Universitaria di Parma
Unità Operativa di Complessa di Gastroenterolo
Scuola di Specializzazione in Gastroenterolog
ed Endoscopia digestiva
Dir. Prof. Gian Luigi de’Angelis
QUANDO PENSARE
AD UNA
CELIACHIA?
Marsala, 19 Gennaio 2013
è un’intolleranza
intolleranza permanente
al glutine che si manifesta in soggetti
geneticamente predisposti
Grano
Triticale
Sp
Segale
Orzo
Farro
Avena
K
Qualsiasi prodotto alimentare preparato con questi cereali
non è idoneo al consumo dei celiaci
Amaranto
Castagne
Grano saraceno
Legumi
Mais
Miglio
Patate
Quinoa
Riso e riso glutinoso
Sesamo
Soia
Sorgo
Tapioca
I peptidi del glutine
resistenti alle prot
intestinali
La deamidazione da
delle Ttg crea pot
epitopi immunostim
Attivazione dei Tce
con secrezione di cit
Th1
Attivazione dei Bce
secrezione di citochi
e produzione di ant
anti-gliadina e ant
Schuppan et al. Gastroenterology 2009
Nella popolazione celiaca è dimostrata una
associazione con gli eterodimeri
HLA II (cromosoma 6)
DQ2
95%
3-4%
DQ8
il 30-35%della
popolazione generale e'
DQ2-DQ8 positivo ma
solo il 2-5% sviluppa la
celiachia
DQ2-DQ8 rappresentano il 35% di
o, almeno altri 40 geni coinvolti nelle
sta immunitaria e nella permeabilità
nale sembrano essere associati alla
iachia ma solo 1/3 sono correlati
esclusivamente alla celiachia
G, Wijmenga C, ven Heel DA. A genetic perspective n celiac
disease . trends Mol Med 2010.
Gene MY09XB
cromosoma 19)
Codifica per la miosina,, coinvolta nel
rimodellamento degli enterociti. Questa
variante genica favorisce una aumentata
permeabilità intestinale con passaggio
transcellulare dei peptidi del glutine
Geni CD28, CTLA4, ICOS
(cromosoma 2)
Regolano l’attività dei
linfociti T
Geni PARD3 e MAGI2,
coinvolti nella struttura dell
tight junctions
Maggiore permeabilità
intestinale
Anni 80: 1/2000
Anni 2000: 1/100
2010:1/100-1/70
Anni 80: sconosc
Anni 2000: 1/150
2010: 1/100-1/70
Anni 1996-2000: 130
Anni 2001-2005: 517
LATENTE
TIPICA
ATIPIC
SILENTE
SILENTE
aratteristiche istologiche
mpatibili con celiachia in
fase attiva
Asintomaticità
livello sia intestinale che
LATENTE
Markers anticorpali parzialmente positivi
Biopsia normale in fase iniziale
Seconda biopsia patologica
(a distanza di tempo indeterminato)
omatologia clinica da malassorbimento:
rrea
o ponderale
esto della crescita
etto distrofico
tabilità
Ematologiche
Epatiche
Endocrine
Neurologiche
Ossee
Renali
Dermatologiche
Ginecologiche
Cutane
Orali
Ipoplasia dello smalto dentario
Difetti dello smalto non si osservano
pazienti adulti ma nei bambini
(instaurarsi della celiachia al moment
della formazione dello smalto)
Ulcerazioni aftoidi buccali ricorrenti
Deficit nutrizionali sembrano essere un fattore di risch
anche se un deficit specifico spesso non è dimostrabile
IPERTRANSAMINASEMIA
15-55% CELIACI
10% IPERTRANSAMINASEM
Patogenesi non è nota, sembra che vi sia una
aumentata permeabilità intestinale che permette il
passaggio di tossine che raggiungono il fegato tramite
la circolazione portale
Ipertransaminasemia si risolve con la dieta priva di
glutine
Epatiti autoimmuni e colestatiche
1,5% CELIACI
4-5%
EPATITI AUTOIMMUNI I
3,7%
CIRROSI BILIARE PRIMIT
7-10%
EPATITI AUTOIMMUN
screening per CD in tutti i pz candidati a trapianto epatico.
le tTG possono aumentare anche nelle patologie epatiche senza sottostante
celiachia (falsi positivi)
Ottimo miglioramento della patologia epatica alla dieta priva di glutine.
studi hanno dimostrando che
sità è sempre più comune nei
ti celiaci alla diagnosi, pur non
do una relazione specifica tra
2 condizioni . Non vi è alcuna
ova diretta che una delle 2
oni abbia un effetto precursore
BMI PAZIENTI
>30 13%
>25 44%
Manifestazione
extraintestinale
più frequente
33%donne, 19% uomini
alla diagnosi hanno
carenza Fe
Maggiore prevalenz
negli adulti
che nei bambini
Causa più frequent
di anemia nei celiac
1,8-14,6%
ATOGENESI:
1) Malassorbimento del ferro introdotto con la dieta
(Fe assorbito a livello del duodeno e digiuno)
2) Perdite occulte di sangue
(riportate nel 40-50%
50% dei pazienti celiaci)
3) Perdita dovuta alla desquamazione degli enterociti
Dieta priva di glutine
migliora sia l’anemia sia il deficit di Fe
che invece non rispondono a supplementi
prima dell’inizio della dieta priva di glutine
ANEMIA DA DEFICIT DI VITAMINA B12
B12 solitamente assorbita a livello dell’ileo terminale, ma
nima parte assorbita passivamente a livello di tutto l’intes
Causa di deficit di B12 nella MC non è
nota;
potrebbe essere dovuta a:
riduzione dell’acidità gastrica,
gastrite autoimmune, disfunzioni
dell’intestino distale, overgrowth
batterico
Anemia macrocitica con deficit di B12 è rara (3%); 8%-41
8%
pazienti con MC non trattata presenta deficit di vit B12
ficit di acido folico è comune (12%)
ido folico è assorbito a livello del digiuno ed è necessario
normale ematopoiesi e sviluppo del sistema nervoso
ò esistere un concomitante deficit di ferro con reperti
pici nello striscio, senza la caratteristica macrocitosi,
globuli dismorfici
DEFICIT DI ALTRI MICRONUTRIENTI
Anemia dei pazienti con MC può esser
risultato del malassorbimento di vari
micronutrienti necessari per
l’ematopoiesi.
Deficit di rame è stato descritto neg
adulti con mieloneuropatia, anemia e
trombocitopenia.
Sono inoltre stati descritti deficit de
vitamina B6, acido pantotenico e
riboflavina
Acido folico, VIT B12 e B6 sono necessari per il
metabolismo dell’omocisteina che è un fattore di rischio
per patologie cardiache e infarti
Alti livelli di omocisteina sono stati ritrovati in pazienti
con celiachia non trattata
Incidenza di patologia cardiaca e infarti è comunque
paragonabile a quella dei controlli
ERIOSA E VENOSA
Iperomocisteinemia della MC può essere
relazione alla trombosi.
Aumentati livelli del thrombin-activatab
fibrinolysis inhibitor (TAFI) sono stati
riportati e sembrano essere un fattore
rischio.
Ridotti livelli di fattori anticoagulanti vi
dipendenti, di proteina S e C sono stati
suggeriti come fattore causale
MBOCITOSI
ombocitopenia
tata riportata in associazione a cheratocongiuntivite
oroidopatia, suggerendo una patogenesi
toimmunitaria
ombocitosi
iù comune della trombocitopenia.
satta eziologia non è conosciuta ma può essere
condaria ai mediatori infiammatori o in alcuni casi
anemia Fe priva o all’iposplenismo.
trombocitosi migliora con la dieta priva di glutine.
malassorbimento della vit K è comune, e
ulta in un prolungamento del tempo di
otrombina (PT) (fino al 18,5%),
ernational normalized ratio (INR) e del
mpo di Tromboplastina Parziale Attivata
TT)
Aumentata tendenza al
sanguinamento
Trattamento:
dieta priva di glutine e
Vitamina K per os
IPOSPLENISMO
Incidenza del 30%-60%
60% negli adulti con
MC
Molto meno comune nei bambini
Complicanze infettive rare
DEFICIT DI IGA
2% - 3% dei pazienti con MC hanno deficit di IgA
(prevalenza 10-16
16 volte maggiore rispetto alla popolazi
generale)
fino 8% dei pazienti con deficit di IgA possono avere M
(rischio maggiore di 10 volte)
Manifestazioni
neurologiche
nel 6-10%
Epilessia
Calcificazioni cerebrali
Neuropatia periferica
Atassia
steoporosi è
ssociata alla
alattia celiaca
Ipotesi
oimmunitaria
?
Associata a
malassorbiment
di calcio e
vitamina D
Spesso
asintomatica
Artrite/artralgie
Nefropatia IgA
con anticorpi IgA antigliadina nel circolo
miglioramento con la dieta priva di glutine
Rari casi associati a glomerulopatia membranoproliferativa
Infertilità
Aborti ricorrent
è considerata la celiachia della cute
La prima manifestazione extraintestinale descrit
Solitamente nella terza decade di vita
Lesioni bollose estremamente prurigionose che
solitamente colpiscono
i gomiti, ginocchia, spalle, regione sacrale
La diagnosi è effettuata secondo criteri clinici, isto
(depositi di IgA cutanei), immunopatologici
(immunofluorescenza diretta) e sierologici (positiv
delle tTG)
Pazienti con dermatite erpetiforme sembrano ave
meno complicanze legate di tipo osteoporosi
Diabete mellito di tipo 1
Tiroidite autoimmune
M. Di Addison
Anemia emolitica autoimmune
Epatite cronica autoimmune
Artrite reumatoide
Sindrome di Sjogren
Pericardite
Miastenia
Alveolite cronica con fibro
Porpora trombocitopenic
Vasculiti con crioglobulinemia
MICI
Nefropatia da IgA
Cirrosi biliare
Fibrosi cistica
Sindrome di Down
Cardiopatie congenite
Malattia di Hartnup
Cistinuria
evale la forma atipica di malattia rispetto alla forma tipic
markers anticorpali
Anno
Sensibilità
Specificità
AGA IgA
1990
75%
85%
EMA
1994
93%
100%
tTG
1999
97%
91%
kers anticorpali
genetica
A
Autoanticorpi più SENSIBILI per
diagnosi di celiachia (sensibilità 97%) ed
eccellente RIPRODUCIBILITA'
Autoanticorpi più SPECIFICI (100%
per diagnosi di celiachia
Dosaggio
immunoglobuline A t
per escludere
deficit di IgA
Bassa sensibilità e specificità, NON
è più consigliato il dosaggio
GA
Recentemente è stato sviluppato un test di laboratorio per dosar
anticorpi IgA e IgG verso i peptidi della gliadina deamidata
TEST
IgADGP
IgGDGP
SENSIBILITA’ SPECIFICITA’
84%
90%
85%
98%
AGA IgA
DGPA
La sensibilità dei DGPA
bambini sotto i 2 anni
sovrapponibile a quella de
e degli EMA e risultano mo
nei casi con deficit di I
GHAN guidelines for the diagnosis of coeliac disease in children and
escent. An evidence based approach. J Pediatr Gastroenterol Nutr 54:136-160. 2012
S, Koletzko S, Korponay-Szabo’ IR et al
Determination of IgG and IgA antibofies against native gliadin is not hel
the diagnosis of celiac disease in children up to 2 years of age.
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Richter T, Boussuyt X, Vermeersch P et al.
DQ2 nel 95% dei pazienti celiaci
DQ8 nel 5% dei pazienti celiaci
Nella popolazione generale circa il 25-30%
25
porta il DQ
genetica
ima probabilità
di malattia in
negatività
Non dirimente
in caso di
positività
MA NON È SOSTITUTIVA !!
DELLO SCREENING ANTICORPALE
DELLA BIOPSIA DUODENALE
COMPLICANZE
nfoma non Hodgkin’s
nteropathy associated Tcell lymphoma (EATL)
arcinoma orale
arcinoma Faringeo
arcinoma Esofageo
altoma gastrico
arcinoma intestinale (no colorettale)
Pazienti celiaci presentano
un aumentato rischio di tumori
3 5
da
a
volte
Una rigorosa dieta priva di glutine
riduce tale incidenza
ad una percentuale sovrapponibile
a quella della popolazione generale
dopo 5 anni
Malignancied in cases with screening-identified
identified evidence of celiac disease
a long-term population-based
based cohort study
S Lohi, M Maki, … K Kaukinen.
Gut 2009;58;643-647;
Dieta priva di glutine
Scomparsa dei
sintomi
Riduzione dell’incidenza
di neoplasie (es. linfoma
intestinale)
RIDUZIONE DEL RISCHIO DI
MANIFESTAZIONI
EXTRAINTESTINALI
Terapia
enzimatica
erapia
mmunomodulatoria
Antagonisti
della gliadina
Modulatori della
permeabilità
intestinale
Inibitori delle
transglutaminasi
Peptidi della gliadina
hanno un alto contenuto di
prolina
Sono resistenti alla digestione
degli enzimi pancreatici e delle
proteasi del brush border
intestinale
RAPIA ENZIMATICA
n prolil-endopeptidasi
endopeptidasi batteriche assunte per os che
sentono di digerire le proteine dei cereali
e-trattamento
trattamento dei cibi contenenti glutine con peptidasi di
vazione batterica
Catassi, Fasano. Curr Op Gast
zione di PEPETIDI ANALOGHI
LI EPITOPI DELLA GLIADINA
Questi analoghi si legano ai siti
della gliadina
ANTAGONIZZANDONE l’effetto
immunogenico
Catassi, Fasano. Curr Op Gastroenterol
2008
TRANSGLUTAMINASI
INIBITORI DELLE
TRANSGLUTAMINASI
eptidi della gliadina
APC cell
TRANSGLUTAMINASI
Peptidi della gliadina deaminati
Cellule APC presentano tramite HLA-DQ2
HLA
e DQ8 i peptidi della gliadina deaminati
Attivazione
linfociti T
TI DEGLI INIBITORI DELLE TRANSGLUTAMINASI:
sono selettivi per le tTG2 (transglutaminasi coinvolte nella MC). Esistono 7 tipi differenti
lte nell’omeostasi tissutale
no essere studiate tTG che svolgano un’azione esclusivamente intestinale e che non
ngano il circolo sistemico
stati eseguiti studi solo in vitro
tivi di indurre una TOLLERANZA AL GLUTINE con:
ministrazione intranasale di peptidi della gliadina in topi transgenici DQ8
Ridotta risposta T-mediata
T
del sistema immunitario all
gliadina con conseguente minor produzione di citochine
infiammatorie
zione sottocute di peptidi immunogenici derivanti dalla gliadina in topi transgenici D
TEN-VACCINATION)
Ridotta risposta T-mediata
mediata del sistema immunitario con
ridotta produzione di IL-2
IL e IFN-gamma
TARGET TERAPEUTICI: MODULATORI DELLA PERMEABILITA’ INTESTINALE
ZONULINA
Proteina che aumenta la permeabilità intestinale
AT-1001:
1001: inibitore della zonulina
Preserva l’integrità della barriera intestinale
OVI TARGET TERAPEUTICI
anto di midollo osseo
ione di cellule staminali mesenchimali
SONO TUTTE TERAPIE ANCORA IN FASE
SPERIMENTALE!
QUANDO SOSPETTARE
UNA CELIACHIA???
individui con sintomatologia tipica e atipica
individui con patologie comunemente associate alla
celiachia
individui con familiarità positiva
AZIE PER L’ATTENZIONE
