UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI FOGGIA
Facoltà di Medicina e Chirurgia
DOPING: quali i rischi?
Dott. Tommaso CASSANO
Definizione di doping
Legge n. 376 del 18/12/2000: Disciplina della tutela sanitaria delle
attività sportive e della lotta contro il doping
(Gazzetta Ufficiale n. 294 del 18 dicembre 2000)
Articolo 1 comma 1
“L’attività sportiva è diretta alla promozione della salute individuale e
collettiva e deve essere informata al rispetto dei principi etici e dei valori
educativi richiamati dalla Convenzione contro il doping, con appendice, fatta a
Strasburgo il 16 novembre 1989, ratificata ai sensi della legge 29 novembre
1995, n. 522. Ad essa si applicano i controlli previsti dalle vigenti normative in
tema di tutela della salute e della regolarità delle gare e non può essere svolta
con l’ausilio di tecniche, metodologie e sostanze di qualsiasi natura che
possano mettere in pericolo l’integrità psicofisica degli atleti”
Definizione di doping
Legge n. 376 del 18/12/2000: Disciplina della tutela sanitaria delle
attività sportive e della lotta contro il doping
(Gazzetta Ufficiale n. 294 del 18 dicembre 2000)
Articolo 1 comma 2
“Costituiscono doping la somministrazione o l’assunzione di farmaci o di
sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e l’adozione o la
sottoposizione a pratiche mediche non giustificate da condizioni patologiche ed
idonee a modificare le condizioni psicofisiche o biologiche dell’organismo al
fine di alterare le prestazioni agonistiche degli atleti”
Articolo 1 comma 3
“Sono equiparate al doping la somministrazione di farmaci o di sostanze
biologicamente o farmacologicamente attive e l’adozione di pratiche mediche,
non giustificate da condizioni patologiche, finalizzate e comunque idonee a
modificare i risultati dei controlli sull’uso dei farmaci, delle sostanze e delle
pratiche indicate nel comma 2”
Definizione di doping
Legge n. 376 del 18/12/2000: Disciplina della tutela sanitaria delle
attività sportive e della lotta contro il doping
(Gazzetta Ufficiale n. 294 del 18 dicembre 2000)
Articolo 1 comma 4
“In presenza di condizioni patologiche dell’atleta documentate e certificate dal
medico, all’atleta stesso può essere prescritto specifico trattamento purché sia
attuato secondo le modalità indicate nel relativo e specifico decreto di
registrazione europea o nazionale ed i dosaggi previsti dalle specifiche
esigenze terapeutiche. In tale caso, l’atleta ha l’obbligo di tenere
a disposizione delle autorità competenti la relativa documentazione e può
partecipare a competizioni sportive, nel rispetto di regolamenti sportivi, purché
ciò non metta in pericolo la sua integrità psicofisica”
Il doping secondo la
World Anti-Doping Agency (WADA)
Presenza nel fisico di un atleta di una sostanza proibita, dei suoi metaboliti e dei suoi
“markers”.
Uso e tentativo d’uso di sostanze e metodi proibiti.
Il rifiuto o il fatto di sottrarsi senza giustificazione valida ad un prelievo di campioni
biologici.
Violazione della disponibilità per i controlli fuori competizione, compreso l’obbligo di
fornire indicazioni precise sulla loro localizzazione.
Falsificazione o tentativo di falsificazione di ogni elemento che faccia parte del
processo di prelievo o d’analisi dei campioni.
Possesso di sostanze o metodi proibiti.
Traffico di sostanze o metodi proibiti.
Somministrazione o tentativo di somministrazione di sostanze o metodi proibiti.
Assistenza, incitamento, aiuto, istigazione e tutte le altre forme di complicità
che possano portare alla violazione del regolamento anti-doping.
Conferenza Mondiale sul Doping
(Losanna 4 febbraio 1999)
Il doping:
1. CONTRAVVIENE AI PRINCIPI ETICI DELLO SPORT E
DELLA MEDICINA
2. VIOLA IL REGOLAMENTO DEL MOVIMENTO OLIMPICO
3. RAPPRESENTA UNA MINACCIA PER LA SALUTE DEI
GIOVANI E DEGLI ATLETI
La parola doping deriva dal verbo inglese “to dope” utilizzato per
indicare la pratica di drogare i cavalli o altri animali. Probabilmente
il verbo origina dalla parola olandese “doop” (salsa) che a sua volta
deriva da “dope” antico vocabolo riferito ad una bevanda alcolica
stimolante usata in Sud Africa durante le danze tribali.
Storia del doping
•
Già nelle Olimpiadi del 668 AC si assumevano sostanze stimolanti, in
particolare gli atleti greci mangiavano funghi allucinogeni
•
Tra gli atleti greci e aztechi diffusa era l’abitudine di mangiare grandi
quantità di carne, tra cui cuore umano prima delle gare
•
Il ricorso a sostanze che fornivano aggressività e coraggio era molto
diffuso tra i vichinghi
•
Galeno (130-200 DC) descrive nei suoi scritti le sostanze che gli atleti
romani assumevano per migliorare la loro prestazione
•
Verso la fine del 1800, ciclisti europei assumono eroina, cocaina e altre
sostanze eccitanti
•
Nel 1865 viene riportato per la prima volta in una rivista scientifica
(BMJ) un caso di doping (un nuotatore espulso da una gara ad
Amsterdam)
•
Nel 1886 la prima morte conosciuta per doping: un ciclista gallese
(Arthur Linton) dopo assunzione di trimetil alla Parigi-Bordeaux
Storia del doping
•
Il vincitore della maratona nelle Olimpiadi del 1904, Thomas
Hicks, aveva assunto stricnina e brandy durante la gara
•
Il vincitore dei 100 metri di atletica nelle Olimpiadi del 1920
aveva bevuto sherry con uova crude prima della gara
•
Morte nel 1949 del ciclista Falzini alla Milano-Rapallo per
assunzione di simpamina
•
Nelle Olimpiadi del 1960 un ciclista danese, Kurt Jensen, muore
per avere usato amfetamine
•
Per uso di amfetamine nel 1967 al Tour de France muore,
scalando il Mont Ventoux, il ciclista inglese Tommy Simpson
(sotto l’occhio della televisione)
Storia del doping
•
Nel 1968 la morte del calciatore francese Jean-Louis Quadri
sempre per assunzione di amfetamine
•
Olimpiadi di Helsinki del 1952 probabile data d’inizio dell’uso
degli anabolizzanti; Campionati del Mondo sollevamento pesi a
Vienna (1954) gli atleti sovietici, imbottiti di testosterone fanno
incetta di medaglie d’oro
•
Come risposta all’uso di ormoni sessuali maschili da parte dei
sovietici, negli anni ’50, gli americani sviluppano diversi steroidi
anabolizzanti (il primo fu il metandrostenolone, Dianabol®,
messo a punto dal Dr. Ziegler)
Le sostanze “proibite”
2008
This list shall come into effect on 1 January 2008.
Sostanze la cui assunzione è proibita
sia in competizione che fuori -1S1. Agenti anabolizzanti
1. Steroidi androgenici anabolizzanti (AAS)
a) AAS esogeni (es. danazolo, nandrolone, stanazolo, THG, ecc.) e
altre sostanze con struttura chimica o effetto biologico similare
b) AAS endogeni (es. testosterone, DHEA, ecc.) e metaboliti
2. Altri agenti anabolizzanti
clenbuterolo, tibolone, zeranolo, zilpaterolo
S2. Ormoni e sostanze correlate
Eritropoietina (EPO), Ormone della crescita (hGH), Insulin-like Growth
Factors (es. IGF-1), Mechano Growth Factors (MGFs), Gonadotropine
(LH, hCG, proibite solo nei maschi), Insulina, Corticotropine e altre
sostanze con struttura chimica o effetto biologico similare
S3. Agonisti beta-2
Tutti proibiti: il loro uso richiede una Esenzione per Uso Terapeutico.
Salbutamolo*, formoterolo, salmeterolo e terbutalina, per via inalatoria
per l’asma/ broncocostrizione indotte da esercizio, esenzione terapeutica
abbreviata.
Sostanze la cui assunzione è proibita
sia in competizione che fuori -2S4. Agenti con attività anti-estrogenica
1. Inibitori delle aromatasi
anastrozolo, letrozolo, aminoglutetimide, esemestano, formestano,
testolattone
2. Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERMs)
raloxifene, tamoxifene, toremifene
3. Altre sostanze anti-estrogeniche
clomifene, ciclofenil, fulvestrant
S5. Diuretici e altri agenti mascheranti
Diuretici*, epitestosterone, probenecid, inibitori alfa-reduttasi (es.
finasteride), plasma expander (es. albumina, destrano)
*L’Esenzione per Uso Terapeutico non è valida se le urine dell’atleta contengono
un diuretico in associazione con una sostanza proibita (anche livelli sotto-soglia)
Metodi proibiti sia in gara che fuori
M1. Aumento del trasporto di ossigeno
a) doping ematico: sangue autologo, omologo o eterologo,
prodotti con globuli rossi di qualsiasi origine
b) sostanze che aumentano artificialmente la cattura, il trasporto
o il rilascio di ossigeno: es. sostanze chimiche perfluorate,
efaproxiral (RSR13) o prodotti con emoglobina modificata
M2. Manipolazioni chimiche e fisiche
Uso di metodi che tentano di alterare i campioni raccolti per i
test antidoping (es. cateterismi, sostituzione urine). Infusioni e.v.
sono proibite, tranne che per legittimi trattamenti medici acuti
M3. Doping genetico
Uso non terapeutico di cellule, geni, elementi genetici o la
modulazione dell’espressione genica che hanno la capacità di
aumentare la performance atletica
Sostanze la cui assunzione è proibita
in occasione delle competizioni
S6. Stimolanti
Amfetamine, cocaina, efedrina*, metilefedrina*, metilfenidato, modafinil,
pemolina, selegilina, sibutramina, stricnina, ecc., e altre sostanze con
struttura chimica o effetto farmacologico similare
(* proibite quando le loro concentrazioni urinarie >10microg/ml)
S7. Narcotici
Buprenorfina, destromoramide, eroina, fentanile e derivati, idromorfone,
metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone, pentazocina, petidina
S8. Cannabinoidi (es. hashish e marijuana)
S9. Glucocorticosteroidi
Proibiti per via orale, rettale, e.v. o i.m. a meno di Esenzione
Terapeutica. Per altre vie (es. inalatoria, intrarticolare, ecc.) è richiesta
una Esenzione Terapeutica Abbreviata. Per le preparazioni
dermatologiche non ci sono restrizioni.
Sostanze proibite in particolari
discipline sportive
P1 Alcool*, es. automobilismo (>0.1 g/L), arco (>0.1 g/L), biliardo (>0.2
g/L), karate (>0.1 g/L), motociclismo (>0.1 g/L), motonautica (>0.3 g/L)
ecc.
La presenza dell’alcool viene determinata mediante analisi
dell’espirato e/o del sangue. Come paragone si ricorda che in
Italia il limite legale per la guida è di 0.5 g/L.
P2 Beta-bloccanti* (es. atenololo, labetalolo, metoprololo, nadololo,
sotalolo, timololo, ecc.) in diversi sport (es. automobilismo, arco**,
bocce, biliardo, bridge, curling, ginnastica, motociclismo, pentatlon
moderno, tiro al bersaglio**, sci (salti, snowboard acrobatico),
wrestling, ecc.)
*solo in competizione, **anche fuori competizione
FARMACI CON SOSTANZE DOPANTI
• Le confezioni di farmaci, contenenti sostanze vietate per
doping, devono recare un apposito contrassegno
sull’involucro e sul foglietto illustrativo
D.M. 24 settembre 2003
L’etichettatura dell’imballaggio esterno
delle confezioni di tali medicinali deve
includere il seguente pittogramma e
riportare la seguente avvertenza:
“per chi svolge attività sportiva: l’uso
del farmaco senza necessità
terapeutica costituisce doping e può
determinare comunque positività ai
test antidoping”
Meccanismi d’azione e
reazioni avverse delle
principali sostanze dopanti
Steroidi Androgenici
Anabolizzanti (AAS)
¾ Ormoni maschili endogeni (es. testosterone)
Hanno effetti anabolizzanti cioè aumentano la massa
muscolare, attraverso regolazione genica e aumento della
sintesi proteica del tessuto muscolare. Inibiscono anche la
disgregazione proteica
¾ Derivati esogeni (con struttura chimica simile al testosterone, es.
nandrolone, danazolo, THG, ecc.)
Con questi farmaci si è cercato di massimizzare gli effetti
anabolizzanti del testosterone minimizzando allo stesso tempo
gli effetti androgenici. Impresa non riuscita
- struttura tetraciclica
fondamentale degli steroidi -
CH3
CH3
CH3
H
HO
CH3
CH3
H
H
colesterolo
Ormoni steroidei propriamente detti
Produzione del testosterone
Ipotalamo
(-)
GnRH
ipofisi ant.
(-)
Inibina
FSH
(-)
S
LH
Cellule del Sertoli
testicolo
L
S
Proteine leganti
gli androgeni
L
Cellule di Leydig
Testosterone
Sperma
(mediamente nell’uomo 8 mg/die
90-95 % testicolo 5-10% surrene)
Proteine leganti gli ormoni
Sia androgeni che estrogeni si legano alle proteine
plasmatiche; solo il 2% degli ormoni circolanti non
sono legati: tale quota è quella biologicamente attiva.
L’elevato legame prolunga l’emivita degli ormoni
Albumine: non specifiche; bassa affinità; (58% legame)
Gamma globuline: globuline leganti gli ormoni
sessuali (SHBG); specifiche; alta affinità; (40% legame)
Colesterolo
StAR
PBR
P450scc/Adx/AdR
Biosintesi degli Steroidi
Androgenici Anabolizzanti
Pregnenolone
Testosterone
Estrone
aromatasi
17βHSDII
aromatasi
17βHSDI
Androstenedione
17βHSDIII
17βHSDV
DHEA
(Deidropiandrosterone)
17βHSDII
CYP17 17α-hydroxylase
CPR (b5) 17, 20-lyase
3βHSD I & II
Estradiolo
(CYP19)
5α-Reduttasi I & II
3αHSD
Diidrotestosterone
Androstanediolo
Meccanismo d’azione del
testosterone
•
•
•
•
Diffonde nelle cellule target
Metabolizzato a diidrotestosterone
Si lega a recettori citoplasmatici
Il complesso attivo trasloca nel nucleo legandosi
a livello del DNA in regioni promotrici (siti di
fattori di trascrizione) e altera la trascrizione
genetica
Schema semplificato del
meccanismo d’azione ormonale
CELLULA BERSAGLIO
Ormone
Nucleo
recettore
DNA
H/R
Gln
Pro
trascrizione
Gly
Complesso
ormone
recettore
DNA
Ormone
Domini leganti
TESTOSTERONE
5-alfa reduttasi
CYP19 (aromatasi)
Diidrotestosterone
Estradiolo
Recettore androgeni
(NR3A)
Recettore androgeni
(NR3A)
Recettore
estrogeni
Genitali esterni
Genitali interni
Osso
Differenziamento nella gestazione
Maturazione durante la pubertà
Patologie prostatiche
Follicoli piliferi
Incrementata crescita
durante la pubertà
Sviluppo durante la gestazione
Muscolo scheletrico
Aumento massa e forza
durante la pubertà
Eritropoiesi
? Osso
Chiusura epifisi,
aumentata densità
? Libido
Organi bersaglio ed effetti fisiologici
del testosterone e dei suoi metaboliti
• SNC (↑ libido, benessere,
•
aggressività)
• Ipotalamo/Pituitaria
•
(↓ GnRH, LH, FSH;
•
↑ GH)
• Laringe (abbassamento voce) •
• Petto ( ↑ dimensione)
• Fegato (↓ SHBG, HDL)
•
• Rene (↑ eritropoietina,
•
ritenzione idrosalina)
• Genitali (↑ sviluppo,
•
spermatogenesi, funzione erettile)
Cute (↑ peli, produzione di
sebo con conseguente acne)
Ossa (↑ densità ossea)
Muscolo (↑ massa magra,
forza)
Tessuto adiposo (↑ lipolisi, ↓
grasso addominale)
Sangue (↑ ematocrito)
Sistema immunitario (↓
produzione auto-anticorpi)
Prostata (↑ dimensione)
Usi clinici
Terapia sostitutiva
Ipogonadismo
prepuberale: congenito e acquisito; terapia per 2-3 anni fino
alla pubertà; dosi basse di mantenimento
postpuberale: disfunzione testicolare primaria; secondario
alla distruzione dell’adenoipofisi
Invecchiamento e impotenza
Usi clinici
Tumore mammella; endometriosi
uso limitato a causa degli effetti virilizzanti
Azione anabolica proteica:
aumentato uptake aminoacidi; incremento RNA
polimerasi nel muscolo scheletrico; antagonismo
delle azioni dei glucocorticoidi; utilizzato per persone
di bassa statura (19-nortestosterone)
Specialità medicinali, contenenti steroidi
anabolizzanti, per uso terapeutico in Italia
•
•
•
•
•
•
Clobestol: Alfatrofodermin®, Trofodermin®
DHEA: Gynodian depot®
Nandrolone: Deca-Durabolin®, Dynabolon®
Mesterolone: Proviron®
Ossandrolone: Oxandrolone®
Testosterone: Andriol®, Androderm®, Androgel®,
Facovit®, TestoEnant®, Testogel®, Testovis®,
Testoviron®, Sustanon®
AAS e doping
Steroidi anabolizzanti di uso comune
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
C.J. Hunter: positivo per nandrolone (2000)
Testosterone*
Stanazolo
Danazolo
Nandrolone
Diidrotestosterone (DHT)
Deidropiandrosterone (DHEA)
Androstenedione
Metandienone
Tetraidrogestrinone (THG)
Ecc. ecc.
*In giallo gli ormoni naturali
AGENTI CON ATTIVITÀ ANTIESTROGENICA
Sono soprattutto:
• 1) gli inibitori delle aromatasi, che agiscono
principalmente bloccando la conversione degli
androgeni in estrogeni (anastrozolo);
• 2) gli antagonisti dei recettori per gli estrogeni
(es. raloxifene, tamoxifene)
Modalità di assunzione degli AAS come doping
¾ Via somministrazione: orale o parenterale
¾ Ciclica: tipicamente 6-8 settimane con uguale intervallo libero
¾ A dosi (10-40 volte quelle terapeutiche) crescenti e poi
decrescenti (regime piramidale)
¾ Stacking: uso contemporaneo di più anabolizzanti (tipicamente
uno per os e uno iniettivo) per evitare la tolleranza a un
particolare steroide
¾ Sollevatori di peso e culturisti arrivano ad utilizzare dosi fino a
100 volte superiori a quelle terapeutiche
¾ Spesso si fa seguire agli steroidi anabolizzanti la gonodotropina
corionica umana (hCG) per stimolare la produzione di
testosterone endogeno soppresso dall’assunzione cronica degli
steroidi
¾ L’ aumento della forza muscolare da AAS è potenziato da
adeguati protocolli di allenamento
Tecniche antidoping per AAS
¾ Steroidi sintetici: individuabili con gascromatografia o spettrofotometria di massa
¾ HPLC-MS di metaboliti coniugati
¾ Per indagare la somministrazione esogena di
testosterone viene usato il rapporto
testosterone/epitestosterone nelle urine
¾ Un T/E > 4 è considerato doping (normale < 2)
¾ Altro rapporto indicativo: T/LH > 30
Antidoping AAS
Strategie per evitare di essere individuati
• Utilizzo di sostanze difficili da individuare
• Periodi di astinenza
– AAS sintetici iniettabili individuali fino ad oltre 6 mesi
• Diuretici per diluire le urine
• Uso di ketoconazolo: riduce l’eliminazione del
testosterone endogeno fornendo così un rapporto T/E
“normale”
• Uso di finasteride per diminuire la formazione dei
metaboliti 5a-ridotti: diidrotestosterone (DHT)
• Assunzione di epitestosterone
• Alterare i campioni (sostituzione, ecc.)
Reazioni avverse degli AAS
• Cardiovascolari
– Cardiomiopatia, ictus, infarto miocardio
• Fegato
– Danno epatocellulare, colestasi
– Tumori
• Dislipidemia
– Aumento LDL, diminuzione HDL
– Attivazione lipasi epatiche
AAS: reazioni avverse a
livello del SNC
• Euforia, mania, paranoia
• Aggressività, ira, tendenza all’omicidio,
abusi sessuali
• Depressione, tendenza al suicidio durante
l’astinenza
Dipendenza dagli AAS
• Dipendenza psicologica comune
• Dipendenza fisica controversa
Sindrome d’astinenza da AAS (modello bifasico)
• Prima fase (1-2 settimane)
– agitazione, instabilità vasomotoria
– Può essere necessaria ospedalizzazione
• Seconda fase (mesi)
– depressione, debolezza
– Esacerbazione sintomatologia da stato
ipogonadale
Altre reazioni avverse degli AAS
• Bambini
– Fusione piastra epifisaria
– Arresto della crescita
• Infezioni
– Ascessi/cellulite, HIV, epatiti virali
• Rotture tendini (superallenamento?)
• Edemi per ritenzione idrica
• Policitemia
Reazioni avverse degli AAS
specifiche per l’uomo
• Infertilità
– Incidenza incrementata durante l’uso
– Reversibile alla sospensione e con uso di
gonadotropine corioniche
• Ginecomastia
• Iperplasia prostatica, tumori prostata
Reazioni avverse degli AAS
specifiche per la donna
•
•
•
•
•
•
Amenorrea
Atrofia del seno
Irsutismo
Ispessimento del clitoride
Abbassamento della voce
Effetti spesso irreversibili
Anabolizzanti non ormonali
BETA-2 AGONISTI
Vietati “in-out” competizione
USO TERAPEUTICO: VENGONO INOLTRE UTILIZZATI PER PREVENIRE L’ASMA
INDOTTA DALL’ESERCIZIO FISICO
EFFETTO SECONDARIO (DOPING): QUESTI FARMACI POSSIEDONO
UN’EFFICACE AZIONE SULLE MASSE MUSCOLARI SENZA DETERMINARE I
NUMEROSI EFFETTI COLLATERALI LEGATI ALL’USO DEGLI STEROIDI.
Dosaggio terapeutico come anti asmatico: 20-80
microgrammi al giorno
Dosaggi nel doping: 100-140 microgrammi al giorno
DOPING da BETA-2 AGONISTI
Vietati “in-out” competizione
Il clenbuterolo produce uno specifico
anabolismo proteico sia nel muscolo
normale che in quello in fase catabolica
Crescita della massa e
aumento della forza
muscolare
EFFETTI COLLATERALI dovuti agli alti dosaggi: tremore
(molto marcato) ed effetti cardiovascolari quali tachicardia,
palpitazioni, aritmie, ipertensione. Sono state inoltre osservate
ansia, vertigini, cefalea, insonnia e spasmi muscolari.
Eritropoietina (EPO)
• Come è noto i globuli rossi (GR) trasportano l’ossigeno
ai tessuti e negli sport di resistenza, ad esempio ciclismo,
sci di fondo, ecc., le richieste di ossigeno sono molto
elevate
• Da tempo, pertanto, sono state indagate strategie per
aumentare la produzione dei GR in modo da migliorare
la performance sportiva
• La più recente strategia è basata sul ruolo
dell’eritropoietina nello stimolare il midollo osseo a
produrre globuli rossi (GR)
• Come doping si usa la EPO ricombinante umana
(rHuEPO) e sostanze affini (es. darbepoietina)
• L’EPO ha una vita relativamente breve nell’organismo
mentre il suo effetto stimolante può durare fino a due
settimane
Eritropoiesi
Sq
ui
libr
io
Stimolo iniziale
Livelli ossigeno ematico normali
Sq
ui
libr
io
Aumentata capacità
del sangue di
trasportare O2
L’aumentata
eritropoiesi
incrementa il
numero dei GR
L’eritropoietina stimola
il midollo osseo
Ipossia per: diminuito numero
GR, diminuita disponibilità di
O2 nel sangue, o aumentata
domanda tissutale di O2
Rene (e fegato a un
grado minore) rilasciano
eritropoietina
Eritropoiesi ed ipossia
¾ L’eritropoiesi è controllata da un sistema a feedback molto
sensibile, in cui un sensore a livello del rene percepisce le
alterazioni nell’apporto di ossigeno
¾ Il meccanismo si basa sulla presenza di un fattore di
trascrizione (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) eterodimerico
(HIF-1α e HIF-1β) che aumenta l’espressione del gene
dell’eritropoietina
¾ HIF-1α è instabile in presenza di ossigeno e viene
rapidamente degradato dalla prolil-idrossilasi con il contributo
della proteina di von Hippel-Lindau
¾ Durante ipossia la propil-idrossilasi è inattiva di conseguenza
HIF-1α si accumula attivando l’espressione dell’eritropoietina
che stimola la rapida espansione dei progenitori eritroidi
Eritropoietine esogene
Eritropoietina ricombinante umana (epoietina, rHuEPO)
•Presenta solo lievi differenze (a livello delle catene di carboidrati)
rispetto all’EPO fisiologica, che tuttavia si riflettono sul comportamento
chimico e fisico della molecola, ad esempio vi sono differenze nella
carica elettrica
•Ai fini ergogenici la rHuEPO viene utilizzata con somministrazioni
iniettabili ogni 2-3 gg, per 3-4 settimane, associata a preparati di Ferro.
Infatti, In condizioni di stimolazione da eritropoietina, diventa
necessario fare sintetizzare l’emoglobina negli atleti ad un ritmo molto
più elevato che di norma e ciò necessita di un adeguato rifornimento di
ferro per mantenere l’efficienza eritropoietica. Emivita e.v. 8,5 ore
•Raggiunta la fase di mantenimento l’assunzione può avvenire a dosi
più basse, di più difficile individuazione ai controlli antidoping
Darbepoietina
•Più stabile dell’EPO, con emivita più prolungata (e.v. 25,3 ore) e
maggiore efficacia; è più facilmente identificabile per caratteristiche
strutturali diverse dal prodotto umano endogeno e per la minore clearance
Usi terapeutici dell’eritropoietina
(epoetina; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®;
darbepoetina: Aranesp®, Nespo®)
¾
¾
¾
¾
¾
¾
¾
Anemia in corso di insufficienza renale cronica
Anemia da zidovudina (anti-HIV)
Anemia "refrattaria"
Anemia post-chemioterapia antitumorale
Carenze patologiche di EPO
Mieloma
Sindromi mielodisplasiche
I problemi dei test per l’EPO
• Misure indirette per l’EPO
– Misura della densità dei GR (ematocrito espresso in
percentuale), dei livelli di emoglobina, conta dei
reticolociti
– Nel ciclismo misurazioni dell’ematocrito superiori al
50% portano alla sospensione. Valori superiori al
50% vengono ritenuti sospetti dal CIO
– La Federazione Internazionale di Sci ha imposto un
limite di emoglobina di 18,5 g/dL nell’uomo e di 16,5
g/dL nella donna, se riscontrati prima di una gara
l’atleta non può partecipare per preservare la sua
salute
– Bisogna sottolineare che i valori di ematocrito ed
emoglobina possono variare da atleta ad atleta e in
risposta allo stesso esercizio. L’ideale è avere il
profilo ematologico nel tempo di ciascun atleta
Reazioni avverse da eritropoietina esogena
¾ Ipertensione arteriosa (Incidenza 1-30%. Il meccanismo non è del tutto
chiarito, l’EPO ha un’azione vasocostritrice inoltre l’esposizione cronica
provoca resistenza all’azione vasodilatatrice dell’ossido nitrico. Infine,
l’EPO promuove la crescita delle cellule muscolari lisce dei vasi con
rimodellamento vascolare e ipertrofia che può contribuire al
mantenimento dell’ipertensione [Am J Kidney Dis 1999; 33:821-8])
¾ Dolore osseo (non grave, transitorio, incidenza elevata = 40%)
¾ Convulsioni (per rapido incremento viscosità del sangue e perdita
vasodilatazione ipossica con conseguente aumento resistenze vascolari)
¾ Cefalea
¾ Fenomeni tromboembolici (EP, IMA, ictus), tutti legati
all’iperviscosità ematica
¾ Anemia post-trattamento per diminuita produzione EPO endogena
¾ Aplasia pura della serie rossa (formazione anticorpi anti-EPO?)
¾ Disordini mieloproliferativi (studi su animali, trattamenti a lungo
termine?)
Danni da eritropoietina come doping
¾ I dati sulle reazioni avverse dell’eritropoietina elencate in
precedenza derivano quasi esclusivamente dai trattamenti
terapeutici su pazienti con patologie sottostanti
¾ Non ci sono studi sul danno dell’eritropoietina usata come doping
su atleti sani
¾ Uno studio su atleti a cui fu data EPO per 6 settimane ha
evidenziato un significativo incremento della pressione sistolica in
risposta ad esercizio sub-massimale
¾ Non è sbagliato pensare che le reazioni avverse evidenziate nei
pazienti possano verificarsi anche negli atleti sani anche se con
un incidenza inferiore
Doping ematico
• Prima dell’EPO si utilizzava la tecnica delle trasfusioni
di sangue per incrementare il numero di globuli rossi
• L’EPO ha rimpiazzato le trasfusioni in quanto determina
un maggiore aumento di GR. Negli ultimi tempi,
tuttavia, ci sono segnali di un ritorno alle autotrasfusioni
in quanto non individuabili nei test
• Effetti simili a quelli dell’EPO e del doping ematico si
possono ottenere anche con gli allenamenti in altura e
con le tende ipo-ossigenate
Doping ematico
• Due possibilità:
– Doping ematico omologo (sangue proveniente da
un’altra persona)
• Traditional transfusion medicine
• ”Donor Doping” (team mate)
– Doping ematico autologo (autotrasfusione)
• Estrazione di es. 900 ml sangue - 5 sett. prima della gara
• Infusione del sangue centrifugato (cellule impaccate) 1 o 2
giorni prima della gara
Con le trasfusioni si può incrementare la massa eritrocitaria del 20%
Vantaggi e svantaggi del doping
ematico omologo
• Vantaggi
– Nessuna diminuzione della performance
• Svantaggi
– Possibilità di essere individuati!!!
(individuazione degli antigeni minori dei GR
del donatore)
– Contrarre malattie dal donatore
– Reazioni da trasfusione
Gli stimolanti del SNC
La via del “piacere”
Gli stimolanti (es. cocaina, oppioidi, amfetamine,cannabinoidi) alterano
le aree cerebrali che mediano le sensazioni di motivazione e di piacere
Meccanismo comune agli stimolanti:
liberazione di dopamina
Stimolanti del SNC
¾ Cocaina
Derivata dalla pianta Erythroxylon coca è un potente stimolante
del SNC, agisce inibendo il reuptake della dopamina a livello
delle sinapsi. Provoca euforia, fiducia in se stessi, potenza
sessuale, non fa sentire la fatica, mantiene sveglie aumenta
l’attenzione.
Provoca aritmie cardiache, infarto del miocardio, ipertensione o
ipotensione, ansia, depressione, attacchi di panico,
aggressività, irritabilità, psicosi tossiche, tremori, convulsioni,
alterazione dei riflessi, mancata coordinazione motoria, paralisi
muscolare, respirazione irregolare dipendenza, morte
Mortalità da
cocaina:
meccanismi
Stimolanti del SNC
¾ Amfetamine
La prima amfetamina è stata sintetizzata nel 1887. Consentono
un rendimento più elevato e allontanano la soglia della
stanchezza. Aumentano la temperatura corporea, il battito
cardiaco e la pressione sanguigna. Danno euforia, stimolando
alcune aree del cervello, aumentano l’aggressività, la
concentrazione e l’attenzione. Diminuiscono l’appetito.
Vengono utilizzate dagli atleti poco prima della competizione
(gli effetti ricercati si evidenziano a breve termine e non con
uso cronico)
Sono probabilmente le sostanze che hanno provocato più morti
nella storia del doping a causa delle gravi reazioni avverse
¾ Efedrina, pseudoefredina, fenilpropanolamina
Farmaci utilizzati nel raffreddore (ma anche illegalmente come
anoressizanti) hanno effetti simili alle amfetamine (anche come
reazioni avverse) quando impiegati a dosaggi elevati
Reazioni avverse da amfetamine
Effetti acuti o a rapida insorgenza
Moder. gravi
Anoressia
Cefalea
Impazienza
Insonnia
Irritabilità
Movimenti inc.
Nausea
Palpitazioni
Tremori
Vertigini
Vomito
Gravi
Allucinazioni
Aggressività
Angina pectoris
Collasso circolatorio
Confusione
Convulsioni
Delirio
Emorragia cerebrale
Infarto del miocardio
Ipertensione arteriosa
Paranoia
Effetti da uso cronico
Gravi
Dipendenza
Disturbi comportamentali
Delirio paranoide
Discinesia
Neuropatie
Perdita di peso
Psicosi
Caffeina
• Stimolante del SNC
– Controversi gli effetti sulla performance
• L’ultima lista WADA non l’inserisce più tra le sostanze
vietate (prima lo era per valori urinari superiori a 12
mcg/ml)
• Migliora l’attenzione, accorcia i tempi di reazione
provoca diuresi, fa sentire meno o ritarda l’affaticamento
– Provoca dispepsia, danni cardiaci, disidratazione, la
combinazione con altri stimolanti SNC può anche essere
fatale
Influenze della caffeina che possono portare a
migliorare la performance, ma anche a danni
CAFFEINA
Sistema
Nervoso
Centrale
Cuore
Muscoli
scheletrici
Mobilizzazione
glucosio e
grassi
Meccanismo attraverso cui la caffeina può
incrementare la mobilizzazione dei grassi
Cannabinoidi
• Marijuana, hashish
– Presenti nella lista WADA
– Il principale principio attivo è il tetraidrocannabinolo (THC)
– Uso di tipo voluttuario. Molti atleti usano i THC come
miorilassanti e ipnoinducenti
– Alcuni studi mostrano un maggior uso negli atleti maschi
rispetto ai non atleti, l’inverso per le femmine
– Più che migliorare possono peggiorare la prestazione sportiva
– Possono provocare percezione distorta, sindromi
amotivazionali, paranoia, disturbi psicomotori, tachicardia,
cefalea, diminuire il testosterone quando usati a lungo, tipici
problemi respiratori da fumo
La cannabis indica
La canapa indiana (cannabis indica) è una pianta originaria dell’Asia Centrale, delle
zone tropicali e temperate, ma ormai è coltivata in tutto il pianeta. Dalla canapa
indiana si estraggono la marijuana e l’hashish.
Si ipotizza che l’uso della canapa indiana è iniziato in età neolitica nei territori dell’attuale
Afghanistan. Da qui si sarebbe diffuso verso la Cina, dove il suo uso come sedativo è
documentato in un trattato cinese di botanica del 1500 a.C. In India la canapa era ritenuta di
origine divina, poiché si pensava provenisse dalla trasformazione dei peli della schiena di
Visnù. In tutto il mondo islamico la canapa era tenuta in grandissima considerazione, poiché
favoriva l’unione con la divinità.
I Cannabinoidi: (contenuto in THC)
• Marijuana (0,5 – 1,5%)
• Ganja (2 - 4%)
• Hashish (3 - 7%) (nero, afgano,
pakistano…)
• Olio di hashish (20 - 40%)
•Sintetici: nabilone, dronabinolo,
con potenza superiore ai naturali
Effetti del THC
• Effetti sedativi ed euforici
• Effetti allucinogeni (a dosi alte)
• Sensazione di benessere
• Rilassamento, calore
• Aumento dell’appetito
• Arrossamento tipico degli occhi
• Percezione alterata del tempo
• Sollievo dall’ansia
• Ansia e panico (timore di perdere il controllo)
• Incoordinazione motoria
• Difficoltà alla concentrazione
• Stato confusionale
• Nausea
….paranoia….compromissione delle capacità
mnemoniche…SLATENTIZZAZIONE DI PSICOSI…
…SINDROME AMOTIVAZIONALE (apatia, il soggetto appare inerte,
perdita di interessi, abulia…)
Alcune caratteristiche del THC
• Distribuzione ai vari organi, soprattutto in quelli ad elevata
concentrazione di adipe
• Eliminazione lenta: rimane nell’organismo per svariati giorni
• L’eliminazione lenta tende a prolungare ed intensificare gli
effetti dei cannabinoidi successivamente fumati
• No sindrome astinenziale: tuttavia l’interruzione può
determinare nervosismo, irrequitezza, diminuizione
dell’appetito con perdita di peso, insonnia, aumento del sonno
REM, tremore…
• Dipendenza psicologica soprattutto dovuta al piacere
indotto dalla sostanza e al condizionamento del gruppo
• Forte tolleranza
Narcotici
¾ Oppioidi
Agiscono sui recettori µ, κ e δ, il loro principale effetto è
quello analgesico. Danno euforia. Non aumentano la
performance ma anzi la deprimono. L’uso tra gli atleti è di
tipo voluttuario. Vengono utilizzati nello sport anche per
consentire l’attività dopo traumi che causano ancora
dolore
Provocano stipsi, depressione respiratoria, nausea e
vomito, miosi, edema polmonare, debolezza muscolare,
ritenzione urinaria, sonnolenza, dipendenza, morte. Non
facendo percepire il dolore possono aggravare il trauma
esistente
L’alcol vietato in alcuni sport ma
l’abuso dannoso per tutti
• Alcol
– Uso frequente
– In passato l’uso di liquori (es. brandy)
come doping era una pratica diffusa
– Tradizionalmente uno degli sport dove è
più frequente l’uso di alcol è il rugby
L’alcol vietato in alcuni sport ma
l’abuso dannoso per tutti
EFFETTI DOSE DIPENDENTI
Riduzione ansia e
tensione nervosa
EFFETTI INDESIDERATI
Depressione
Attività riflesse già a piccole dosi
•Alte dosi e ripetute
•Assunto a piccole dosi
riduce l’ansia e la
tensione nervosa
•Aumento della
sicurezza di sé
•Depressione dell’attività
del sistema nervoso
•Alterazione della
coordinazione
•Danni epatici
Farmaci che aumentano la
performance
• Beta-2 agonisti
–
–
–
–
Impiegati in clinica per il trattamento dell’asma
Isoproterenolo, epinefrina, norepinefrina
Salbutamolo, terbutalina, salmeterolo
Amine simpaticomimetiche, proprietà anaboliche e
facilitanti l’apporto d’ossigeno
– Ha suscitato perplessità l’elevato numero di atleti
(soprattutto di endurance) che segnalano l’uso
terapeutico di beta-2-agonisti (607 atleti alle Olimpiadi
di Sydney 2000
– Reazioni avverse: tachicardia, aritmie cardiache,
cefalea, tremori, agitazione
Alcune localizzazioni dei recettori beta adrenergici ed
effetti in seguito a stimolazione e inibizione
Tessuto
Recettore
Vasi
sanguigni
ß-1, ß-2
Dilatazione
Contrazione
Cuore
ß-1, ß-2
Effetto inotropo e
cronotropo positivo
Eff. inotropo e
cronotropo
negativo
Diminuzione
tremori
Muscolatura ß-2
scheletrica
Bronchi
ß-1, ß-2
Stimolazione
Tremori
↑ massa muscolare e
velocità di contr.
muscolare
Dilatazione
Inibizione
Contrazione
Farmaci utilizzati
in certe discipline
• Beta-bloccanti, soprattutto β-1 selettivi:
atenololo, bisoprololo, metoprololo,
nebivololo
– Azione bradicardizzante, anti-tremore, effetto
ansiolitico
– Usati negli sport in cui è importante una buona
coordinazione posturale: tiro con l'arco, tiro al
piattello, bowling, bob, trampolino, tuffi, nuoto
sincronizzato, pentathlon, ecc.
– Effetti negativi sulla resistenza fisica
Usi clinici dei β BLOCCANTI
•
•
•
•
•
•
Ipertensione
Angina pectoris
Infarto del miocardio
Aritmie
Scompenso cardiaco
Profilassi dell’emicrania
Reazioni avverse dei β BLOCCANTI
•
•
•
•
•
•
•
•
Broncospasmo (controindicati negli asmatici)
Ipoglicemia
Crampi
Aritmie, insufficienza cardiaca
Insonnia, incubi
Depressione, diminuzione libido
Disturbi gastro-intestinali
Cefalea, vertigini, diplopia
Altri farmaci (non vietati) anti-tremore:
gli ansiolitici
• Barbiturici
• Benzodiazepine (BDZ)
I barbiturici nella pratica clinica sono stati sostituiti , per la loro
minore tossicità, dalla benzodiazepine (Valium®, Halcion®, En®,
Xanax®, ecc. ecc.)
E’ difficile stimare il ricorso agli ansiolitici da parte di atleti
Gli effetti farmacologici delle BDZ sono:
Ansiolitico
Ipnotico
Anticonvulsivante
Miorilassante
BENZODIAZEPINE: reazioni
avverse
Comuni
Meno comuni
Rare
Eccessiva sedazione
Effetti residui dopo
l’assunzione serale
(hangover)
Diminuzione della
performance
psicomotoria e
cognitiva
Stanchezza muscolare
Disturbi della
memoria (amnesia
anterograda)
Confusione mentale
(soprattutto negli
anziani)
Atassia, vertigini
Effetti paradossi (stati
di irrequietezza,
irritabilità depressione
Reazioni cutanee
Il problema più serio è la possibilità d’insorgenza della dipendenza
Perdere peso o mascherare
• Diuretici
– Rapida perdita di peso
– Particolarmente utilizzata nel wrestling, boxe, judo e
negli altri sport che prevedono categorie di peso
– Aumentano l’escrezione e la diluizione di sostanze
illecite
– Usati, come detto, per ridurre la ritenzione di fluidi da
uso di AAS
– L’impatto sulla performance è complessivamente
negativo
– Provocano disidratazione, ipotensione, crampi
muscolari, squilibri elettrolitici
Il futuro del doping: i geni?
• Doping genetico
– I progressi nell’ambito della genetica con la definizione
del genoma umano (circa 30.000 differenti geni) aprono
prospettive molto interessanti per il trattamento di
diverse patologie
– Il timore è che la manipolazione genetica venga
applicata anche per cercare di migliorare la
performance sportiva
– Segnali in questo senso sono già emersi. E’ già stato
inserito nella lista WADA dei metodi proibiti
– Non bisogna credere che la manipolazione genetica
delle cellule somatiche sia una pratica esente da rischi
DNA
RNA
GENE
Trascrizione/ traslazione
Proteina
FUNZIONE
Per Terapia Genica si intende il trasferimento di materiale genetico
(DNA o RNA) alle cellule somatiche umane allo scopo di prevenire o
trattare patologie.
Il Doping genetico usa le stesse tecniche della Terapia Genica allo
scopo di migliorare la prestazione sportiva.
Tre diverse modalità di trasferire materiale genetico
EX-VIVO
Le cellule target vengono isolate dal
soggetto, coltivate, modificate
geneticamente in vitro e quindi
reimpiantate nello stesso soggetto
V
In vitro
IN-VIVO
topico
Introdurre dei vettori contenenti
materiale genetico in una specifica
localizzata sede del corpo
IN-VIVO
sistemico
Introdurre dei vettori contenenti
materiale genetico nel sangue
- muscolo
- cervello
- articolazioni
- ecc.
- endovena
- intra-arteriosa
- inalatoria, ecc
I tre possibili livelli del doping genetico
Prima della competizione
(effetti anabolizzanti)
Durante la competizione
(sostanze che migliorano
la performance)
Manipolazione
genetica
Dopo la competizione
(sostanze di riparo)
Bibliografia
DOPING ANTIDOPING
A cura di Santo Davide Ferrara, Casa Editrice PICCIN
FARMACOLOGIA
a cura di F. Rossi, V. Cuomo, C. Ricciardi, Casa Editrice Minerva
FARMACOLOGIA
M.J.Micek,R.A.Harvey,P.C.Champe, Casa Editrice Zanichelli
