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CdL in Chimica e tecnologie farmaceutiche
Corso:Basi biochimiche dell’azione dei farmaci
Università di Pisa
Curaro da veleno a farmaco
Alla Scoperta di una tossina di origine vegetale come possibile farmaco
Papasidero Giuseppe
Il curaro nasce come veleno da caccia, proprio nel mezzo della foresta amazzonica da
liane appartenenti alla specie Chondrodendron tomentosum ,abuta ,curarea. Il curaro
è la soluzione ideale: il dardo leggero, lanciato dalla lunga cerbottana, lacera l’aria; a
causa del blocco delle sinapsi muscolari dell'animale colpito ,gli effetti sono molto
rapidi, ma il decesso non avviene immediatamente, perchè la morte sopraggiunge per
asfissia. Per ottenere il curaro, il curandero deve procedere ad una vera e propria
estrazione chimica, ovvero mettere le pianta in acqua calda, aggiungendo della cenere,
filtrare e poi concentrare. E’ esattamente quello
che si deve fare in laboratorio per ottenere gli alcaloidi quaternari anche se con
tutt’altri mezzi.
1938 – Bennet usa per la prima volta il curaro per
prevenire il trauma muscolare nei pazienti sottoposti
ad elettroshock, e nel 1942 esso é impiegato per la
prima volta clinicamente,ma è solo nel 1946 che
viene fornita la d-tubocurarina, primo curaro
semisintetico.
Il curaro degli Indios dell’Amazzonia da veleno a farmaco. Il ruolo di G.B. Marini Bettolo e dell’ISS
La PLACCA MUSCOLARE è una porzione della fibra muscolare in cui viene
propagato l’impulso elettrico per la contrazione, in cui sono presenti i
RECET. NICOTINICI ACETILCOLINERGICI.
POTENZIALE DI RIPOSO= -90 mV
POTENZIALE D’AZIONE= apertura canali Na+ e depolarizzazione della
membrana con-Ca++ intracitoplasmatico e
liberazione dell’ACETILCOLINA contenuta nelle
vescicole per fusione della loro membrana con
quella cellulare, quindi rilascio nel vallo
sinaptico di Ach. ll legame dell’ACh con il recettore
nicotinico post-sinaptico determina l’insorgenza
di depolarizzazione della placca motrice con
conseguente e progressiva depolarizzazione della
fibra muscolare striata .Questo determina
mobilizzazione del Ca++ dai tubuli T e dal reticolo sarcoplasmatico e conseguente
contrazione per legame del Ca++ con le proteine contrattili muscolari (actina,
miosina….).
CLASSIFICAZIONE MIORILASSANTI:
Si dividono in AGONISTI(mimano azione Ach) = DEPOLARIZZANTI e ANTAGONISTI (competono
con Ach)= NON DEPOLARIZZANTI
Depolarizzanti(succinilcolina):I curari depolarizzanti agiscono come AGONISTI
dell'acetilcolina, ma restano legati al recettore per un tempo relativamente lungo che
causa desensibilizzazione recettoriale. La continua stimolazione del recettore causa
dapprima fascicolazioni e poi paralisi flaccida.
•2 molecole di ACh legate con legame estereo
• Depolarizza la placca motrice per legame AGONISTA con i recettori nicotinici.(simula
il neurotrasmettitore endogeno)
• Non idrolizzabile dalle aceticolinesterasi del vallo sinaptico
• Scissa dalle colinesterasi plasmatiche
• Breve durata
Non Depolarizzanti:Sono ANTAGONISTI del recettore nicotinico: bloccano il recettore
impedendo al neurotrasmettitore endogeno di legarsi
• Sono PACHICURARI (molecole molto grandi)
• Sono antagonizzabili con inibitori dell’acetilcolinesterasi(Fisostigmina-Neostigmina)
• Le varie molecole si differenziano tra loro essenzialmente per caratteristiche
farmacocinetiche I curari veri agiscono come ANTAGONISTI dell'acetilcolina sulla
placca neuromuscolare e impediscono la contrazione muscolare.
2ED95 (0.6 mg/Kg)
d-Tubocurarina (non si utilizza)
Atracurio (Tracrium – emivita 20-30 min)
Cis-Atracurio (Nimbex)
Vecuronio (Norcuron – emivita 20-30 min)
Rocuronio (Esmeron)
Mivacurio (Mivacron – emivita 10-20 min)
La loro azione può venire antagonizzata somministrando inibitori
delle colinesterasi (neostigmina: Intrastigmina, Prostigmina).
Data l’azione del curaro sui canali ionotrpici si è cercato di utilizzarne le sue qualità.
L’applicazione studiata e utilizzata oggigiorno è l’anestesia,in particolare l’anestesia
intratracheale.
Atracurium
Curaro largamente usato in anestesia generale. Si usa per mantenere il rilasciamento
muscolare dopo avere intubato il paziente utilizzando la succinilcolina(agonista
depolarizzante).
Oppure si usa direttamente per l’intubazione del paziente (non depolarizzante, quindi
non ci sono fascicolazioni, nel postoperatorio il paziente non avverte dolore
muscolare) . Se l’intubazione è difficile o impossibile, non c’è modo di antagonizzare il
farmaco prima di 20 minuti circa .
Altri curari in uso:
Vecuronio (Norcuron)
Cisatracurium (Nimbex)
Mivacurium (Mivacron): viene idrolizzato dalle pseudocolinesterasi plasmatiche, come
la succinilcolina; ha una breve durata di azione, circa 10-15 minuti.
Per l’intubazione tracheale bisogna attendere circa 120 secondi, avendo onset più
lento della succinilcolina . Come per la somministrazione di succinilcolina, si può avere
un blocco prolungato in pazienti con bassi livelli di colinesterasi.
Pediatric Anesthesia Volume23,issue9,pages 865–867, September 2013
Atracurium besilato:
Come avviene per tutti gli altri bloccanti neuromuscolari, paralizza i muscoli
respiratori e gli altri muscoli scheletrici, ma non ha effetto sullo stato di
coscienza. Esso,perciò, deve essere somministrato solo con idonea anestesia
generale e solo da un anestesista, o sotto la stretta sorveglianza di quest’ultimo.
Atracurium besilato viene impiegato in aggiunta all‘anestesia generale per facilitare
l‘intubazione tracheale e la ventilazione assistita. Il blocco totale può essere
prolungato con dosi supplementari di 0.1 - 0.2 mg atracurium besilato/kg. In genere la
prima dose di mantenimento è necessaria dopo 20 - 45 minuti dal bolo iniziale. Dosi
supplementari successive non provocano un accumulo dell‘effetto di blocco
neuromuscolare.
La Food and Drugs Administration da una MRTD Maximum Recommended Therapeutic
Dose (mg/kg- bw/day) pari a 0.5.
Oggi in italia si può trovare il farmaco ACURMIL di ultima generazione revisionato
dall’AIFA con rilascio di documentazione solo nel 21/01/2014.
Regulatory Toxicology and Pharmacology 40:185-206.
Uno studio condotto negli ultimi anni ha dimostrato una singolare allergia al rocuronio.
Poiché negli ultimi anni sono aumentati i casi di allergia con relativi rischi mortali è stato
condotto uno studio i cui obbiettivi erano: valutare nella diagnosi dell’allergia al Rocuronio il test
su pelle ,quantificare le IgE e valutare l’attivazione dei basofili (basophil activation test BAT).
Da questo studio si evince che sia il test su pelle sia la quantificazione delle IgE e il test BAT,
anche se positivi, non sono parametri affidabili (15% dei soggetti risulta allergico non
conoscendone le cause).
Tale progetto è stato condotto dal dipartimento di immunologia dell’università di Antwerp
(Belgio) , su 104 pazienti: 72 esposti al rocuronio e 32 verso altri curari.
BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia. Clin
Exp Allergy 2010;40:15–31.
Conclusioni:
I test negativi sia sulla pelle sia sulla la presenza delle IgE fanno pensare a
un’improbabile risposta allergica. Tuttavia anche questi test non costituiscono una
prova assoluta dell’allergia al rocuronio . Si è,quindi, ancora alla ricerca di un test
valido per avere un parametro di sicurezza assoluto.
Per ovviare a questi problemi ultimamente viene usato in clinica Cisatracurium
(Nimbex)
Valutazione rischio/beneficio: non si ha liberazione di instamina ,non abbiamo effetti
emodinamici e non sono prodotti metaboliti attivi.
Grazie per la vostra
attenzione!!!