclico
MODELLO DELLA SOSPENSIONE PER LA CODA
(TAIL SUSPENSION TEST)
il tail suspension test (TST) è ad oggi uno dei test più utilizzati per la
valutazione dei farmaci antidepressivi si può considerare derivato dal test
della disperazione comportamentale
il test si basa sul fatto che topi che siano tenuti appesi per la coda sviluppano
immobilità, definita come l’assenza di movimenti volontari
TAIL SUSPENSION TEST
Procedura
il topo viene sospeso per la coda fissandolo al gancio presente sul
soffitto del box
ciascun topo è mantenuto in questa posizione per 6 minuti, con un
singolo trial
la durata della immobilità può essere fatta manualmente o ci si
può avvalere del trasduttore di forza presente nella gabbia
Durata dell’immobilità
è il parametro unico che si misura in questo test
TAIL SUSPENSION TEST
gli antidepressivi riducono il tempo di immobilità
anche questo test può rispondere a trattamenti subacuti con antidepressivi
TEST DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC MILD
STRESS TEST)
gli animali sono sottoposti a stress di varia natura (shock elettrico, privazione di
cibo o acqua, rumori) per almeno 21 giorni consecutivi
gli stress devono essere lievi e imprevedibili, in modo che non si sviluppino
fenomeni di apprendimento associativo
l’animale imparerà che lo stress è inevitabile
48-72h
gli animali sono posti in un open field, sottoposti a un ulteriore stress e si valuta
il grado di attivazione dell’animale gli animali stressati mostrano scarsa
attivazione
alternativamente si può valutare il consumo di una soluzione zuccherata gli
animali stressati mostrano scarso interesse per la soluzione zuccherata
TEST DELLO STRESS CRONICO (CHRONIC MILD
STRESS TEST)
lo stress cronico riduce l’incremento di
peso e l’assunzione di saccarosio gli
antidepressivi attenuano questi effetti
MODELLI DI SEPARAZIONE
MODELLI DI SEPARAZIONE
D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
MODELLI DI SEPARAZIONE
i modelli di separazione possono impiegare diversi animali
primati, roditori, polli
la separazione può essere intesa come allontanamento dalla
madre o dal gruppo
i primati sono gli animali che forniscono la risposta migliore e
maggiormente riproducibile in questo test
SEPARAZIONE MADRE-FIGLIO NELLA SCIMMIA
separazione del neonato dalla madre misurazione della
risposta nella madre
risposta comportamentale caratterizzata da:
a) Fase di protesta (agitazione, urla, insonnia, ecc.), dura 1-3 giorni
b) Fase della disperazione (diminuita attività motoria ed esploratoria, postura
caratteristica ed espressione facciale ‘triste’, diminuzione dell’appetito, non
sensibilità agli stimoli ambientali, letargia,ecc.
gli antidepressivi prolungano la durata della fase di protesta
SEPARAZIONE MADRE-FIGLIO
questo protocollo può essere anche utilizzato per valutare gli
effetti della separazione a lungo termine e studiare gli effetti degli
antidepressivi
ratti che sono stati separati dalla madre hanno una maggiore facilità a mostrare la
disperazione comportamentale nel test del nuoto forzato. gli antidepressivi contrastano
questo effetto
MODELLI FARMACOLOGICI
MODELLI FARMACOLOGICI
D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
MODELLI FARMACOLOGICI
sono poco numerosi, in considerazione del fatto che il
meccanismo preciso della depressione non è riproducibile con la
somministrazione di un singolo farmaco
sono modelli poco utilizzati
MODELLO DELLA SINDROME RESERPINICA
La somministrazione di farmaci che esauriscono le riserve di
catecolamine come la reserpina e la tetrabenazina produce una
sindrome comportamentale caratterizzata da sedazione,
catalessia, ptosi, ipotermia sindrome reserpinica
La sindrome viene antagonizzata
o invertita dal pretrattamento con:
triciclici e IMAO.
Falsi negativi: mianserina,
trazodone
Falsi positivi: stimolanti, L-DOPA,
agonisti dopaminergici
MISCELLANEA DI MODELLI
DI DEPRESSIONE
MISCELLANEA DI MODELLI DI DEPRESSIONE
D-LA = diminuzione attività locomotoria; I-LA = aumento attività locomotoria; D-MP =
diminuzione della motivazione; IMP = impulsività; D-SC = diminuzione dei contatti sociali;
ANH = anedonia
ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO
L’asportazione bilaterale dei due
bulbi olfattori produce nel ratto una
complessa
sindrome
comportamentale
caratterizzata
principalmente da:
- Deficit di apprendimento
- Irritabilità
- Iperattività motoria
- Mouse-killing behaviour
ASPORTAZIONE DEI BULBI OLFATTORI NEL RATTO
gli antidepressivi (fluoxetina e 4a) antagonizzano l’iperattività
motoria indotta dall’asportazione dei bulbi olfattori nel ratto
MODELLO
DELL’AUTOSTIMOLAZIONE
INTRACRANICA
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA
in seguito ad opportuno addestramento,
i ratti possono imparare ad
autosomministrarsi piccole scosse elettriche intracerebrali che sono veicolate
mediante elettrodi impiantati nelle aree connesse con in processi di gratificazione
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA
La frequenza con la quale un animale si autostimola mediante
elettrodi impiantati in determinate aree cerebrali è direttamente
proporzionale al “piacere” che prova.
Sistema dopaminergico meso-limbico mediatore del “piacere”.
Tutti i trattamenti cronici (non acuti) con AD potenziano la
trasmissione dopaminergica nel sistema meso-limbico.
L’autostimolazione è potenziata dai trattamenti che producono
“euforia” e dagli antidepressivi.
Trattamento acuto con amfetamina
Trattamento acuto con cocaina
Trattamento acuto con morfina
Trattamento cronico con DMI
Trattamento cronico con imipramina
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA
il comportamento è ridotto da:
sospensione di un trattamento cronico con
amfetamina, ed è ripristinato dal trattamento
cronico con imipramina o amitriptilina
il comportamento è prevenuto da:
1) trattamento cronico con litio
2) trattamento cronico con reserpina
3) lesione della capsula interna
4) esposizione a shock “inevitabile”
5) trattamento con neurolettici, a-MT
TEST DELL’AUTOSTIMOLAZIONE INTRACRANICA
gli antidepressivi riducono la soglia per l’autostimolazione quando sono
somministrati cronicamente, gli effetti in acuto si possono discostare da
quelli cronici
MODELLI GENETICI DI DEPRESSIONE
esistono numerosi
modelli genetici nel
topo che possono
riprodurre differenti
cause proposte per
la depressione. i
risultati
ottenuti
possono comunque
differire
dalle
aspettative teoriche
