I peptidi natriuretici atriali - Recenti Progressi in Medicina

Rassegne
Vol. 96, N. 6, Giugno 2005
Pagg. 300-310
I peptidi natriuretici atriali:
un nuovo strumento diagnostico per l’internista
Benedetta Boari, Roberto Manfredini, Renato Fellin
Riassunto. I peptidi natriuretici atriali sono ormoni prodotti principalmente dal miocardio ventricolare in risposta alla tensione di parete, coinvolti nei meccanismi di regolazione dell’omeostasi corporea e del rimodellamento cardiovascolare. Attualmente sono
stati identificati Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP) e Ctype Natriuretic Peptide (CNP). In quanto espressione maggiore degli indici di funzionalità del ventricolo sinistro, il più utilizzato è BNP. Recentemente, si sono aperte prospettive di utilizzo dei peptidi natriuretici atriali nella pratica clinica. I livelli plasmatici di
BNP sono elevati in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e inoltre correlano in
maniera direttamente proporzionale sia con la gravità dei sintomi che con la prognosi.
Studi osservazionali hanno ipotizzato l’utilità della misurazione del BNP, assieme ad una
serie di informazioni cliniche, nel porre la diagnosi di scompenso cardiaco in pazienti che
si presentano al Pronto Soccorso per sintomatologia dispnoica. I livelli plasmatici di BNP,
dopo aggiustamento per i fattori di rischio, si sono dimostrati utili anche nel predire il rischio di morte e di eventi cardiovascolari. L’uso del BNP, infine, è stato proposto anche
nella diagnosi di ischemia cardiaca. Infatti, elevati livelli plasmatici di BNP sono stati osservati nell’infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST, nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento del tratto ST, e in corso di ischemia transitoria
indotta dall’esercizio.
Parole chiave. Cardiopatia ischemica, dispnea, infarto miocardico, peptidi natriuretici
atriali, scompenso cardiaco.
Summary. Atrial natriuretic peptides: a new diagnostic tool for the internist.
The natriuretic peptides are hormones released mainly from the cardiac ventricles in
response to increased wall tension, and involved in volume homeostasis and cardiovascular remodeling. At today, Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide
(BNP) and C-type Natriuretic Peptide (CNP) have been identified. BNP is the more utilized, secondary to its major expression of left ventricle function. Recently, it has opened
up the potential for the utilization of atrial natriuretic peptides in the everyday clinical
practice. The levels of B-type natriuretic peptide are elevated in patients with left ventricular dysfunction and they correlate with both the severity of syntoms and the prognosis. Observational studies have suggested that, when used in conjunction with other
clinical information, rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency
department may be useful in establishing or ruling out the diagnosis of heart failure in
patients with acute dyspnea. Furthermore, plasma peptide levels predicted the risk of
death and cardiovascular events after adjustment for traditional risk factors. BNP has
been studied also in myocardial ischemia: in ST-segment elevation myocardial infarction,
BNP rise substantially and rapidly. Elevated levels of BNP can also be detected in patients presenting with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes, and even in
those with transient myocardial ischemia exercise-induced.
Key words. Atrial natriuretic peptides, coronary artery syndrome, dyspnea, heart
failure, myocardial infarction.
Sezione di Medicina Interna, Gerontologia e Geriatria, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara.
Pervenuto il 12 gennaio 2005.
B. Boari, R. Manfredini, R. Fellin: I peptidi natriuretici atriali: un nuovo strumento diagnostico per l’internista
Introduzione
Nella seconda metà degli anni ’50 cominciava a
delinearsi il nuovo concetto del cuore inteso anche
come organo endocrino capace di secernere sostanze in risposta allo stiramento delle fibre muscolari atriali o ventricolari1,2. La prima di queste
sostanze, un peptide con proprietà vasoattive denominato peptide natriuretico atriale (ANP) e secreto dai cardiomiociti atriali, veniva identificata
nel corso dei primi anni ’803. Poco dopo, una sostanza isolata dal cervello di maiale e in grado di
indurre risposte natriuretiche e diuretiche simili a
quelle dell’ANP, veniva denominata BNP (Brain
Natriuretic Peptide)4. Infine, sempre dal cervello
del maiale, veniva identificata una terza famiglia
di peptidi natriuretici, poi denominata CNP 5,
strutturalmente diversa da ANP e BNP ed espressa maggiormente nel sistema nervoso centrale, nel
sistema vascolare e nel cuore6. Il miocardio ventricolare rappresenta il principale sito di sintesi di
ANP e BNP7,8 e la secrezione di questi due peptidi
è stimolata prevalentemente dallo stiramento dei
miociti più che dal carico pressorio transmurale9.
Entrambi i peptidi vengono sintetizzati sotto forma di precursori aminoacidici e, attraverso modificazioni intracellulari, trasformati poi in pro-ormoni e infine clivati in due frammenti, uno dei
quali costituisce l’ormone attivo (28 aminoacidi per
ANP, 32 aminoacidi per BNP), rilasciato in circolo.
Le concentrazioni di ANP sono più strettamente
correlate alla pressione dell’atrio sinistro, mentre
quelle di BNP alla pressione del ventricolo sinistro
e agli indici di volume10,11, anche se esistono alcune eccezioni. Ad esempio, nei pazienti con infarto
miocardico o disfunzione ventricolare sinistra,
l’ANP può essere secreto in grandi quantità sia dal
tessuto atriale che ventricolare8,12 e ancora la secrezione di peptidi natriuretici è aumentata dalla
tachicardia, dai glicocorticoidi, dagli ormoni tiroidei, dall’endotelina e dall’angiotensina II13-17, indipendentemente dall’effetto emodinamico di questi
fattori.
Il meccanismo d’azione dei peptidi natriuretici
dipende dal legame con specifici recettori, identificati come NPR-A, NPR-B e NPR-C, localizzati sulla superficie delle cellule bersaglio. Il legame del
peptide con i recettori A e B induce la produzione
del secondo messaggero intracellulare guanosinmonofosfato ciclico (cGMP) che media gli effetti
biologici dei peptidi stessi18.
L’ANP e il BNP esercitano azioni simili a livello di vari organi ed apparati: a livello renale inducono natriuresi e diuresi attraverso l’inibizione del
riassorbimento di sodio e l’incremento della filtrazione glomerulare19. Il rilassamento della musculatura liscia vasale, indotto da questi peptidi, causa dilatazione arteriosa e venosa con conseguente
riduzione della pressione arteriosa e del precarico20,21. Inoltre, ANP e BNP esercitano importanti
effetti simpatico-inibitori sia a livello centrale che
periferico, bloccando l’attività del sistema nervoso
simpatico cardiaco anche quando le pressioni di riempimento cardiaco crollano22,23, e sono in grado di
inibire l’asse renina-angiotensina-aldosterone.
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L’infusione di ANP, infatti, blocca direttamente la
secrezione di renina e aldosterone e inibisce contemporaneamente gli effetti stimolatori dell’angiotensina II sul rilascio dell’aldosterone20,24,25. Il
BNP possiede effetti antiproliferativi nei tessuti
vascolari26,27, mentre CNP non ha funzioni di ormone circolante28 ma agisce localmente, a livello
vascolare come vasodilatatore e inibitore della proliferazione delle cellule della parete vasale29 e a livello del sistema nervoso centrale dove svolge numerose funzioni30. Questi peptidi, inoltre, sembrano svolgere anche un importante ruolo nel
rimodellamento cardiovascolare, nel mantenimento dell’omeostasi volumetrica31 e in risposta all’ischemia32 (tabella 1 a pagina seguente).
Variabilità circadiana
dei peptidi natriuretici atriali
Alcuni studi hanno dimostrato per ANP l’esistenza di una variabilità circadiana, caratterizzata da valori più elevati nelle ore notturne33,34, probabilmente da porsi in relazione con le variazioni
dell’emodinamica sistemica e della funzione renale35 (figura 1). Comunque, nell’uomo sano, ANP e
BNP presentano un pattern pulsatile36-38 che potrebbe essere dovuto ad oscillazioni sia nella secrezione che nella degradazione di questi peptidi.
Si ritiene che ANP venga immagazzinato all’interno di granuli prevalentemente a livello atriale,
e che la sua secrezione/produzione sia in gran parte regolata da variazioni della pressione transmurale atriale, mentre BNP sarebbe prodotto principalmente nel ventricolo39. Tuttavia ANP e BNP
possono anche coesistere all’interno degli stessi
granuli secretori (prevalentemente nell’atrio, meno nel ventricolo)40.
Figura 1. Rappresentazione schematica dei possibili fattori in
grado di influenzare il ritmo circadiano dell’ANP.
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 6, 2005
Tabella 1. - Principali caratteristiche dei peptidi natriuretici atriali.
ANP
BNP
CNP
Sito di sintesi
Miocardio ventricolare
Miocardio ventricolare
Sistema nervoso centrale
Sistema nervoso centrale
Cellule endoteliali
Stimolo alla
secrezione
Stiramento dei miociti
secondario alla pressione
atriale sinistra
Stiramento dei miociti
secondario alla pressione
ventricolare sinistra
Precursori
Pro-ANP
126 aminoacidi
Pro-BNP
108 aminoacidi
Pro-CNP
126 aminoacidi
Struttura
dell’ormone attivo
28 aminoacidi
32 aminoacidi
22 aminoacidi
Meccanismo d’azione
Legame recettori NPR-A
e NPR-C
rproduzione cGMP
Legame recettori NPR-A
e NPR-C
rproduzione cGMP
Legame recettori
NPR-B e NPR-C
Iperpolarizzazione
cellule muscolari lisce
(NPR-mediata)
Organi bersaglio
Rene
Cellule della parete vasale
Sistema nervoso centrale
Rene
Cellule parete vasale
Sistema nervoso centrale
Cellule della parete vasale
Vasodilatazione
(specie del circolo coronarico)
Effetti
D Frazione filtrazione
glomerulare
d Riassorbimento Na
Vasodilatazione
Inibizione asse
renina-angiotensinaaldosterone
Effetto simpatico-inibitore
D Frazione filtrazione
glomerulare
d Riassorbimento Na
Vasodilatazione
Inibizione asse reninaangiotensina-aldosterone
Effetto simpatico-inibitore
Effetto antiproliferativo
a livello vasale
Inibizione della
proliferazione cellulare
della parete vasale
Inibizione della produzione
di aldosterone
Sembra anche che ANP presenti una secrezione più rapida nel ventricolo che nell’atrio, come se
la modalità della secrezione stessa possa essere
differente nei due ambienti41. Comunque, almeno
in via teorica, la modalità di secrezione in grado di
contribuire principalmente alla ampiezza della
oscillazione biologica dei peptidi è più probabilmente quella del rilascio continuo da parte dei
miociti, mentre l’espulsione all’esterno del contenuto dei granuli secretori potrebbe essere alla base del fenomeno di “pulse” a oscillazione più rapida. L’innervazione cardiaca non sembra rivestire
un ruolo di primo piano nel determinismo del pattern di secrezione di ANP, che resta infatti presente dopo la denervazione cardiaca totale che si
registra nei pazienti cardiotrapiantati42.
La degradazione di ANP e BNP dipende dall’attività enzimatica dei recettori cGMP-dipendenti, dei recettori di clearance dei peptidi natriuretici e da quelli endopeptidasi-neutrali43. Da
un punto di vista puramente fisiologico, le oscillazioni ritmiche dell’attività degli enzimi preposti
alla degradazione di ANP e BNP nel determinismo del pattern pulsatile dei peptidi natriuretici
atriali sembrano rivestire un ruolo marginale.
Recentemente, si è scoperto che il pattern pulsatile è dimostrabile anche in corso di scompenso
cardiaco44. In pazienti con scompenso cardiaco, la
secrezione pulsatile di ANP e BNP viene mantenuta e la frequenza è la stessa dei soggetti sani,
mentre l’ampiezza assoluta è aumentata.
I livelli di ANP e BNP sono più elevati e l’ampiezza massima di oscillazione, sia nel sano che
nei pazienti con scompenso, presenta una correlazione positiva con i livelli medi plasmatici
di ciascuno dei due peptidi.
BNP e invecchiamento
In soggetti normali senza alcuna alterazione
strutturale o funzionale cardiaca, si è visto che,
con l’avanzare dell’età, i livelli di BNP aumentano45 (vedere tabella 2 a pagina 305). Il meccanismo
attraverso il quale l’età può influenzare i livelli di
BNP non è ancora conosciuto, ma si può pensare
che modificazioni età-correlate della pressione arteriosa e/o del picco di velocità transmitralica possano influenzare la sintesi di BNP46,47.
Assai recentemente è stato dimostrato che, di pari passo ad un aumento di BNP, nei soggetti anziani
si assiste ad un aumento di β2-microglobulina48.
B. Boari, R. Manfredini, R. Fellin: I peptidi natriuretici atriali: un nuovo strumento diagnostico per l’internista
Dopo analisi multivariata, i valori sierici di β2microglobulina sono risultati essere il terzo fattore predittivo indipendente del BNP plasmatico, dopo – appunto – l’età e l’uso di β-bloccanti48. Se l’aumento del BNP in soggetti in trattamento con
β-bloccanti è noto49, è interessante considerare il
ruolo della β2-microglobulina come indice di funzione renale. Essendo infatti filtrata a livello glomerulare, la β2-microglobulina è stata proposta
come indice surrogato del filtrato glomerulare in
soggetti nefropatici50-51. Anche la clearance della
creatinina era stata dimostrata essere un fattore
predittivo indipendente di aumento del BNP in
soggetti anziani con funzione sistolica normale52.
Quindi, l’aumento dei valori pressori che si registra con l’avanzare dell’età, la presenza di disfunzione diastolica e la riduzione del filtrato glomerulare possono contribuire alla elevazione del valori
di BNP che si registra negli anziani privi di segni
manifesti di scompenso o disfunzione renale. Inoltre, Kawai et al.48 hanno anche dimostrato, nell’anziano, una riduzione del rapporto molare plasmatico fra cGMP e BNP. Da una parte, i recettori
per i peptidi natriuretici A e B (accoppiati con una
forma particolare di guanilato-ciclasi), potrebbero
essere down-regolati nell’anziano, analogamente a
quanto avviene nei soggetti con scompenso cardiaco53; dall’altra, esperimenti su animale hanno mostrato come l’attività della fosfodiesterasi cGMP
(che contribuisce alla degradazione del cGMP stesso) aumenti con l’età54. Infine, nell’anziano sarebbe stata dimostrata un riduzione del recettore di
clearance del peptide natriuretico C, e questo potrebbe portare ad un aumento dei livelli plasmatici dei peptidi natriuretici55.
Allo stato attuale delle conoscenze si può dire
che i livelli di BNP tendono a aumentare con il
progredire dell’età e che questa elevazione possa rappresentare l’effetto di una ridotta attività
biologica del BNP stesso.
Applicazioni in clinica:
possibile utilizzo diagnostico
Alcuni studi clinici hanno recentemente aperto
la possibilità dell’utilizzo di questi peptidi come
marker dotati di significato sia diagnostico che
prognostico, specialmente per stratificare patologie quali lo scompenso cardiaco e la sindrome coronarica acuta. Sul primo aspetto, un recente studio ha dimostrato l’esistenza di una importante
correlazione tra livelli di peptidi natriuretici e lo
scompenso cardiaco, la fibrillazione atriale, il rischio di morte per ogni causa, l’ictus, gli attacchi
ischemici transitori e gli eventi cardiovascolari
maggiori56. Lo studio non ha invece confermato la
correlazione con la sindrome coronarica, già riscontrata in altri precedenti57,58.
Maggiore attenzione è stata fornita al BNP e al
suo frammento aminoterminale (NT-BNP), per via
di una maggiore associazione statistica (rispetto a
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ANP e NT-ANP) con gli aspetti emodinamici, la
morbilità e la mortalità in pazienti con patologie
cardiovascolari59.
SCOMPENSO CARDIACO
Dal punto di vista clinico, per quanto inconfondibile nel suo quadro classico, lo scompenso cardiaco può tuttavia presentare alcune difficoltà diagnostiche, specie sul versante della diagnosi differenziale in condizioni di emergenza, nel caso di
sintomi clinici iniziali (es. la dispnea) che possono
essere condivisi da diverse patologie acute. Ad
esempio, l’ecografia cardiaca, considerata attualmente l’esame diagnostico preferito per la diagnosi di scompenso cardiaco, presenta numerose limitazioni specialmente in condizioni di emergenza,
legate alla gravità del quadro clinico (che ne impedisce spesso l’effettuabilità) e alla presenza di patologie concomitanti, che ne inficiano l’accuratezza
diagnostica. Ne consegue la necessità di disporre
di nuovi test il più possibile sensibili e specifici che
consentano di porre la diagnosi con un buon grado
di affidabilità e in tempi rapidi. Tra le varie ipotesi diagnostiche per distinguere una dispnea acuta
da causa cardiaca e non cardiaca, un ruolo di primo piano è stato attribuito proprio al peptide natriuretico tipo B che, essendo prodotto prevalentemente a livello ventricolare, sembra possedere una
migliore accuratezza rispetto alla frazione di eiezione ventricolare sinistra, all’ANP e al NT-ANP,
con una sensibilità e specificità del 90% e dell’8090% rispettivamente60. Il rilascio di BNP da parte
del ventricolo è direttamente proporzionale al grado di espansione volumetrica ventricolare e al sovraccarico pressorio61, per cui numerosi studi si sono basati sull’ipotesi che i livelli plasmatici di BNP
potessero essere un marker di disfunzione ventricolare. In uno studio condotto su una serie di pazienti presentatisi al Pronto Soccorso per dispnea
acuta62, sono stati osservati valori significativamente superiori di BNP nei pazienti con diagnosi
finale di dispnea per causa cardiaca, rispetto a
quelli di dispnea per causa non cardiaca. Questi
dati sono stati successivamente confermati su ampie popolazioni di pazienti con analoghe caratteristiche63,64 e si è arrivati a definire che un valore superiore a 100 pg/ml possa rappresentare un marcatore valido nella diagnosi di scompenso cardiaco,
utile per ridurre il tempo di instaurazione di una
terapia appropriata, la necessità di ospedalizzazione e di cure intensive, la durata del ricovero e i
costi totali del trattamento. Il BNP non correla soltanto con la presenza di scompenso cardiaco, ma
anche con la sua gravità, in quanto i valori aumentano in modo direttamente proporzionale al
grado della classificazione funzionale NYHA63.
Si può pertanto ritenere che attualmente il
BNP sia con tutta probabilità il miglior marcatore biochimico utilizzabile nella diagnosi differenziale di una dispnea acuta in un Dipartimento di Emergenza65.
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 6, 2005
Il BNP misurato in Pronto Soccorso in pazienti
con dispnea acuta si è dimostrato anche un valido
indice prognostico, in quanto livelli elevati si associano a maggiore incidenza di episodi ricorrenti di
scompenso cardiaco o di morte per scompenso cardiaco66.
I dati del recente studio REDHOT (Rapid
Emergency Department Heart Failure Outpatient
Trial) hanno mostrato come esista una netta differenza fra la gravità dello scompenso percepita dal
medico di Pronto Soccorso e quella determinata
dai livelli di BNP67. All’analisi statistica infatti,
mentre la decisione del medico di ricoverare o dimettere il paziente non aveva influenza sulla prognosi a 90 giorni, i valori di BNP possedevano invece un forte indice predittivo. Il dosaggio del BNP
può quindi rappresentare una potente arma in più
per il medico di Pronto Soccorso al momento della
decisione su ricovero o rinvio al domicilio. Un recente studio mirato specificatamente a una coorte
di pazienti di sesso femminile aventi in comune il
sintomo dispnea, ha mostrato l’affidabilità dell’utilizzazione del dosaggio del BNP, che ha consentito una significativa riduzione sia dei ricoveri ospedalieri che della necessità di ricorso alla terapia intensiva, oltre che un considerevole (–25/30%)
risparmio sui costi totali di trattamento68.
Inoltre, i peptidi natriuretici possono avere un
ruolo rilevante anche nella pratica clinica quotidiana, indipendentemente delle situazioni acute.
Il BNP, infatti, è stato proposto come marker prognostico per individuare i pazienti a rischio di
sviluppare scompenso cardiaco (diabete mellito,
recente infarto miocardico, stadio terminale di insufficienza renale, chemioterapia con antraciclina), per ottimizzare la terapia e evitare la progressione della malattia. Un recentissimo studio
ha mostrato come i valori di NT-pro-BNP (oltre a
quelli di proteina C reattiva) possano essere considerati predittori indipendenti del rischio di
scompenso in pazienti andati incontro a evento
ischemico cerebrale69.
Nei soggetti cardiotrapiantati, i valori di NTpro-BNP, con cut-off di ≤ 800 pg/ml, sono predittori di buona sopravvivenza a medio termine70.
Tuttavia, il BNP non si è dimostrato in grado di
fornire informazioni sufficientemente accurate
nell’identificazione della disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica71. Nei pazienti con
disfunzione sistolica o con disfunzione globale, le
concentrazioni di BNP sono più elevate che in
quelli con disfunzione diastolica isolata72, anche se
elevate concentrazioni sono state osservate in varie patologie associate a disfunzione diastolica,
quali la stenosi aortica e la cardiomiopatia ipertrofica e restrittiva11,73. In pazienti con funzione
ventricolare sinistra conservata, il BNP correla
con gli indici ecodoppler di disfunzione diastolica74.
Si presuppone dunque che bassi livelli di BNP possano escludere la necessità di ecografia cardiaca in
alcuni pazienti, specialmente in quelli asintomatici per scompenso cardiaco, mentre per contro ele-
vati valori di BNP possono indicare la presenza di
disfunzione ventricolare sinistra indipendentemente dal fatto che i pazienti siano o meno sintomatici75.
Inoltre, le concentrazioni di BNP aumentano in
proporzione alla gravità della disfunzione ventricolare destra e in patologie che presentano un sovraccarico pressorio ventricolare destro o anomalie
strutturali a carico del ventricolo destro, quali ad
esempio l’ipertensione polmonare primitiva, il cuore polmonare cronico, l’embolia polmonare, le cardiopatie congenite e la displasia aritmogena del
ventricolo destro76-80.
Uno dei problemi principali dei pazienti affetti da scompenso cardiaco riguarda i frequenti ricoveri ospedalieri per episodi di riacutizzazione,
da cui consegue la necessità di disporre di indicatori che possano definire i pazienti a più alto rischio di morte o di ricaduta. Si è visto come i pazienti che presentano significative riduzioni dei
valori di BNP durante il ricovero o prima della
dimissione possano avere un andamento prognostico migliore con riduzione del tasso di re-ospedalizzazione e della mortalità a sei mesi, rispetto a quelli in cui i valori aumentano o rimangono
stazionari81. Inoltre, in pazienti con scompenso
cardiaco e bassa FE (≤ 35%), dopo analisi di una
serie di variabili neuro-ormonali, cliniche e emodinamiche, i valori di BNP si sono dimostrati il
solo forte predittore indipendente di morte improvvisa82.
Infine, in pazienti con scompenso cardiaco, sia
le concentrazioni di BNP che la pressione di incuneamento cardiaca si riducono a seguito di adeguato trattamento con diuretici e vasodilatatori83,
ACE-inibitori84 o antagonisti dei recettori dell’angiotensina85, antialdosteronici86 e β-bloccanti87. Si
potrebbe pertanto proporre il BNP come un valido
aiuto nella decisione di quale sia il momento più
appropriato per la dimissione del paziente.
Si raccomanda, comunque, di non considerare i
livelli di BNP come perfettamente corrispondenti
alle pressioni di incuneamento del ventricolo sinistro88, poiché valori elevati di BNP si riscontrano
anche in pazienti anziani di sesso femminile, con
insufficienza renale, embolia polmonare, disfunzione sistolica o sovraccarico pressorio cronico del
ventricolo destro, ipertrofia ventricolare sinistra,
condizioni di ischemia, fibrillazione ventricolare e
valvulopatie. Il BNP dovrebbe quindi essere interpretato più come un indice di elevate pressioni intracardiache che non di una patologia cardiaca
specifica89.
CARDIOPATIA ISCHEMICA
Da una parte, il BNP può rivestire un ruolo
diagnostico. In pazienti con cardiopatia ischemica, la misurazione dell’aumento (esercizio-indotto) di BNP e di NT-pro-BNP migliora di oltre il
doppio la sensibilità del test da sforzo per rivelare una condizione ischemica, senza che si registri
perdita di specificità90.
B. Boari, R. Manfredini, R. Fellin: I peptidi natriuretici atriali: un nuovo strumento diagnostico per l’internista
Dall’altra, numerosi studi hanno anche dimostrato l’importanza del BNP in senso prognostico.
I suoi valori, ad esempio, crescono rapidamente e
marcatamente in caso di infarto acuto del miocardio (IMA) con sopraslivellamento del tratto
ST, con due possibili modalità di incremento, bifasico (2 picchi) o monofasico (un picco)91.
Fattori di tipo sia emodinamico (es. l’aumento della pressione di riempimento ventricolare)
che umorale (interleuchina 1-β, endotelina-1, angiotensina II) sono in grado di indurre la secrezione di BNP nella fase precoce dell’IMA, e questo giustifica il primo picco che si osserva circa
20 ore dopo l’insorgenza dell’infarto. Pazienti con
IMA anteriore, scompenso cardiaco, bassa frazione di eiezione o valori più elevati di CPK-MB
presentano maggiormente la modalità bifasica,
con ciò indicando che questa potrebbe essere un
segno di grado di disfunzione sistolica o di estensione dell’infarto91. Il meccanismo di formazione
del secondo picco, infatti, è da considerarsi correlato all’estensione dell’infarto e al successivo
rimodellamento patologico del ventricolo sinistro75 e si osserva approssimativamente in quinta giornata dall’inizio. Visto che una modifica del
pattern dei valori plasmatici di BNP dopo IMA
riflette la situazione cardiaca, questo peptide
può essere utilizzato a scopo prognostico anche
in caso di ischemia cardiaca92. I valori elevati di
BNP all’ingresso sembrano poter predire il fenomeno della re-stenosi in pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST trattati con angioplastica primaria93. Recentemente
è stato ipotizzato un ruolo prognostico nella sindrome coronarica acuta (SCA) anche per il frammento NT-proBNP. La mortalità dei pazienti con
SCA senza sopraslivellamento del tratto ST è
maggiore nei soggetti che presentano elevati livelli di NT-proBNP94, e anche in pazienti giunti
al Pronto Soccorso per dolore toracico senza sopraslivellamento del tratto ST, i livelli di NTproBNP sono risultati associati con la mortalità
a lungo termine, indipendentemente dalla diagnosi95.
Elevati livelli di BNP sono stati dimostrati anche in pazienti con angina pectoris e ischemia inducibile96, oltre che in quelli con coronaropatia accertata angiograficamente97. Sia il BNP che l’NTproBNP possono rispecchiare l’entità e la gravità
dell’ischemia miocardica anche quando non si è
verificata una vera e propria necrosi98. Quindi anche l’ischemia miocardica transitoria si associa ad
un immediato incremento dei livelli circolanti di
BNP e di NT-pro-BNP, il cui grado di incremento
è proporzionale alla gravità dell’ischemia99. Va
detto che, in analogia con la troponina, il BNP è
specifico per il coinvolgimento miocardico, ma suoi
incrementi si verificano in numerose malattie cardiovascolari o che interessano il ventricolo destro
(angina stabile e instabile, infarto miocardico,
scompenso cardiaco, embolia polmonare, ipertensione polmonare primitiva, displasia aritmogena
del ventricolo destro). Pertanto, non è possibile
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escludere che i livelli aumentati di BNP che si riscontrano nei pazienti con SCA senza slivellamento del ST, possano essere correlati ad una
preesistente disfunzione ventricolare destra o sinistra, e il monitoraggio dei valori possa essere
più preciso nel predire il decorso clinico rispetto al
singolo rilievo98.
In pazienti con angina stabile e/o sindrome coronarica senza sopraslivellamento del tratto ST, i
valori basali di NT-pro-BNP, rilevati prima della
esecuzione di angioplastica percutanea, si sono dimostrati importanti predittori prognostici del rischio di morte o IMA non fatale100. Anche in pazienti con coronaropatia cronica, i livelli di BNP
sono da considerarsi predittore indipendente di sopravvivenza101.
Limitazioni
L’uso del BNP come marcatore diagnostico e
nello screening dei pazienti asintomatici presenta
però alcune limitazioni, tra cui l’età, il sesso e i
metodi laboratoristici di rilevazione102,103. Un altro
elemento rilevante riguarda la comorbilità. Spesso, infatti, in pazienti che presentano più patologie
concomitanti, non si può escludere che il riscontro
di elevate concentrazioni di BNP possa essere dovuto a altre patologie. Infine va tenuto presente
che, in pazienti asintomatici, lievi incrementi di
BNP non sono specifici per disfunzione ventricolare sinistra, perché alcune patologie come l’ipertrofia ventricolare sinistra e la disfunzione ventricolare destra104 sono correlate a incrementi di modesta o media entità. La tabella 2 riassume le
condizioni in cui si registra un aumento dei livelli
di BNP.
Tabella 2. - Condizioni in cui si registra un aumento dei
livelli plasmatici di BNP.
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Invecchiamento (specie sesso femminile)
Scompenso cardiaco
Disfunzione ventricolare (dx e sin)
Infarto miocardico acuto
Ipertensione arteriosa con cardiomiopatia
Cardiomiopatie primitive
Cardiopatie congenite
Displasia aritmogena ventricolo sin
Fibrillazione atriale
Ipertensione polmonare primitiva
Cuore polmonare cronico
Embolia polmonare
BPCO
Attacchi ischemici transitori
Ictus ischemico
Emorragia subaracnoidea
Insufficienza renale, acuta e cronica
Cirrosi epatica con ascite
Ipertiroidismo
S. di Cushing
Iperaldosteronismi (primitivi e secondari)
Diabete mellito
Obesità
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 6, 2005
Applicazione in clinica:
tentativi di possibile utilizzo terapeutico
Date le proprietà dei peptidi natriuretici atriali (natriuresi, arterio-e veno-dilatazione, inibizione
del sistema nervoso simpatico, azione antagonista
sul sistema renina-angiotensina-aldosterone), che
racchiudono in sé la maggior parte dei criteri richiesti ad un ipotetico farmaco anti-scompenso
“ideale”, si è pensato a un loro possibile utilizzo in
terapia. Due diversi metodi hanno raggiunto lo
stadio di utilizzo terapeutico: la somministrazione
di peptide natriuretico esogeno e il potenziamento
degli effetti dei peptidi endogeni attraverso l’inibizione della endopeptidasi neutrale, enzima in grado di degradare ANP e il BNP.
Studi condotti con la somministrazione di nesiritide (il ricombinante umano del BNP) in pazienti
con scompenso grave hanno mostrato una riduzione della pressione di incuneamento e un miglioramento dell’indice cardiaco e del flusso urinario entrambi dose-dipendenti105, oltre che una riduzione
delle pressioni di riempimento ventricolare dipendente dall’effetto diuretico della molecola106. Inoltre, in pazienti trattati con nesiritide, è stato dimostrato un significativo miglioramento delle variabili emodinamiche e della sintomatologia107-108.
Oltre alle considerazioni di tipo economico, restano comunque incertezze sugli eventuali vantaggi di questa molecola rispetto ad altre di uso
consolidato (quali ad esempio la dopamina), e non
vi sono dati sufficienti da grandi trial randomizzati sugli eventuali effetti di nesitiride sui principali outcomes di mortalità.
Il secondo approccio terapeutico si fonda sull’utilizzo di inibitori delle endopeptidasi neutrali, enzimi deputati alla degradazione dei peptidi natriuretici, che risultano iperattivi in corso di scompenso cardiaco. Il prototipo di questa categoria di
farmaci è stato definito omapatrilat, il quale in studi clinici si è dimostrato più efficace degli antipertensivi in uso nel ridurre la pressione arteriosa specialmente sistolica109. In pazienti con scompenso
cardiaco è stata inoltre dimostrata una significativa riduzione dei valori pressori, della pressione di
incuneamento polmonare e un miglioramento della gittata cardiaca110. Anche per questo tipo di farmaco gli iniziali entusiasmi hanno subìto qualche
battuta d’arresto per via della comparsa di angioedema quale evento avverso, forse causato dall’aumento dei livelli di bradichinine circolanti, inatti-
Tabella 3. - Valori normali e range di riferimento di
ANP, BNP e loro propeptidi.
Peptidi atriali
ANP
BNP
NT-proANP
NT-proBNP
Valori normali
(pmol/l)
Range
(pmol/l)
5,6 ± 3,6
2,9 ± 2,7
228 ± 99
6,1 ± 4,1
0,2-16,6
0,1-12,4
63-422
1,7-21,1
vate sia dall’ACE, sia – proprio – dalle endopeptidasi neutrali. In un recente grande trial su oltre
cinquemila pazienti ipertesi assegnati in maniera
randomizzata a ricevere omapatrilat o l’ACE-inibitore enalapril, la percentuale di angioedema è stata comunque di 0,8 e 0,5%, rispettivamente111.
Conclusioni
1. Il dosaggio dei peptidi natriuretici atriali (specialmente BNP) è uno strumento semplice, rapido e relativamente poco costoso. Recentemente
si sono resi disponibili dal commercio metodi
completamente automatizzati in grado di consentire tale dosaggio, grazie a sistemi portatili,
in pochi minuti: non solo in laboratorio di analisi, ma anche in ambulanza, in ambulatorio di
Pronto Soccorso e al letto del paziente112-115. In
un futuro ormai prossimo, è verosimile che questo strumento entrerà a pieno regime nel bagaglio dell’armamentario diagnostico.
2. Diagnosi differenziale delle dispnee in condizioni di urgenza, individuazione della possibile
progressione dello scompenso cardiaco, stratificazione del rischio di morte, valutazione dell’efficacia della terapia anti-scompenso, rappresentano tutti campi di applicazione per i quali esiste già un adeguato e convincente supporto da
parte della letteratura.
3. In tabella 3 sono stati riportati, a semplice
scopo indicativo, i valori normali e il range dei
principali peptidi. Per quanto riguarda l’interpretazione dei risultati del dosaggio, tuttavia,
oltre alle possibili variazioni legate ai diversi
metodi e laboratori, occorre tenere nel dovuto
conto alcune limitazioni, legate, per esempio, a
età, sesso e condizioni di comorbilità. Inoltre, va
ricordato che per valutare efficacemente determinate condizioni patologiche, quali lo scompenso cronico, in cui le concentrazioni di BNP
possono essere costantemente elevate, potrebbe
essere necessario (e non sempre disponibile) il
confronto con le concentrazioni basali di BNP
del paziente. In definitiva, un’arma in più ma
non certo un marker infallibile.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Roberto Manfredini
Università
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Sezione di Medicina Interna, Gerontologia e Geriatria
Via Savonarola, 9
44100 Ferrara
E-mail: [email protected]
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