345 Recenti Prog Med 2013; 104: 345-349 Colonscopia virtuale e PET/TC per la diagnosi e stadiazione del cancro del colon-retto Michele Rossi1, Vania Mallardo2, Immacolata Rosati2, Maria Rosaria Prisco2 , Teresa Califano3, Nicoletta Della Vecchia4, Giovanna Romano5, Imma Di Lanno3, Eugenio Annibale Genovese6 Riassunto. Il carcinoma del grosso intestino, ovvero del colon e del retto, rappresenta la più comune neoplasia maligna del tratto gastrointestinale ed è per frequenza la terza neoplasia maligna nell’uomo. Lo sviluppo delle metodiche TC e di RMN consente una identificazione precoce e una modulazione dell’approccio terapeutico. Oggi nuovi approcci come la colonscopia virtuale e la PET/TC aprono nuovi orizzonti alla diagnosi e alla stadiazione del cancro del colon-retto. I dati presenti in letteratura sembrano confermare il ruolo della PET/TC e della colonscopia virtuale nella valutazione delle lesioni primitive. La PET/TC si rivela estremamente accurata nella valutazione linfonodale. Vengono ad aprirsi, con queste nuove applicazioni della diagnostica per immagini, scenari innovativi, nel tentativo di superare i limiti imposti dalle indagini convenzionali. Virtual colonoscopy and PET/CT for diagnosis and staging of colorectal cancer. Summary. Colo-rectal cancer is the most common malignancy of the gastrointestinal tract and is the third frequency for malignancy in humans. CT and MRI development allows an early diagnosis and a modulation of the therapeutic approach. Many papers seem to confirm the role of PET/CT and virtual colonography in the evaluation of primary lesions. The PET/CT appears mode accurate in assessing lymph node metastases. Today, new approaches such as virtual colonoscopy and PET/CT open new horizons in the diagnosis and staging of cancer of the colon and rectum. Parole chiave. Cancro del colon-retto, colonscopia virtuale, diagnostica per immagini, PET/TC. Key words. Colo-rectal cancer, diagnostic imaging, PET/CT, virtual colonography. Introduzione Tra i fattori ambientali è primario il ruolo dell’aumento dei grassi e la riduzione delle fibre nella dieta. Ricordiamo, infine, il possibile ruolo etiopatogenetico delle malattie infiammatorie dell’intestino. Il carcinoma del colon si diffonde per invasione diretta attraverso la parete intestinale nel grasso pericolico e nel mesentere, per invasione degli organi circostanti, per via linfatica ai linfonodi regionali e, attraverso la vena porta, al fegato. Il tumore può inoltre diffondere nella cavità peritoneale fino ai polmoni e alle ossa3,4. La frequenza del carcinoma del colon-retto varia ampiamente nelle diverse parti del mondo. I carcinomi del grosso intestino sono più comuni in Nordamerica, Europa nord-occidentale e Nuova Zelanda mentre l’incidenza è minore in Sudamerica. L’incidenza oscilla tra il 3,5 per 100.000 in India e 32,3 per 100.000 nel Connecticut. È la terza causa di morte per cancro negli Stati Uniti1. Tra i fattori etiopatogenetici più importanti dell’adenocarcinoma del colon-retto abbiamo polipi oltre che fattori ereditari ed ambientali. Sicuramente, i polipi adenomatosi sono quelli che assumono un maggior significato etiopatogenetico per quanto riguardo l’adenocarcinoma del colon-retto. La presenza di adenomi non implica necessariamente un elevato rischio di trasformazione neoplastica, dal momento che tale predisposizione si correla alle dimensioni ed alle caratteristiche istologiche della lesione (grado di displasia). Le recenti scoperte in campo genetico e molecolare hanno dato particolare attenzione al rischio ereditario di carcinoma colorettale. Le sindromi poliposiche sono responsabili dell’1% dei carcinomi colorettali, mentre le condizioni ereditarie non poliposiche spiegano il 6% dei casi2. Diagnosi e staging Il primo passo nella gestione del paziente con cancro del colon-retto inizia con la diagnosi preoperatoria più rapida possibile e un’accurata stadiazione dell’estensione del tumore. L’approccio con tecniche endoscopiche ha nettamente modificato la gestione di questi pazienti dando informazioni più precise sulla resecabilità della lesione primitiva e sul trattamento delle metastasi5. Negli anni scorsi il Dukes è stato il sistema di stadiazione più utilizzato; risultava, però, poco preciso soprattutto per la decisione della strategia te- 1 Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, Dipartimento di Radiologia, Roma; 2Medicina Nucleare; 3Diagnostica per Immagini, Seconda Università di Napoli; 4Diagnostica per Immagini, Università di Cagliari; 5Diagnostica per Immagini, Medicanova Polidiagnostica, Battipaglia (SA); 6Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Cagliari. Pervenuto il 10 giugno 2013. 346 Recenti Progressi in Medicina, 104 (7-8), luglio-agosto 2013 rapeutica più appropriata. Oggi è stato quasi completamente sostituito dal sistema TNM che dà informazioni più precise sul coinvolgimento linfonodale ed eventuali metastasi a distanza6. Esami di diagnostica strumentale CLISMA OPACO A DOPPIO CONTRASTO È una metodica in grado di valutare tre dei quattro determinanti di malignità di un polipo: misura, presenza, lunghezza dello stelo e architettura7. I tumori villosi appaiono spesso finemente granulosi o a struttura reticolare al doppio contrasto, in quanto il bario resta intrappolato nelle fessure sulla superficie del tumore. La sensibilità del clisma opaco a doppio contrasto va dal 33 al 100% per i polipi superiori a 1 cm e dal 62 al 100% per il cancro8. Il clisma a doppio contrasto è un’ottima metodica di screening in quanto ci dà la possibilità di esplorare tutto il colon: ricordiamo, infatti, che la possibilità di avere un cancro sincrono si aggira intorno al 5%9,10. COLONSCOPIA OTTICA Rappresenta il gold standard nella diagnosi di carcinoma colorettale risultando la metodica più sensibile e più specifica anche per la ricerca dei polipi; consente, inoltre, l’analisi istologica della lesione mediante biopsia. Ha anche un valore terapeutico in quanto permette la rimozione dei polipi prevenendone la trasformazione maligna. ECOGRAFIA ADDOMINALE Non è utilizzata nella valutazione diretta del cancro del colon-retto, anche se può essere individuato occasionalmente come segno dello pseudo-rene, ma è molto utile nello staging iniziale del paziente per la valutazione di lesioni epatiche ripetitive11. TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA Nel work-up iniziale del cancro del colon-retto il valore della tomografia computerizzata (TC) è limitato presentando un’accuratezza che va dal 48 al 77%12,13. In un gruppo selezionato di pazienti che soffrono di carcinoma del retto, l’accuratezza potrebbe essere superiore all’82%14. Questi risultati, non particolarmente incoraggianti, sono dovuti alla difficoltà di questa metodica sia nel valutare il grado di invasione tumorale della parete intestinale sia alla difficoltà nel distinguere i piccoli linfonodi reattivi da quelli metastatici. In particolare, per la TC è descritto un ampio range del valore di sensibilità, dal 22 al 73%, nella valutazione sia di T che di N15,16. La suddetta variabilità va probabilmente ricercata nella ridotta risoluzione della metodica, incapace di distinguere tra massa di tessuto molle o ispessimento focale della parete intestinale a causa del ridotto contrasto intrinseco dei tessuti molli addominali: ciò limita una corretta visualizzazione di tutti gli strati della parete intestinale. Per quanto riguarda la valutazione della compromissione linfonodale, la TC presenta un elevato numero di falsi negativi in quanto i criteri di valutazione, basati soprattutto sulle dimensioni di questi, spesso non individuano piccoli linfonodi metastatici con dimensioni inferiori a 1 cm. A dispetto di questi limiti la TC è utile nella pianificazione del trattamento in quanto ci permette una buona visualizzazione delle metastasi a distanza, soprattutto fegato e torace, e una corretta valutazione della compromissione degli organi adiacenti. ECOGRAFIA TRANSRETTALE Molto utile specie per la valutazione delle lesioni rettali, poiché ci permette una corretta visualizzazione di tutti gli strati della parete intestinale17. L’accuratezza dell’ecografia transrettale (TRUS) nello staging iniziale si aggira tra il 67 e il 93%18. Le catene linfonodali parailiache e paraortiche restano invisibili alla TRUS. Il range di accuratezza per la valutazione linfonodale per questa metodica resta tuttavia ampio, compreso tra il 63 e l’86%, con difficoltà ad individuare micrometastasi linfonodali senza una significativa alterazione strutturale19. Uno svantaggio per questa metodica è la valutazione di lesioni stenosanti il lume rettale, per l’impossibilità della sonda di valutare il margine superiore della lesione. RISONANZA MAGNETICA Risulta molto utile nella valutazione del cancro del colon-retto, soprattutto per le lesioni rettali, perché questa regione anatomica è solo minimamente inficiata dai movimenti respiratori e dalla peristalsi. Le immagini ottenute con bobina endorettale hanno ottima risoluzione spaziale in quanto permettono una buona visualizzazione della superficie del tumore e della parete intestinale. Perdono, tuttavia, accuratezza nella valutazione del mesoretto e degli organi pelvici circostanti in quanto hanno un limitato campo visivo. Una migliore visualizzazione del mesoretto e delle strutture pelviche circostanti è possibile con le sonde “phase-array”, perché hanno un più largo campo visivo. L’accuratezza complessiva della metodica nello staging si aggira intorno all’80% e non presenta, per quanto riguarda la valutazione del T, significative differenze tra le bobine endoluminali e le sonde “phase-array”20,21. M. Rossi et al.: Colonscopia virtuale e PET/TC per la diagnosi e stadiazione del cancro del colon-retto COLONSCOPIA VIRTUALE L’utilizzo di TC multislice permette di acquisire numerosissime immagini sequenziali in breve tempo che, grazie al perfezionamento di programmi informatici capaci di elaborare queste scansioni secondo piani spaziali diversi, permette oggi la generazione di immagini tridimensionali. Da questo avanzamento tecnologico è nata quindi la colonscopia virtuale, ossia la possibilità di visualizzare nella sua interezza il lume del colon tramite la sola elaborazione delle immagini acquisite mediante un esame di TC, senza introdurre strumenti diagnostici al suo interno: una visione appunto “virtuale”. Il termine “colonscopia virtuale” è stato introdotto da Vining et al.22 nel 1994 per definire questa nuova metodica che offre prospettive tridimensionali simili all’endoscopia convenzionale ma che a differenza di quest’ultima non è invasiva. L’esame viene effettuato previa preparazione intestinale, simile a quella necessaria per la colonscopia tradizionale e successiva distensione gassosa del colon; il paziente è poi sottoposto ad un esame TC spirale condotto con tecnica dedicata. I dati vengono successivamente elaborati su stazioni di lavoro dedicate per ottenere prospettive tridimensionali della superficie colica e simulare la visione endoscopica. Nell’analizzare le indicazioni più importanti all’esame è fondamentale ricordare che non rappresenta un esame sostitutivo della colonscopia tradizionale, ma una tecnica complementare a questa. L’indicazione principale della TC-colonscopia virtuale, infatti, è rappresentata dal completamento dello studio del colon nel caso in cui la colonscopia tradizionale sia risultata incompleta per vari motivi: esiti aderenziali post-chirurgici, anomalie anatomiche come nei casi di dolicocolon o nei casi di completa intolleranza del paziente con o senza sviluppo di reazione vagale. Può essere, inoltre, impiegata qualora un’importante diverticolite con periviscerite renda rischioso il proseguimento dello strumento con la colonscopia tradizionale. Tuttavia, al momento, l’indicazione più importante sembra essere una colonscopia tradizionale incompleta nel caso di presenza di neoformazioni occlusive o subocclusive non superabili dal colonscopio: la TC-colonscopia virtuale può valutare i tratti intestinali a monte dell’ostacolo dimostrando eventuali lesioni tumorali sincrone. Può, inoltre, fornire una precisa localizzazione topografica e una corretta valutazione dell’estensione extracolica della neoplasia, informazioni particolarmente utili nella stadiazione preoperatoria. Il problema maggiore per il momento è legato al fatto che ha un’ottima sensibilità e specificità per polipi uguali o superiori al centimetro, ma l’accuratezza diagnostica decresce al decrescere delle dimensioni degli stessi e ha una bassa sensibilità per adenomi o lesioni piatte. D’altra parte, è una metodica non invasiva e ben tollerata dai pazienti, di rapida esecuzione, virtualmente priva di complicanze, che permette di visualizzare tutto il colon nel 100% dei casi, caratteristiche che la rendono una tecnica ideale come procedura di screening. Ricordiamo, infine, l’impiego della colonscopia virtuale in quei pazienti nei quali effettuare una colonscopia tradizionale possa essere a rischio per età (pazienti anziani) o per patologie concomitanti (per esempio, cardiache o polmonari) che determinino un aumentato rischio di complicanze in caso di esame endoscopico. Sono sempre più numerosi gli studi che cercano di validare nella pratica clinica quotidiana questa metodica: Fenlon et al.23 hanno studiato 100 pazienti ad alto rischio di cancro colorettale: in tutti i pazienti è stata eseguita una colonscopia virtuale confrontando poi i risultati con la colonscopia convenzionale. In 49 pazienti sono stati individuati un totale di 115 polipi e 3 cancri: la colonscopia virtuale ha identificato tutti e 3 i cancri, il 91% dei polipi con dimensioni uguali o superiori a 10 mm, l’82% dei polipi tra 6 e 9 mm, il 55% di quelli inferiori a 5 mm, lasciando concludere agli autori che le due metodiche hanno un’efficacia sovrapponibile nella valutazione dei polipi con dimensioni superiori ai 6 mm. La specificità e la sensibilità di questa metodica nella valutazione dei polipi sono valutate intorno all’85 e al 93% rispettivamente per polipi con dimensioni uguali o superiori a 10 mm, e 88 e 72% per quelli >5 e <10 mm24. I risultati pubblicati su questa metodica sono estremamente incoraggianti e propongono questa come un’ottima tecnica di screening per pazienti con sospetto di cancro del colon sia per la valutazione dei polipi sia come esame complementare ad una eventuale endoscopia incompleta. Inoltre, la sua facilità di esecuzione, la buona tollerabilità da parte del paziente, la riproducibilità, oltre che l’elevata sensibilità, favoriscono sempre di più un suo impiego routinario nel percorso clinico-strumentale dei pazienti con sospetto di cancro colorettale. La tomografia a emissione di positroni La medicina nucleare, sfruttando presupposti di concentrazione fisiologici e parafisiologici, consente di mappare precocemente le alterazioni che precedono una patologia conclamata, come il turnover calcio-fosforo delle metastasi ossee, la vascolarizzazione, i flussi di membrana attorno al tumore, i recettori delle membrane cellulari e la loro trasformazione nelle cellule neoplastiche, l’innervazione cardiaca, il drenaggio linfatico, e altro ancora24-35. La tomografia a emissione di positroni (PET) rappresenta una metodica di medicina nucleare che permette la visualizzazione e la quantificazione dei processi metabolici all’interno del corpo umano. La PET utilizza radioisotopi emettitori di positroni di elementi naturali: O15, C11, N-13 e FDG-F18. A seconda del farmaco utilizzato può fornire informazioni quantitative riguardanti il flusso, lo stato recettoriale e i processi metabolici35. Come per la TC e la RM, le apparecchiature PET sono in continua evoluzione. Il maggiore limite della PET rimane comunque la scarsa risoluzione ana- 347 348 Recenti Progressi in Medicina, 104 (7-8), luglio-agosto 2013 tomica, sebbene questa sia notevolmente migliorata negli ultimi anni. Attualmente si utilizzano apparecchiature multimodali costituite da un tomografo PET e una TC spirale multislice, che hanno la possibilità di effettuare una coregistrazione sequenziale con un unico lettino37. I tomografi PET/TC danno la possibilità di disporre in tempi molto brevi di ottimali immagini di fusione che, facilitando la precisa localizzazione anatomica della lesione ipermetabolica, permettono in molti casi un’interpretazione più corretta delle immagini ed aumentano quindi in modo rilevante la specificità dell’indagine. Il ruolo della PET/TC nella diagnosi iniziale del cancro del colon-retto non è stato ancora validato; tuttavia, i dati incoraggianti acquisiti con la PET da sola fanno ben sperare. In uno studio condotto da Park et al.38 sono stati valutati 100 pazienti con cancro del colon-retto. In questi pazienti sono stati eseguiti tutti gli esami convenzionali per la diagnosi e stadiazione della malattia: tutti i pazienti sono stati poi sottoposti ad una PET/TC. Questo studio prospettico ha dimostrato il valore incrementale della PET/TC nella valutazione clinico-strumentale dei pazienti con cancro del colon-retto, cambiando il piano terapeutico in 1/5 dei pazienti rispetto alle metodiche di imaging convenzionale. Questo è di considerevole interesse nella scelta della migliore strategia terapeutica per questi pazienti, includendo l’uso di trattamenti adiuvanti radio e/o chemio per malattie localmente avanzate. Gli stessi autori hanno definito evidenza di 15 metastasi addominali in più rispetto alla TC convenzionale: 5 lesioni epatiche, 3 peritoneali, 1 alla milza, 1 cancro sincrono alla stomaco, 1 cancro sincrono al colon, 2 linfonodi pelvici laterali, 1 linfonodo paraortico. La TC spesso fallisce nella valutazione del peritoneo e di alcune catene linfonodali addominali. Il confronto, inoltre, della capacità di staging della PET (quale esame unico) rispetto alla PET/TC ha mostrato, a vantaggio di quest’ultima, staging più efficace nell’11% di questi pazienti. Sebbene pochi studi abbiano valutato la PET da sola nello staging del cancro colorettale, è comunque possibile ipotizzare che la PET/TC sia sicuramente più efficace nello staging di questa patologia poiché fornisce sia immagini funzionali sia anatomiche. I dati presenti in letteratura sembrano confermare la PET/TC colonscopia virtuale come metodica sensibile nella valutazione delle lesioni primitive. Va comunque precisato che, al momento, non sostituisce la colonscopia convenzionale, ma sicuramente può essere considerata ad essa complementare: ricordiamo, infatti, che l’esame va eseguito soprattutto in caso di colonscopie incomplete (lesioni non attraversabili endoscopicamente)39. Lo studio con esame PET/TC potrebbe avere un ruolo fondamentale nella differenziazione tra lesioni maligne e lesioni benigne, con un conseguente miglioramento della specificità della diagnostica per immagini, ma appare opportuno che questi dati siano confermati con uno studio con un numero elevato di pazienti e patologie. La PET/TC sembra rivelarsi accurata nella valutazione linfonodale: infatti, ha diagnosticato correttamente due linfonodi veri positivi e non ha mostrato falsi positivi sui linfonodi negativi all’esame istologico definitivo. Inoltre, oltre alla stadiazione locoregionale (T e N) con l’esame PET/TC è possibile la valutazione con buona accuratezza diagnostica delle metastasi a distanza (M). In definitiva, questi risultati preliminari sembrano confermare la validità della metodica anche se devono essere confermati su una popolazione più ampia38. Conclusioni Lo sviluppo della diagnostica per immagini è sempre consensuale allo sviluppo di nuove tecnologie. In particolare, negli ultimi anni, le grandi innovazioni tecnologiche hanno permesso di migliorare metodiche già di per sé innovative come la TC e la RM, con grandissimi risultati in campo diagnostico40-42. La colonscopia virtuale sta rapidamente trovando una sua collocazione nei protocolli clinici, ma oggi essa non rappresenta un esame sostitutivo della colonscopia tradizionale, ma una tecnica complementare a questa. Anche la PET oggi offre, oltre al dettaglio dell’immagine, numerosi parametri quantitativi utili per ricavare dati funzionali, già entrati in numerosi protocolli clinici, specie nel monitoraggio della terapia. Tale scenario evolverà ulteriormente con la disponibilità clinica delle macchine ibride PET/RM43. Bibliografia 1. Tiwari AK, Laird-Fick HS, Wali RK, Roy HK. Surveillance for gastrointestinal malignancies. World J Gastroenterol 2012; 18: 4507-16. 2. Parlato R, Rosica A, Cuccurullo V, et al. 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