stanno lavorando per noi

C’è un bambino
che non può
camminare.
Aiutaci
a capire perché.
Anno XXI n.2 Sped. in A.P. art.2 comma 20/c legge 662/96 Filiale di BO
Semestrale, 2° semestre 2006
SOMMARIO
Editoriale.....................................1,2
Imola da record .............................3
Huang ritorna.................................3
I temi del nostro convegno............4
Molto interessante ........................5
Vent'anni fa ....................................6
Bomboniere solidali.......................6
Trial con il valproato ..................6,7
Stanno lavorando per noi ..............8
L'angolo della poesia.....................8
prospettate quasi quotidianamente nei siti informatici più
accreditati.
In modo particolare, essendo ormai da anni invitato al
convegno americano delle FSMA che si tiene a giugno, ci
riporta quasi in tempo reale quanto si è detto nel maggior
consesso mondiale ove si parla di sma.
Le sue conclusioni, che hanno suscitato un po' di
scoramento tra i partecipanti, sono in ogni caso frutto di
un'attenta analisi squisitamente tecnica ed in linea con
quelli che sono i principi che devono sempre ispirare gli
uomini di scienza per ragionare liberi da coinvolgimenti
emotivi.
Cosa che invece non accade per i famigliari, i quali, sono
propensi a cogliere solo il lato positivo delle notizie, molte
volte acquisite in modo non corretto, per enfatizzare
immediatamente possibili applicazioni sui propri figli.
Quante volte ci siamo detti: “se una sostanza che ha
provocato dei miglioramenti su un topo, perché non
provarla subito su un essere umano?” oppure: “con le
cellule staminali, che hanno la capacità di differenziarsi e
L'EDITORIALE
di Roberto Baldini
LA STRADA E' ANCORA LUNGA E LA DIREZIONE E'
INCERTA. Con queste parole, che venivano anche
riproposte nel maxischermo della sala convegni, il dott.
Danilo Tiziano concludeva la sua relazione al nostro ultimo
incontro di settembre a Imola.
E' ormai consuetudine che il prezioso Collaboratore
della prof. Brahe ci illustri, con la meticolosa precisione che
tutti gli riconoscono, cosa sta avvenendo nel mondo a
proposito della ricerca sulla sma.
E' quindi normale che quest'intervento sia tra i più attesi
e sia seguito da tutti con particolare attenzione e
partecipazione.
Danilo, mi permetto di chiamarlo per nome perché dopo
tanti anni in cui sono stato a diretto contatto con lui so di
poter contare anche nella sua amicizia personale, è un
attento osservatore di tutte le novità che vengono
1
segue a pag. 2
asamsi
segue da pag. 1 - L’EDITORIALE
moltiplicarsi, si potrebbe tentare di
andare a rimpiazzare quelle che non
funzionano perché morte
anticipatamente” e così via…
Non è così semplice, e se facciamo
un attento esame di coscienza anche
noi in fondo lo sappiamo.
Sappiamo invece che l'assunzione
sistematica di sostanze come il
salbutamolo, la creatina, il carnitene,
gli aminoacidi, gli antiossidanti ecc.,
naturalmente personalizzando i
dosaggi e monitorando gli effetti,
sicuramente provoca effetti benefici
sulla malattia tanto da potere
quasi ipotizzare una probabile
stabilizzazione della patologia
o comunque un forte
rallentamento della
degenerazione.
Certo non è il massimo, noi
tutti abbiamo creduto e
continuiamo a credere che i
tempi dovrebbero essere ormai
maturi per un salto di qualità
nel campo terapeutico.
Lo stiamo constatando per altre
patologie. Per alcuni tipi di
tumore ormai sappiamo che è
possibile curarsi, senza dover
ricorre ai bisturi, utilizzando le
cellule staminali.
Anche qualche giorno fa
abbiamo visto su tutti mezzi di
informazione i risultati
raggiunti da Giulio Cossu nel
campo della distrofia
m u s c o l a re : a n i m a l i d a
laboratorio di taglia media
(cani) che hanno recuperato
buona parte delle funzioni vitali
dopo essere stati trattati
prevalentemente con staminali.
Nel campo stesso delle atrofie
muscolari si sta sperimentando con
successo un trofico muscolare che
potrebbe essere utilizzato anche in
associazione con le cellule staminali
con la funzione di favorirne poi la
crescita.
Certo sono notizie incoraggianti,
che devono però essere attentamente
verificate.
Soprattutto occorre stabilire che gli
effetti cosiddetti collaterali, che tutti i
farmaci in ogni caso possono
provocare, siano poi accettabili per i
malati di sma.
Non dobbiamo mai dimenticare
quanto questa malattia indebolisce il
fisico di chi ne è affetto. Ne consegue
che per qualsiasi intervento, anche il
più banale, occorre valutare con
estrema precisione il quadro clinico
del paziente ed essere ben certi di
agire per ottenere un reale
miglioramento delle condizioni
generali.
In poche parole, prima di
procedere con le sperimentazioni sui
malati, occorrerebbe avere la
certezza di non andare a pregiudicare
ulteriormente un quadro clinico già
VISITATE IL
NOSTRO SITO:
www.asamsi.org
Troverete tutte le
novità inerenti
l'associazione
e quanto sta
avvenendo
nel campo
della ricerca
molto deteriorato.
Quindi, anche se col passare del
tempo diventa sempre più difficile,
bisogna che ancora una volta ci
convinciamo che occorre avere
pazienza.
Questa è una malattia maledetta,
non solo per quello che provoca, ma
anche per quanto riguarda gli
eventuali approcci terapeutici che
purtroppo sono più complessi
rispetto ad altre malattie genetiche.
Una volta Marcello Villanova, al
quale facevo notare come lui fosse
troppo pessimista sulla possibilità di
arrivare, anche in tempi brevi, ad una
terapia risolutiva per la sma e le altre
2
malattie del motoneurone, mi disse
una cosa che non dimenticherò mai:
“Caro Roberto, quando ti trovi a
parlare con qualche luminare che ti
prospetta possibili terapie basate
sull'ingegneria genetica (qualche
anno fa era molto di moda), tu
chiedigli subito come pensa di
ricostituire gli assoni
(prolungamento delle cellule nervose
che conducono gli impulsi alla fibra
muscolare); qualsiasi progetto che
non preveda in primis questa difficile
ricostruzione non può essere
credibile”.
Effettivamente questo problema
continua ad essere il vero
grande ostacolo per chi tenta di
porre rimedio al disastro
causato dalla degenerazione dei
motoneuroni.
E' però altrettanto vero che mai
come in questo momento stiamo
r i s c o n t r a n d o s e m p re u n
maggior impegno, a livello
mondiale, per una ricerca a
tutto campo che in ogni caso
dovrà aprire nuovi orizzonti.
Gli interessi sono enormi.
Organizzazioni pubbliche e
private stanno investendo
moltissimo in questo tipo di
ricerca.
Speriamo che, se non altro per
rientrare quanto prima degli
ingenti capitali che si stanno
impegnando, si possa arrivare
anche noi ad usufruire per
tempo di qualche trattamento
che possa provocare una svolta
significativa per la qualità di
vita dei nostri ragazzi.
Ecco perché sono sicuro che la
conclusione di Danilo vada
interpretata in questo senso
specialmente per quanto concerne la
DIREZIONE DA SEGUIRE che
risulta al momento INCERTA anche
perché ci troviamo in una fase in cui si
stanno sviluppando vari “percorsi”
di ricerca che potenzialmente ci
potrebbero portare a raggiungere la
meta.
Tutto sommato è meglio così.
asamsi
IMOLA DA RECORD
Se l'obiettivo di Asamsi e Famiglie Sma era quello di
registrare una massiccia affluenza di partecipanti al II
Convegno Nazionale del 9 e 10 settembre possiamo dire che il
risultato è stato ampiamente raggiunto.
Ecco i dati relativi alle presenze:
Famiglie 250
Operatori sanitari 37
Relatori e ricercatori 15
Le oltre 300 persone che hanno partecipato sono state quasi
tutte alloggiate nella stessa struttura dell'albergo.
Per alcuni è stato però necessario un trasferimento in un Hotel
vicino in quanto i posti previsti, calcolati sulla base della precedente
esperienza fatta a Roma, sono risultati insufficienti.
Se poi aggiungiamo che la maggior parte delle persone,
nonostante le ripetute preghiere di prenotare con congruo anticipo,
ha aspettato invece l'ultimo momento, si può facilmente intuire che
per Maria Letizia ed il sottoscritto questi due giorni sono stati
veramente da incubo.
Comunque tutto è andato abbastanza bene, anche se la sala convegni in alcuni momenti non è stata abbastanza capiente e
qualcuno è stato costretto a seguire il dibattito da un maxischermo collocato in una sala attigua.
Mi preme però ribadire ancora una volta, che con questa esperienza si conclude l'era dei convegni organizzati dalle
associazioni anche a livello di logistica.
E' uno sforzo troppo grande sia in termini di risorse fisiche, in quanto diversi di noi sono stati impegnanti a tempo pieno per molti
giorni, sia per quanto riguarda l'aspetto economico che ha inciso in misura molto rilevante (circa 20.000 a carico delle due
associazioni) nonostante l'intervento di un munifico sponsor locale che ci ha aiutato in modo considerevole.
Dal prossimo convegno quindi, che si terrà a Roma il prossimo anno, le associazioni si limiteranno a prenotare la sala convegni
ed organizzare l'arrivo e l'ospitalità per i soli relatori.
Si potrà eventualmente indicare qualche struttura nelle vicinanze cercando di stabilire anticipatamente tariffe convenzionate.
R.B.
Huang ritorna
Proprio i questi giorni abbiamo avuto conferma che il dott. Huang, su invito dell'Università di Bologna e
con il patrocinio di asamsi, tornerà alla facoltà di Scienze politiche per una conferenza ed una serie di
incontri con studiosi ed esperti italiani.
Inutile sottolineare che siamo particolarmente orgogliosi di essere in parte protagonisti di questo
evento che ci permetterà di verificare personalmente i progressi che sicuramente ci saranno stati nel
campo dei trapianti di staminali.
Per chi non lo ricordasse ribadiamo che il dott. Huang è al momento l'unico al mondo ad aver eseguito
interventi su pazienti con varie patologie quali: traumi vertebrali, ictus, lesioni cerebrali e malattie
neurodegenerative quali sla e sma .
L'incontro dovrebbe avvenire all'inizio di
febbraio 2007.
Il programma definitivo, che come per l'anno
scorso verterà su un confronto tra oriente e
occidente su argomenti che ci riguardano molto
da vicino, verrà pubblicato sul sito appena
possibile unitamente alle modalità per farsi
accreditare all'evento.
Parteciperanno in qualità di relatori anche il
prof. Novelli ed il dott. Filareto.
Siamo sicuri che, come avvenne l'anno
scorso, ci sarà una nutrita presenza delle nostre
famiglie.
Ricordiamo a tutti che il dott. Huang non può
visitare pazienti in Italia.
3
asamsi
Brevemente riassumiamo,
per i pochissimi che non erano
presenti, i passaggi più
significativi dei temi trattati a
Imola che anche quest'anno
vertevano su ricerca,
riabilitazione e vita quotidiana.
Dopo i saluti di rito ha preso la
parola il prof. Mercuri (Univ.
Cattolica Roma) che ci ha
parlato della fase preparatoria di
protocolli comuni da adottare in
occasione delle prossime
sperimentazioni che saranno
fatte in campo
europeo.
Ha poi preso la
parola il dott. Bertini
(Bambino Gesù di
Roma) che ha
integrato, sempre in
tema di protocolli, gli
aspetti particolari
d
e
l
l
a
normalizzazione
delle rilevazioni da
effettuare sui
pazienti con sma
tipo I e della
formazione tramite i
questionari
internazionali delle
banche dati da
utilizzare quando si
procederà alle
sperimentazioni
sulla forma più
grave.
La prof. Brahe
(Univ. Cattolica di
Roma) ci ha aggiornato sui test
per rilevare possibili aumenti di
smn 2 che potrebbero derivare
dall'utilizzo delle molecole
contenute nel salbutamolo.
La dott. Pini (responsabile
della neurofisiopatologia
infantile) ed il dott. Ghezzo
(ricercatore) entrambi
dell'ospedale Maggiore di
Bologna ci hanno parlato
dell'inizio e delle attese di un trial
pilota con il valproato su pazienti
tipo II e III.
Dopo la pausa pranzo si è poi
ripreso con il dott. Villanova che
ci ha intrattenuto su un
particolare tipo di attività ginnica
e respiratoria da effettuarsi in
piscina.
Le novità del convegno
mondiale organizzato da FSMA
a metà giugno a Chicago sono
state illusrtrate dal dott. Tiziano
(univ. Cattolica di Roma). In
particolare stanno progredendo
gli studi effettuati alla Johns
Hopkins sui topi paralizzati
trattati con staminali embrionali.
breve ad una terapia per
correggere il difetto genetico
presente nella sma durante la
gravidanza.
Il dott. Bottai che da poco ha
cambiato università (è passato
dalla Bicocca alla Statale di
Milano) è stato nostro gradito
ospite anche quest'anno. Ci ha
assicurato che anche presso la
sua nuova sede continuerà ad
occuparsi di sma.
Tra le novità di questa
sessione c'è stato un massiccio
I TEMI DEL
NOSTRO CONVEGNO
La dott. Gabbanella (CNR) ci
ha invece parlato degli studi di
base che sono eseguiti dal
gruppo del prof. Pelizzoni al
quale lei appartiene.
E' poi stato il turno del prof.
Novelli che, dopo una breve
saluto ha ceduto subito la parola
al dott. Filareto che ha tenuto la
relazione sullo stato degli studi
del progetto sulla
ricombinazione omologa.
Questo progetto, che anche
noi sosteniamo da tempo
porterà probabilmente entro
4
intervento di psicologi. Il dott.
Pocaterra (fondazione IARD)
ed il suo gruppo di lavoro e la
dott. Franceschini che già
presta la sua attività con i
pazienti ed i famigliari che
transitano dal reparto di
neurologia della Nigrisoli di
Bologna, hanno riscosso molti
consensi tra i presenti che sono
stati tutti concordi
sull'importanza di approfondire
ulteriormente le implicazioni
neuropsicologiche che
coinvolgono malati e famigliari.
asamsi
MOLTO INTERESSANTE
Navigare in internet è molto interessante e utile. Nel nostro caso direi indispensabile. Difficile però saper cogliere la
notizia che può rivelarsi veramente utile nella ridda di informazioni che, senza alcun controllo, vengono quotidianamente
immesse nella rete. Il nostro consiglio è comunque di segnalarci sempre tutto ciò che si pensa possa correlare alla sma.
Sarà poi nostro compito verificarne l'attendibilità nelle sedi opportune. Qualche giorno fa l'amico Nunzio Riccobello di
Augusta (SR) ci ha segnalato questo articolo che abbiamo giudicato attendibile ed interessante per eventuali sviluppi anche
sulla sma. Nel ringraziare Nunzio per il lavoro che sta facendo, invito naturalmente tutti i nostri “navigatori” a fare altrettanto.
Pensiamo di fare cosa gradita a tutti riportare integralmente l'articolo (fonte Cordis 10/11/2006)
perdita di massa muscolare. Il blocco della NF-kB nei
muscoli delle zampe dei topi ha pertanto protetto il
muscolo dall'atrofia e ne ha accelerato la guarigione.
Un'altra molecola interessante per i ricercatori è
un fattore di crescita chiamato IGF-1. Nel corso di
precedenti studi, Nadia Rosenthal e la sua équipe
avevano scoperto che l'IGF-1 è molto efficiente per la
riparazione dei muscoli scheletrici e cardiaci. I
ricercatori hanno aggiunto una codifica genetica per
l'IGF-1 al tessuto muscolare che già evidenziava una
carenza di NF-kB e hanno rilevato che ciò aumentava
ulteriormente la protezione dall'atrofia muscolare.
«Il fatto che la riduzione della NF-kB contribuisca a
mantenere la nostra massa muscolare è un punto di
partenza utile per sviluppare nuove terapie contro le
malattie muscolari», ha spiegato Foteini Mourkioti
dell'unità di biologia dei topi dell'EMBL.
«L'aggiunta dell'IGF-1 ha un effetto simile al
blocco della NF-kB, ma l'azione deve essere almeno
in parte indipendente dalla NF-kB, in quanto abbiamo
osservato un evidente miglioramento combinando le
due terapie». In un articolo di accompagnamento,
Michael Karin dell'Università della California ha
sottolineato le implicazioni della nuova ricerca,
rilevando che fino ad ora le distrofie e le atrofie
muscolari non erano state generalmente considerate
malattie infiammatorie.
«Tali dati ... indicano con certezza che le distrofie e
le atrofie muscolari dovrebbero essere considerate
alla stregua di patologie infiammatorie, e
moltiplicano le prospettive di nuove terapie dirette
all'IKK2 o di altri passi relativi all'attivazione della NFkB», scrive.
Recentemente sono stati scoperti alcuni inibitori
dell'IKK2 e altre molecole che bloccano l'attivazione
della NF-kB, e il dottor Karin chiede di intensificare la
ricerca riguardo alle possibilità che l'inibizione della
NF-kB possa prevenire la degenerazione muscolare,
prima nei topi e successivamente negli umani. «Alla
luce della prevalenza delle malattie muscolari
degenerative e del loro costo in termini di qualità
della vita e di impatto economico, tali
sperimentazioni non sono solamente giustificate,
bensì assolutamente necessarie», ha concluso.
Ricercatori offrono speranza di
Guarigione dall'atrofia muscolare
I ricercatori del Laboratorio europeo di biologia
molecolare hanno scoperto che bloccando una
determinata molecola è possibile proteggere i
muscoli dall'atrofia e migliorare la rigenerazione
muscolare, offrendo la speranza di nuove terapie
contro l'atrofia muscolare. I risultati del loro lavoro,
parzialmente finanziato dal Sesto programma quadro
dell'Unione nell'ambito della rete di eccellenza
MYORES, sono stati pubblicati nel «Journal of Clinical
Investigation».
I muscoli si riducono quando si verifica
un'interruzione dei processi che mantengono
l'equilibrio della produzione e della sintesi delle
proteine. Le cause di ciò possono essere difetti
genetici, insufficienza cardiaca, lesioni spinali,
cancro, immobilità o persino la vecchiaia. La
debolezza risultante dalla perdita di massa
muscolare e di forza esercita gravi ripercussioni sulla
qualità della vita dei pazienti, ma lo sviluppo di
terapie efficaci si è rivelato estremamente difficile.
Nell'ambito della ricerca in questione, gli scienziati
hanno esaminato il ruolo della molecola di
segnalazione NF-kB nell'atrofia muscolare. Da tempo
si sa che la NF-kB svolge un ruolo chiave nei processi
infiammatori, e di recente si è scoperto il suo
coinvolgimento in altre malattie degenerative, quali
la sclerosi multipla. Gli scienziati hanno asportato
geneticamente la molecola NF-kB dai muscoli delle
zampe dei topi bloccando una proteina chiamata
IKK2, che attiva la NF-kB. Hanno poi riprodotto una
lesione spinale negli animali interrompendo la
comunicazione tra il midollo spinale e il muscolo
inferiore delle zampe, un intervento che
normalmente determina l'atrofia muscolare.
«L'esperimento ha avuto un esito davvero
sorprendente», ha dichiarato Nadia Rosenthal,
responsabile dell'unità di biologia dei topi dell'EMBL.
«I topi non hanno mostrato quasi nessun sintomo di
atrofia muscolare in seguito alla lesione; le loro fibre
muscolari hanno mantenuto praticamente le stesse
dimensioni, forza e distribuzione riscontrabili in un
muscolo sano. E non è tutto: il blocco della IKK2 ha
anche favorito la guarigione del muscolo. In assenza
del segnale della NF-kB il muscolo si è rigenerato
meglio e più velocemente».
Secondo i ricercatori, in seguito a una lesione o a
un'infiammazione la NF-kB interrompe la produzione
di proteine e ne stimola la sintesi, portando alla
n.d.r. : l'argomento trattato riguarda l'atrofia muscolare in
generale, ricordiamo che nel nostro caso la specificità è
quella di essere di origine spinale cioè provocata dalla morte
delle cellule, degenerazione dei motoneuroni ecc.
Comunque questo studio verrà tenuto in attenta
considerazione.
5
asamsi
TRIAL CON IL VALPROATO
VENT'ANNI FA
Si, l'asamsi ha vent'anni anzi ventuno.
Giusto per conoscenza di chi si è avvicinato a noi da poco
vogliamo ricordare brevemente la nostra storia che iniziò
nell'ormai lontano 1985 a Bologna nello studio del notaio
Bonfiglioli dove tre medici del Rizzoli sottoscrissero l'atto
costitutivo e depositarono lo statuto. Per tredici anni l'asamsi
ebbe la propria sede all'interno del Rizzoli stesso, ove operavano
i fondatori, e venne presieduta dalla dott. Granata. Nel 1998 ci fu
il passaggio della gestione alle famiglie e contestualmente, con il
cambio dello statuto si ottenne il riconoscimento di ONLUS. Nel
2002 asamsi cambiò la propria sede che venne spostata presso
la Consulta delle Associazioni di Volontariato di Faenza (RA)
città in cui risiede l'attuale presidente. In questa occasione, con
un anno di ritardo rispetto al ventennale, vorremmo comunque
esprimere la nostra gratitudine a tutti coloro che in questi anni ci
hanno aiutato a crescere. Mi riferisco in modo particolare a
coloro che, pur non essendo direttamente coinvolti come
famigliari, ci hanno sempre aiutato permettendoci di superare i
momenti di difficoltà che a volte si presentano nella conduzione
di un'associazione.
Vogliamo anche ricordare con grande affetto e rimpianto tutti gli
amici che nel corso di questi anni ci hanno lasciato per sempre.
E' iniziato al Maggiore di Bologna uno studio breve che ha lo scopo di
verificare l'efficacia e la tollerabilità del trattamento con il farmaco
Valproato di Sodio (sale sodico dell'acido valproico) in pazienti affetti da
sma tipo II e III.
Questa indagine, condotta dall'equipe del Prof. Gobbi e diretta dalla
dott. Pini si inquadra nello studio, già effettuata con il Fenilbutirrato, di
sperimentare molecole in grado di aumentare l'espressione del gene
SMN2.
Ecco il testo del progetto che viene sostenuto da asamsi:
TITOLO: Trial pilota in aperto con VALPROATO DI SODIO in
pazienti affetti da atrofia muscolare spinale tipo II e III:
valutazione della tollerabilità e dell'efficacia.
OBIETTIVI E FINALITA' DELLA SPERIMENTAZIONE
L'obiettivo dello studio è verificare l'efficacia e la tollerabilità del
trattamento con il farmaco Valproato di Sodio (sale sodico dell'acido
valproico) in pazienti affetti da SMA tipo II e III.
INFORMAZIONI DI BASE
Le atrofie muscolari spinali (spinal muscular atrophy: SMA)
sono tra le malattie genetiche ereditarie recessive più comuni
(incidenza varia tra 1/6000 e 1/10000) e si caratterizzano per
la degenerazione della cellule delle corna anteriori del midollo
spinale con conseguente deficit di forza ed atrofia muscolare.
Si distinguono tre forme: forma grave o tipo I (pazienti non in
grado di reggere nemmeno il capo), forma intermedia o tipo II
(pazienti
capaci di stare seduti autonomamente ma non di
Il Consiglio Direttivo.
camminare), tipo III o lieve (in grado di camminare, pur con
difficoltà; in questo caso è possibile la perdita del cammino col
tempo). L'esordio è nella età evolutiva.
Le SMA sono causate da assenza allo stato omozigote del gene SMN1
(survival motor neuron gene implicato nella sopravvivenza del motoneurone) sul cromosoma 5.
Tutti i pazienti hanno almeno una, più spesso 2-4 copie di un gene altamente omologo, SMN2.
I geni SMN1 e SMN2 codificano per un proteina identica, ma SMN2 produce soltanto una quantità molto bassa di proteina funzionale (full lenght) perché la
maggior parte del trascritto dell'SMN2 subisce un processo di splicing alterato, codificando per una proteina troncata che risulta instabile e non in grado di
compensare la mancanza del gene SMN1 (Lorson, C.L. et al.,1999; Cartegni, L. e Krainer, A.R. 2002 ; Kashima, T. e Manley, J.L. 2003; Lorson, C.L. et al.,
1998).
Pertanto i pazienti esprimono ridotti livelli di proteina SMN ed il fenotipo clinico correla inversamente con la quantità di proteina funzionale (full lenght: FLSMN ) prodotta. In relazione al numero di copie dell'SMN2, i livelli di full length SMN2RNA in pazienti con SMA varia dal 20 al 30%; nei soggetti che
presentano una copia del gene SMN1 e in genere 1-3 copie del gene SMN2 viene prodotto circa 60-80 % di FL-SMN RNA e di proteina, risultando quindi
asintomatici (Feldkotter, M. et al. 2002; Helmken, C. et al.2003; Hofmann, Y. et al. 2000). La proteina SMN esercita una funzione essenziale nel processo
dello splicing e probabilmente nel trasporto assonale dell'RNA (Liu, Q. et al 1997; Pellizzoni, L. et al., 1998; Rossoll, W. Et. Al 2002). La totale mancanza del
gene SMN determina, nel topo, la morte durante le fasi precoci della vita embrionale (Schrank, B. et al., 1997)
Attualmente non esiste alcuna terapia specifica per questa malattia.
La ricerca scientifica è indirizzata attualmente anche verso lo studio di molecole in grado di aumentare l'espressione del gene SMN2.
Hofmann, Y. e coll. hanno dimostrato che un corretto splicing del gene SMN2 può essere ristabilito all'80% in vitro tramite la sovraespressione del fattore di
splicing Htra2-ß1 (Hofmann, Y. et al., 2000). Altri fattori di splicing (quali hnRNP-G, RBM and SRp30c) sono in grado di stabilizzare il complessso RNA-proteina
e quindi promuovere l'inclusione dell'esone 7 nell'mRNA. (Young, P.J.et al., 2002; Hofmann, Y. and Wirth, B., 2002).
Farmaci quali aclarubicina e sodio vanadato sono in grado di ristabilire un corretto splicing dei trascritti dell'SMN2: i loro effetti collaterali, tuttavia, non
permettono un utilizzo nella terapia a lungo termine della SMA (Andreassi, C.et al., 2001; Zhang, M.L., 2001)
E' stato invece dimostrato che il sodio fenilbutirrato è in grado di aumentare in maniera significativa la sintesi di trascritti full lenght dei geni SMN2 e
della proteina SMN nel modello animale (Chang J.G., et al, 2001), in colture di fibroblasti di pazienti SMA (Tiziano et al, 2002) e nei leucociti di sangue
periferico (Andreassi C. et al., 2003). In quest'ultimo studio è stato inoltre osservato, per tutti pazienti ai quali è stato somministrato il fenilbutirrato, un lieve
miglioramento di alcuni sintomi (riduzione dei tremori alle mani in un paziente adulto, migliore controllo della posizione del capo in un bambino di 2 anni affetto
da una forma di SMA II grave e un aumento significativo della forza di alcuni muscoli degli arti superiori ed inferiori in 2 su 4 pazienti per i quali è stato eseguito
impegnati praticamente a tempo pieno per esaudire
tutti gli ordini, davvero tanti, che specialmente in
questo periodo stanno pervenendo da ogni parte
d'Italia.
Questa attività naturalmente provoca un benefico
afflusso di soldini nelle casse dell'asamsi che ci
permette di creare poi le borse di studio da destinare
alla ricerca.
Nell'esprimere ancora una volta la nostra ammirazione
agli amici di Pisa, ricordiamo a tutti il massimo
impegno per divulgare ulteriormente questa iniziativa
sempre più importante per il nostro bilancio.
BOMBONIERE SOLIDALI
Si tratta di una geniale iniziativa ideata, gestita e
realizzata in modo esclusivo dalla nostra infaticabile
Michela Policella di Pisa.
Questa produzione di alta qualità (bomboniere,
biglietti augurali e gadget vari) viene creata
personalmente da Michela, che tra le tante lauree e
specializzazioni annovera anche un diploma di
Maestra Pubblicitaria.
Il lavoro “manuale” viene realizzato interamente in
famiglia da mamma, papà, sorella e nonni che sono
6
asamsi
Il valproato di sodio verrà somministrato alla dose di 20 mg/kg die in due
somministrazioni giornaliere negli adulti, in tre somministrazioni giornaliere
nei bambini, a stomaco pieno, analogamente a quanto viene fatto in altre
patologie (epilessia disturbi del tono dell'umore): il raggiungimento della
dose piena verrà ottenuto gradualmente in 15 giorni circa.
Ai pazienti che sviluppano una iperammoniemia oltre 100 mg/dl verrà
associata carnitina 1 grammo die.
Criteri di inclusione: SMA tipo II di età superiore ai 15 anni e di tipo III di età
non inferiore ai 5 anni. Sesso indifferente.
Criteri di esclusione:
Gpazienti con patologie acute in atto
Gpazienti con insufficienza epatica, renale o cardiaca
Gspecifica malattia mitocondriale associata
Gpazienti che abbiano assunto negli ultimi 2 mesi farmaci che potrebbero
avere effetti sulla forza muscolare (butirrato, salbutamolo, creatina,
gabapentin).
Criteri per il drop-out:
Gpazienti che non assumono regolarmente il farmaco (mancata
compliance)
Gquando si ritenga la sospensione vantaggiosa per lo stato di salute del
paziente stesso (effetti collaterali, epatotossicità)
Gquando si evidenzino segni di intolleranza gastrica o metabolica
(sonnolenza, vomito,
iperammoniemia marcata oltre 120 mg/dl) al
valproato
ESITI DA MISURARE NEL CORSO DELLO STUDIO
Efficacia:
Gmiglioramento della forza e funzione muscolare misurata con miometro,
MCR e valutazione tempi alle prove standard (Gower's, cammino 10 metri,
alzarsi da sedia, scale 4 gradini) tramite raffronto tra valori riscontrati
prima e dopo tre
mesi di somministrazione del farmaco.
Gmiglioram
ento funzione respiratoria misurata con
spirometro tramite raffronto tra valori
riscontrati prima e dopo tre mesi di
somministrazione del farmaco.
Gmiglioramento della CMAP prima e
dopo tre mesi di somministrazione del
farmaco.
Tollerabilità:
Ge f f e t t o s u l m e t a b o l i s m o
mitocondriale: esame di
spettroscopia muscolare prima e
dopo tre mesi di somministrazione del farmaco
Gesami ematochimici: emocromo con piastrine, coagulazione,
amilasi, f.epatica, ammoniemia, acido lattico e piruvico venosi prima, e
dopo 15, 60, 180 giorni dalla dose piena di farmaco.
Fasi :
T0 (- 2 mesi dall'inizio della somministrazione di Valproato):
Gvisita e test valutativi della forza/funzione muscolare
Gspirometria
T1 (-1 giorno dall'inizio della somministrazione di Valproato):
Gvisita e test valutativi della forza/funzione muscolare
Gesami di base (funzionalità epatica e renale, emocromo, piastrine, amilasi,
acido lattico e piruvico venosi, ammoniemia)
Gspirometria
Gspettroscopia muscolare
T2 (dopo 15 giorni alla dose piena di Valproato)
Gvisita generale
Gesami ematochimici + dosaggio VPA
T3 (dopo 60 giorni)
Gvisita generale
Gesami ematochimci
T4 (dopo 180 giorni)
Gvisita generale
Gesami ematochimci + dosaggio VPA
Gvisita e test valutativi della forza/funzione muscolare
Gspirometria
Gspettroscopia muscolare
T5 (dopo 6 mesi)
Gvisita generale
Gesami ematochimci + dosaggio VPA
Gvisita e test valutativi della forza/funzione muscolare
Gspirometria
l'esame miometrico).
Nell'ipotesi che l'azione del butirrato sia legata alla propria struttura
chimica, alcuni ricercatori hanno studiato l'azione del valproato di sodio
(VPA) sull'espressività del gene SMN (dal punto di vista biochimico,
analogamente al burirrato, il VPA è un acido grasso a catena corta).
Brichta e coll. hanno evidenziato che in culture di fibroblasti di pazienti
con SMA (tre pazienti con SMA tipo 1, un paziente con SMA tipo 2, un
paziente con SMA tipo 3) trattate con dosi terapeutiche (0.5-500 microM) il
livello della full-length SMN2 mRNA/proteina aumentava dalle 2 alle 4 volte;
un significativo aumento della proteina SMN è stato ottenuto
a
concentrazioni di Valproato tra 0,072 e7,2 µg VPA/ml, molto basse se
paragonate a quelle richieste nel trattamento dell'epilessia (70100 µg/ml).
Questo effetto è stato riscontrato anche nel tessuto neuronale di ratti.
Il meccanismo d'azione è analogo a quello del butirrato: il valproato
inibisce la deacetilazione degli istoni (attivando quindi la trascrizione del
gene SMN) e incrementa l'Htra2-beta1 che favorisce il corretto splicing
dell'SMN2-RNA che è essenziale per l'inclusione dell'esone 7 nel SMN2
mRNA
(Brichta 2003).
Sumner C.J. e coll. hanno potuto verificare che il valproato di sodio
aumenta i livelli di trascritto dell'SMN2 contenente l'esone 7 e la
quantità di proteina SMN in cultute di fibroblasti di pazienti con SMA di tipo I
(Sumner CJ 2003).
Questi dati incoraggiano un ulteriore approfondimento rispetto
all'efficacia terapeutica del valproato nella SMA. Inoltre il valproato ha una
emivita superiore al butirrato (valproato: 8-10 ore; butirrato: 6 minuti).
Il VPA è un farmaco utilizzato in tuttto il mondo da circa 35 anni nella
terapia dell'epilessia. Viene metabolizzato tramite coniugazione con
glucoronide a livello microsomiale, dalla omega1 e omega 2 ossidazione
dipendente dal citocromo P450 e
dall’ossidazione mitocondriale
determinando un difetto secondario di carnitina (Evangeliou, 2003). Per
questo motivo spesso la carnitina viene associata al VPA.
Un aspetto che nel contesto della SMA aumenta l'interesse nei
confronti della carnitina è che anche questo composto ha
una composizione simile al butirrato e agisce
anch'essa a livello dell'acetilazione
degli istoni. L'Acetil-L-carnitina (trimetill-ß-acetil-butirrobetaina) è
l'estere della carnitina presente nel
sistema nervoso centrale,
differentemente distribuito nelle varie
aree (Peluso G, et al. 2000). L'enzima
carnitina acetiltransferasi catalizza sia la
formazione di acetil-carnitina da carnitina
e acetil coennzima A, sia la reazione
inver
sa. La modulazione della concentrazione del
CoA libero e
dell'acetil CoA rappresenta un meccanismo d'azione per varie attività
fisiologiche dell'acetil- L-carnitina (Riccioloni R, et al. 1998; Peluso G et
al.2001) come l'acetilazione dell'istone 4 (Pisano C. et al.1996). Il VPA è un
farmaco generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni sono
rappresentati da disturbi gastrointestinali, tremore e aumento di peso. Altri
effetti collaterali possibili includono encefalopatia, piastrinopenia,
pancreatite, epatotossicità (con incidenza di circa 1 su 20.000, ma che si
innalza a 1 su 600 o 1 su 800 in gruppi a rischio come bambini al di sotto dei
due anni di vita in politerapia antiepilettica); l'effetto teratogeno, specie nel
primo trimestre di gravidanza, risulta frequente (con un rischio, variabile
dall'1 al 3%, di difetto del tubo neurale). Un effetto collaterale biochimico
ben noto è l'elevazione della ammoniemia, che viene generalmente corretta
dalla supplementazione di carnitina.
Per quanto esposto e' possibile quindi proporre un trattmento con VPA
cui venga aggiunta carnitina in caso di iperammoniemia, con il duplice
ipotetico risultato di un effetto sinergico dei due composti sulla espressività
genica e al contempo di una protezione del metabolismo mitocondriale.
Nella SMA, infatti, è stato descritto un ridotto metabolismo mitocondriale
(Gobernado JM et al.,1980; Ohtaki E. 1990), con una diminuzione del
contenuto di DNA mitcondriale e di alcuni enzimi mitocondriali (Tein I et al.,
1995; Berg et al., 2003). E' ancora controverso se questo difetto sia primitivo
o secondario, ma è stato ipotizzato trattarsi di una conseguenza della atrofia
muscolare (Berg et al, 2003).
Per sorvegliare la funzionalità mitocondriale nei pazienti in corso di trial,
utilizzeremo la spettroscopia che si è rivelata un utile mezzo diagnostico,
non invasivo, per lo studio del metabolismo mitocondriale in vivo (LarsonMeyer DE et al. 2001; Kemp GJ. 200; Lodi R et al., 1998) e parametri
ematochimici e clinici.
DISEGNO DELLO STUDIO
Verranno arruolati circa 10-15 pazienti.
Verrà effettuata valutazione statistica e ottenuto parere Comitato etico e
consenso informato
Lo studio sarà multicentrico
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asamsi
STANNO LAVORANDO PER NOI
Riprendiamo questa rubrica, che abbiamo dovuto sospendere per qualche numero per mancanza di
spazio, per segnalare alcune iniziative tra le più significative che sono state intraprese dai nostri associati. A
dire il vero, ma questo è un dato ormai assodato, la “macchina organizzativa” è saggiamente condotta al
femminile.
Sono quasi sempre le signore che hanno le idee migliori, che le realizzano, che scendono (nel vero senso
della parola) in piazza per dare spazio e visibilità alla nostra causa.
Ecco un piccolo esempio:
.19 novembre : Corri con me per la ricerca 2° edizione di una maratona che si è svolta nei comuni di Sesto
S.Giovanni, Cinisello Balsamo e Bresso, in collaborazione con il Gruppo Alpini di Sesto S.Giovanni e con
il patrocinio della Regione Lombardia, della Provincia di Milano e del Comune di Sesto S.Giovanni. Hanno
partecipato anche numerosi artisti e personaggi dello spettacolo. - organizzata da Lucia Mauro
.12 dicembre: Cena a Calafuria - Saranno presenti autorità e personalità del mondo dello sport e dello
spettacolo. Sarà presente anche Antonio Filareto (equipe prof. Novelli) - Organizza Maria Letizia Solinas
.24 marzo 2007: Spettacolo teatrale al Comunale di Medesano (PR) con la compagnia di Noveglia Organizza Stefania Doselli
.12 maggio 2007: Spettacolo teatrale al Palacongresi di Cavalese (TN) con il gruppo “Gli amici
dell'operetta” - Organizza Paola Manica.
Sicuramente da noi non c'è bisogno di una legge per introdurre le “quote rosa”. L' asamsi si è già tinta di
questo colore, per fortuna!
L’ANGOLO DELLA POESIA
di Valentina
Concluso a Imola il 1° concorso di poesia, a proposito ancora complimenti a Miriam Spinazzola e anche
agli altri partecipanti, eccomi come d'accordo a lanciare il secondo che si svolgerà con le stesse regole
del primo. Mi raccomando, siate più numerosi!! Più concorrenti ci saranno più belli saranno i premi!!
Novità: i lavori che mi manderete saranno subito pubblicati nel nostro sito dove Michela ci ricaverà uno
spazio tutto per noi. Per dare il buon esempio
anche questa volta sarò io la prima a rompere il
PASSEROTTO
ghiaccio con una poesia che tenevo da parte
da qualche mese per questa occasione.
Ultima raccomandazione: spedite i vostri lavori
(poesie, racconti brevi) per mail: Passerotto che vivi sulla grondaia
[email protected] o per posta in via e in libertà svolazzi fino a sera
Prosciutta 23 48018 Faenza per un granello di miglio o una briciola di pane
prestami le tue ali, fino a domani
in cambio del mio pane, del mio mangiare
perchè anch'io possa volare in libertà.
Per sostenere le attività dell’A.S.A.M.S.I., occorre che i
contributi (detraibili fiscalmente nella misura prevista dalla
legge) vengano inviati tramite:
- c/c Postale n. 14658405
- c/c Bancario n. 3179412
- (ABI 02008 - CAB 23705 - CIN H) / intestati all’A.S.A.M.S.I.
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Progetto grafico: STAMPE AL BALZO - Faenza
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