La Malattia
La Retinite Pigmentosa è una malattia degenerativa che colpisce le cellule fotorecettrici
della retina (i coni ed i bastoncelli) uccidendole lentamente. In questo modo la capacità
visiva del soggetto colpito viene progressivamente ridotta, fino a giungere in molti casi alla
completa cecità. Le cause che determinano questa infermità sono ancora sconosciute e di
conseguenza non esiste alcuna cura per i malati. L'unica informazione certa di cui gli
scienziati dispongono è l'origine genetica della Retinite Pigmentosa, la quale viene
trasmessa ereditariamente, di generazione in generazione, seguendo meccanismi ormai noti
ai genetisti. Nel caso di matrimonio con una persona colpita da Retinite Pigmentosa, è
quindi indispensabile ricorrere ad approfonditi esami genetici per poter quantificare i rischi
di trasmissione della malattia.
I Sintomi
I principali sintomi che possono indurre il medico a sospettare di trovarsi di fronte ad un
caso di Retinite Pigmentosa sono essenzialmente due:
Cecità Crepuscolare e Notturna
Cioè la difficoltà a vedere in condizioni di scarsa illuminazione (muoversi e guidare di sera
o di notte) o problemi di adattamento nel passare dagli ambienti illuminati a quelli oscuri
(entrare in una sala cinematografica buia). Questo fenomeno è dovuto al fatto che, almeno
per la maggior parte dei casi, la malattia nelle prime fasi dello sviluppo aggredisce
prevalentemente i bastoncelli.
Restringimento del Campo Visivo
Si manifesta con la difficoltà nel percepire gli oggetti posti lateralmente, oppure con
l'inciampare nei gradini o negli ostacoli bassi. Per farvi un'idea del disagio a cui il malato va
incontro, potete immaginare di vedere costantemente il mondo da uno spioncino o dal buco
della serratura. L'alterazione del campo visivo è progressiva e può giungere ad interessare
anche la parte centrale dell'occhio, con perdita del visus. La velocità di progressione della
malattia e l'età di comparsa dei sintomi variano in relazione a molti fattori tra cui il modello
di trasmissione genetico.
La Diffusione
La Retinite Pigmentosa, secondo le statistiche in ternazionali, colpisce circa una persona su
4.000 sane, però la sua diffusione è ancor più nelle isole, nelle valli ed in tutte quelle
comunità ove siano frequenti i matrimoni tra consanguinei. Molto spesso essa compare tra la
pubertà e l'età matura, ma non sono assolutamente rari gli esempi di bambini colpiti nella
prima infanzia.
Il Decorso
Il decorso della malattia ha una durata estremamente variabile ma è comunque sempre
progressivo ed invalidante. Nella maggioranza dei casi i sintomi precedentemente descritti si
aggravano, il campo visivo si restringe sempre di più fino a chiudersi completamente.
Compaiono poi altri disturbi come l'abbagliamento, l'incapacità di distinguere i colori, ed
una particolare forma di cataratta. L'esito finale è purtroppo in molti casi la cecità
assoluta.
Cos’é la Retinite Pigmentosa?
La retina è un organo situato nella parte posteriore dell’occhio, che essendo sensibile alla luce
come una pellicola fotografica, recepisce e compone le immagini visive trasmettendole
successivamente al cervello.
Con il termine di Retinite Pigmentosa (RP) si intende una serie di degenerazioni retiniche
eredofamiliari differenti fra loro, che hanno in comune un processo degenerativo evolutivo,
geneticamente determinato che provoca una scarsa efficienza del recettore retinico (coni e
bastoncelli).
L’RP (una delle principali cause dell’Ipovisione) é una patologia della retina che comporta un
progressivo deterioramento del sistema visivo e che in molti casi, soprattutto negli individui
anziani, porta alla completa cecità.
La denominazione della malattia dipende dalla caratteristica deposizione intraretinica di pigmento a
livello della retina medio-periferica e attorno le reti capillari (all’esame oculistico si possono notare
caratteristiche macchie scure di pigmento e un restringimento dei vasi sanguigni che irrorano la
retina).
Nella maggioranza dei casi colpisce entrambi gli occhi; anche se in modo asimmetrico. Nell’RP
propriamente detta, sono colpiti i fotorecettori periferici della retina, quelli cioè deputati alla
percezione del campo visivo attorno a noi e responsabili della capacità visiva notturna. Tuttavia
possono essere attaccati anche i fotorecettori della retina centrale, deputati alla visione diurna (i
cosiddetti 10/10).
Allo stato attuale la ricerca scientifica non é in grado di fornire cure idonee a bloccarne il decorso,
sebbene da alcuni anni siano state sviluppate terapie in grado di rallentarne sensibilmente gli effetti.
L’RP si può presentare in numerose varianti cliniche (i ricercatori ne individuano fino ad 800 forme
diverse fra loro) per parametri morfologici e funzionali. Oltre che in forma pura, la retinite
pigmentosa si può riscontrare anche associata ad altre anomalie di carattere sistemico, molto più
invalidanti, come ad esempio la Sindrome di Usher (caratterizzata da danno congenito del sistema
uditivo neurosensoriale e disturbo della parola), la Sindrome di Lawrence-Moon-Bardet-Biedl
(associata ad obesità, ritardo mentale e ipogonadismo), la Sindrome di Refsum, la Sindrome di
Wolfram, ecc.
E’ una malattia progressiva, altamente invalidante (é considerata malattia sociale dal 1985), anche
nelle fasi molto precoci, e pertanto di notevole rilevanza sociale: l’incidenza é di circa 1 affetto ogni
3-4000 individui (i valori aumentano all’interno di realtà geograficamente circoscritte come la
Sicilia o la Sardegna, dove sono più frequenti i matrimoni fra consanguinei).
I principali sintomi che possono indurre il medico a sospettare di trovarsi di fronte ad un caso di
retinite pigmentosa sono due:
- CECITÀ CREPUSCOLARE E NOTTURNA
Difficoltà a muoversi ed a guidare di sera e di notte o comunque gravi problemi di adattamento nei
passaggi da ambienti illuminati ad altri oscuri.
- RESTRINGIMENTO DEL CAMPO VISIVO
Si manifesta con la non visione di oggetti posti lateralmente oppure con l’inciampare nei gradini od
in ostacoli bassi, ecc.
La retinite pigmentosa è una malattia principalmente di origine genetica. Per
molte persone sorgono quindi spontanee alcune domande:
- a cosa serve per il paziente conoscere quale è il gene coinvolto dalla mutazione
che gli ha causato la sua R.P.?
- quali sono i meccanismi di trasmissione della malattia?
Qui di seguito cercheremo di dare delle risposte a queste domande.
Per una malattia come la R.P. che attualmente non ha una terapia medica di
riconosciuta efficacia, è invece possibile, in casi selezionati, utilizzare la tecnica
di rivascolarizzazione ideata e realizzata dal compianto Prof. O. Pelaez di Cuba e
che noi applichiamo da oltre 5 anni.
Verrà obbiettato, che conoscerne le cause non porterà comunque ad un ripristino
delle funzioni visive sino a quel momento compromesse e quindi ad una soluzione
del problema.
Questa affermazione potrebbe corrispondere ad una realtà, se non si ponesse una
dovuta attenzione e approfondimento al problema ed alle sue implicazioni.
Stabilire il tipo di mutazione può contribuire a migliorare la qualità della vita del
paziente, ma andiamo con ordine:
- la conoscenza del tipo di ereditarietà, darà la possibilità di fare previsioni, per
le future generazioni della famiglia del paziente, e quindi da parte dello stesso
poter fare delle scelte consapevoli e secondo i propri valori etici.
- individuata la mutazione si potrà conoscere la situazione familiare, e quindi
determinare ancora prima dell'insorgenza dei sintomi, se un componente della
famiglia si ammalerà. In caso affermativo, si potranno eliminare quei
comportamenti notoriamente a rischio per le persone affette da R.P. quali
l'esposizione ai raggi solari degli occhi senza protezione, il fumo ecc.
comportamenti che accelerano l'avanzare della malattia. Inoltre potrà essere
motivo di attenta e consapevole riflessione per le scelte future della professione da
svolgere.
- Le conoscenze del tipo di trasmissione e/o l'individuazione della mutazione
potrà in alcuni casi permettere una correlazione tra il difetto trasmesso e l'aspetto
clinico della malattia, così da poter formulare una prognosi con maggior
precisione.
- se consideriamo inoltre, gli impegni attuali della ricerca volti verso la terapia
genica, ed esaminiamo l'eterogeneità delle varie manifestazioni di RP, risulterà di
estrema importanza conoscere la mutazione di cui è affetto il singolo. Questa
conoscenza darà la possibilità nel futuro di usufruire della terapia appena essa sarà
disponibile.
Un'ultima riflessione và inoltre rivolta ai fini dell'utilità nei confronti della ricerca,
cui i pazienti possono contribuire. Negli istituti, ove viene espressamente
richiesto, mettere a disposizione un prelievo di sangue, può aiutare a capire per i
ricercatori le differenze tra le funzioni genetiche normali e quelle alterate, e di
conseguenza aprire nuove strade per eventuali terapie.
Viste le ragioni dell'utilità delle indagini genetiche, vediamo ora quali sono ora i
meccanismi della trasmissione.
Le malattie genetiche sono causate da un'alterazione del patrimonio genetico;
questa alterazione solitamente è stata trasmessa dai genitori, o ci si può trovare di
fronte ad una nuova mutazione che colpisce quell'individuo. In questo ultimo caso
l'individuo si ammalerà e poiché anche in questa circostanza la mutazione ha
interessato il suo patrimonio genetico germinale, potrà trasmettere alla sua
progenie la malattia.
Le malattie genetiche possono suddividersi in malattie dovute all'alterazione di un
solo gene, definite monogeniche o mendeliane, oppure all'alterazione di più geni
che concorrono al manifestarsi della malattia dette poligeniche, all'alterazione del
numero o della struttura dei cromosomi definite cromosomiche, dovute al
concorrere di più geni e a fattori ambientali definite multifattoriali, vi è infine una
categoria a parte denominata mitocondriali.
Le alterazioni cromosomiche, le malattie multifattoriali e mitocondriali, pur
riguardando alcune malattie degli occhi, non hanno una rilevanza significativa per
quanto riguarda la retinite pigmentosa.
Prima di addentrarci nei modelli di trasmissione, occorre fare una premessa per
quanto riguarda il patrimonio genetico dell'individuo.
Nell'uomo, il nucleo di ogni singola cellula, contiene 46 cromosomi organizzati in
23 coppie. Di ogni coppia un cromosoma è ereditato dal padre e uno dalla madre.
Nelle femmine la 23°esima coppia contiene due cromosomi simili indicati come
(XX), mentre nei maschi la 23° esima coppia differisce per avere un cromosoma
X e uno detto Y. Questo definisce la 23°esima coppia come quella del sesso,
mentre le altre ventidue costituiscono i cromosomi autosomici.
Ogni cromosoma è formato da moltissime unità dette geni, ciascuno dei quali
contiene l'informazione per un solo carattere ereditario. Entrambi i cromosomi di
una coppia, hanno in ogni loro punto (locus), una coppia di geni che esprimono la
stessa proprietà (servono alla stessa funzione), che prendono il nome di alleli.
Questi alleli possono essere identici e quindi per quel gene l'individuo è definito
omozigote oppure differire e quindi essere definito eterozigote.
Trasmissione mendeliana:
Così come per tutte le malattie, anche per la retinite pigmentosa, la trasmissione
quando avviene secondo le leggi mendeliane, si manifesta attraverso tre modelli:
autosomica dominante, autosomica recessiva, e legata al sesso (X- Linked).
R.P. ereditata attraverso trasmissione autosomica dominante:
Nelle forme dominanti è sufficiente la mutazione di uno solo dei due alleli per
provocare la malattia. Ciò significa che il gene mutato che forma la coppia (alleli,
ereditati uno dal padre e uno dalla madre) e adibito a quella determinata funzione,
domina sull'allele normale il quale per quanto riguarda la funzione resta silente
(non riesce ad esprimersi).
Questa forma di trasmissione è determinata quindi in casi in cui i due alleli sono
differenti (individuo eterozigote). Questo individuo ammalato, quando avrà un
discendente gli trasmetterà, o l'allele sano o quello mutato. Ne consegue che per il
discendente vi sarà il 50% delle probabilità di essere sano e il 50% di essere a sua
volta ammalato.
Resta da aggiungere che in linea di massima il decorso della malattia R.P. nelle
forme dominanti risulta con un'insorgenza tardiva e la progressione risulta più
lenta e fortunatamente con scarse possibilità di giungere alla totale cecità.
Risulta inoltre avere un decorso abbastanza simile tra gli individui della stessa
famiglia, essendo la mutazione provocata dalle stesso gene.
R.P. ereditata attraverso trasmissione autosomica recessiva:
Nel caso delle forme recessive, perché la malattia si esprima devono essere mutati
entrambi gli alleli: la presenza di un allele normale è sufficiente a garantire la
funzione. Quindi questa forma di trasmissione è determinata quando sono presenti
i due alleli mutati (individuo omozigote).
Nel caso in cui, vi sia l'unione di due individui portatori cioè non distinguibili da
due soggetti sani, il discendente avrà la possibilità di ricevere sia l'allele sano che
quello ammalato da uno dei due genitori o da entrambi. Si verificheranno le
seguenti probabilità nei confronti dell' insorgenza della malattia: 25% sano, 25%
ammalato, 50% portatore sano.
L'individuo ammalato, quando avrà a sua volta un discendente, gli trasmetterà
necessariamente un allele mutato. Perché la mutazione si esprima nel discendente,
necessita però che anche l'altro genitore abbia un allele mutato cosa improbabile.
Se l'altro genitore è come più probabile completamente sano, il discendente sarà
portatore sano al 100%.
Per quanto riguarda l'insorgenza della malattia, nelle forme recessive
generalmente essa si esprime in età più precoce rispetto alle forme dominanti, e
con decorso variabile.
R.P. ereditata attraverso trasmissione legata al sesso (X- Linked):
La stessa regola che abbiamo visto nei casi precedenti di dominante e recessiva,
vale anche per questo caso, bisogna però considerare che per quanto riguarda
l'individuo maschio esso è dotato di un solo cromosoma X, questa situazione pone
la condizione in cui anche una mutazione di tipo recessivo su questo cromosoma
nell'individuo maschio si esprime (emizigote). Mentre per quanto riguarda la
femmina la presenza di un solo gene con mutazione recessiva, non provoca la
malattia.
Da questa situazione ne consegue che la malattia viene trasmessa in via del tutto
principale dalla madre ai figli maschi i quali se la madre ha solo un gene mutato i
figli maschi avranno il 50% di probabilità di essere ammalati.
Naturalmente non sarà mai trasmessa dal padre malato al figlio maschio.
Trasmissione poligenica:
Abbiamo parlato in precedenza del significato di trasmissione poligenica ovvero
che essa è determinata dalla mutazione di più di un gene. Sino ad alcuni anni fa
non era stato possibile dimostrare che questo tipo di trasmissione per la R.P. fosse
responsabile della malattia. Recentemente su alcune famiglie con un quadro
clinico particolare, si è invece stabilito che alcune forme di R.P. sono causate da
questo tipo mutazione.
I ricercatori hanno stabilito che in linea di massima essa si presenta come per le
forme dominanti, ma dovendo essere coinvolto più di un gene per esprimere la
malattia, non rispecchia le percentuali di probabilità di trasmissione tra le varie
generazioni. Sovente quindi negli individui della stessa famiglia non si trovano le
mutazioni in tutti quei geni che dovrebbero essere coinvolti, questo
fortunatamente porta ad avere una percentuale inferiore delle persone ammalate, a
quella del 50% relativa alle dominanti.
Prima di concludere occorre soffermarci su quelle forme che a prima analisi
vengono definite "sporadiche".
Bisogna porre attenzione che nelle forme sporadiche la malattia è acquisita
durante la vita per una mutazione dovuta a fattori esterni e che interessa solo gli
occhi. Questa forma colpisce l'individuo, ma non i suoi discendenti.
In alcuni casi però l'individuo può presentare la malattia per un difetto genetico
dovuto ad una nuova mutazione che ha interessato per primo lui, e quindi le
generazioni future rispecchieranno, per quanto riguarda la trasmissione ereditaria
le condizioni che abbiamo visto in precedenza. In questo caso ovviamente la
forma non può essere considerata sporadica.
In ultima analisi, all'individuo in esame, e questo succede sovente data la scarsità
di elementi, non si può attribuire con la dovuta certezza quale dei modelli visti in
precedenza è quello che lo coinvolge.
L'assoluta certezza della diagnosi in molti casi si potrà avere solamente quando si
sarà individuato attraverso la genetica molecolare, quale è il gene mutato.
Come tutte le malattie, quando sussiste l'ereditarietà, anche la Retinite Pigmentosa è
causata da "errori" (mutazioni) nel "materiale genetico" (geni), costituito da DNA.
L'indagine genetica si propone di ricercare il modello di trasmissione della malattia e
identificare il gene mutato responsabile della stessa, e poter così inoltre correlare le
diverse forme cliniche con le diverse mutazioni identificate. La conoscenza delle
specifiche mutazioni, quali causa della malattia, sono il primo passo per eventuali future
strategie terapeutiche e farmacologiche o per l'applicazione di un'eventuale terapia
genica. Tali correlazioni inoltre possono portare ad una più precisa prognosi. L'indagine
genetica si esplica attraverso la consulenza e la genetica molecolare.
La consulenza genetica
Permette con uno a più colloqui di poter ricercare attraverso un'indagine familiare del
soggetto malato il modello di trasmissione della sua malattia, inoltre di fornirgli
spiegazioni sui rischi di trasmissione per le sue future generazioni.
La genetica molecolare
Attraverso un semplice prelievo di sangue, ma con successive complesse indagini di
laboratorio che iniziano con l'estrazione del DNA, viene effettuata la ricerca del gene
mutato che è causa della malattia nell'individuo affetto. Attualmente sono stati
identificati 9 geni ciascuno dei quali se mutato causa RP. Inoltre sono stati individuati
uno svariato numero di loci cromosomici che risultano essere in associazione con la
malattia.
* Vorremmo chiarire con un semplice esempio due aspetti che riguardano le mutazioni
di geni che causano la RP.
Primo: dire "basta la mutazione di un solo gene " non significa che esiste un solo gene
responsabile della RP. Ce ne sono diversi, ma basta che uno non funzioni perché si
verifichi la malattia. Come in un'auto, che si può fermare (malattia) perché non funziona
un pistone (un gene), o il carburatore (un altro gene), o il cambio (un terzo gene). Cioè
basta un solo guasto (malattia) per fermarla, ma il pezzo (il gene) che si può guastare
può essere diverso.
Secondo: lo stesso gene può andare soggetto a mutazioni che risultano diverse in
famiglie diverse: per ritornare al paragone automobilistico, il cambio (un gene) si può
guastare perché non entra la prima, oppure la seconda o la terza e così via: il gene
coinvolto è sempre lo stesso (il cambio) ma il risultato può essere diverso a seconda se
viene mutata una zona o un'altra dello stesso gene.
Sebbene l'identificazione della Retinite Pigmentosa risalga alla metà circa del secolo
scorso, ben pochi progressi concreti sono stati compiuti fino a d oggi, sia sul fronte delle
cure possibili, sia su quello, altrettanto importante, della comprensione delle cause che la
determinano e che ne regolano il decorso.
Attualmente i filoni più promettenti della ricerca sono:
La Genetica
Si propone di identificare il gene od i geni responsabili della malattia, per poter
eventualmente in futuro formulare terapie farmacologiche ointervenire in seguito con le
moderne tecniche dell'ingegneria genetica.
Fattori di crescita
Sono emersi vari studi su sostanze che intervengono sui fattori di crescita che
interessano le cellule e la loro vitalità. Si stanno eseguendo test con alcune di queste
sostanze su animali attraverso iniezioni oculari, con la prospettiva di applicazioni a
breve-medio termine sull'uomo.
Ricerche in immunologia
Si prefigge di verificare alcune teorie che ipotizzerebbero una alterazione del sistema
immunologico alla base della malattia.
