IL DIABETE MELLITO
Regolazione della glicemia
Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio
Variazioni fisiologiche della glicemia
- Aumento post-prandiale
- Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno
1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA
- Secreta dalle cellule beta-pancreatiche
- Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico
del glucosio
- Picchi di secrezione post-prandiali
Numerosi ormoni iperglicemizzanti
- Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia
- Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo
- Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di
glucosio durante il digiuno
L’ insulina
Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle
isole pancreatiche di Langherans (90 %)
Proinsulina = pro-ormone insulina (catene
A+B) + peptide C (Connecting peptide)
Regolazione della secrezione di insulina
Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia
e dagli amino-acidi
Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni
ormoni
L’ insulina
Meccanismo d’azione
Attivazione del recettore insulinico situato sulla
membrana delle cellule bersaglio cascata di
risposte intracellulari, in particolare ingresso di
glucosio nella cellula e attivazione di numerose vie
metaboliche (essenzialmente a livello di fegato,
muscolo e tessuto adiposo)
Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere:
Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia
(glicolisi)
Immagazzinato sotto forma di glicogene
(glicogenogenesi epatica) o grassi (lipogenesi nel
tessuto adiposo)
Effetti metabolici dell’insulina
L’insulina è un’ ormone ipoglicemizzante e anabolizzante
Metabolismo glicidico:
• favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel
sistema nervoso)
• favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di
glucosio in acidi grassi
• inibisce glicogenolisi
Metabolismo lipidico:
• favorisce sintesi epatica di trigliceridi
• a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di
acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico
Metabolismo proteico:
• favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi
proteica
• inibisce il catabolismo proteico
I markers del metabolismo glicidico
• Glicemia
– Variazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento
post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con
l’esercizio fisico)
• Glicosuria
– Definizione: presenza di glucosio nelle urine
– Generalmente patologica, si verifica quando viene superata
la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180
mg/dl)
– Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa )
• Emoglobina glicosilata (HbA1c)
– Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio,
utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle
ultime settimane
I corpi chetonici
• Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia
alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la betaossidazione degli acidi grassi a livello epatico
produzione di corpi chetonici (aceto-acetato
acetone, acido b-idrossibutirico) che vengono liberati
nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle
urine (chetonuria)
• La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2
tipi di situazioni, totalmente diverse
– Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine
presenza di chetonuria isolata
– Carenza insulinica profonda nelle urine
presenza di glicosuria abbondante + chetonuria
Definizione del diabete mellito
• Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una
iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di
produzione e/o di azione dell’insulina.
• L’iperglicemia cronica induce una serie di
complicanze sistemiche che interessano in particolare
occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema
nervoso.
• I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 2010 (ADA:
American Diabetes Association)
Criteri diagnostici (ADA, 2010)
• Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti
criteri:
• In base all’Emoglobina glicata
-- Hb A1c > o = a 6.5%
• In base alla glicemia
– Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
– Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore
di glicemia > 200 mg/dl
• In base al test di carico orale con glucosio 75 g
(= OGTT o “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni
30’ per 2 ore)
– Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl
Altre definizioni (ADA, 2010)
Glicemia
a digiuno
DM
• Normale tolleranza ai carboidrati (NT)
– Glicemia a digiuno < 100 mg/dl
– OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140
mg/dl
• Intolleranza ai carboidrati (IGT)
– OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140
mg/dl e < 200 mg/dl
126
100
Glicemia
2 ore postcarico orale
DM
200
IGT
140
IFG
N
(mg/dl)
• Alterata glicemia a digiuno (IFG)
NT
– Glicemia a digiuno >100 mg/dl e < 126 mg/dl
(mg/dl)
Classificazione del diabete mellito
Diabete di tipo 1
- una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme
“idiopatiche”
- il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica
- interessa essenzialmente bambini e adolescenti
Diabete di tipo 2
- iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione
dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva
-interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete
PIU’ FREQUENTE
- comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche
La prevalenza del Diabete Mellito in Italia varia dal 5 al 10% a seconda della fonte
di provenienza dei dati (ISTAT, Registro Malattie Cardiovascolari), aumenta con
l’eta’, aumenta dal Nord al Sud
In Europa e’ anche superiore, intorno al 10-14%.
Mortalità
- Il diabete rappresenta nei paesi industrializzati la 7° causa di morte
- La mortalità in generale è 2-3 volte più elevata che nella popolazione
non diabetica
- La mortalità per cardiopatia ischemica è 2-3 volte maggiore rispetto
ai non diabetici, mentre per ictus cerebrale lo è di 3-5 volte.
- La cardiopatia ischemica è responsabile del 75% dei decessi dei
soggetti diabetici.
Morbosità
- Seconda causa di uremia terminale
- Seconda causa di cecità nei paesi industrializzati
- Frequenza di ricovero ospedaliero doppia (tutte le età)
Il diabete mellito di tipo 1
• Malattia auto-immune caratterizzata da
infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di
Langherans pancreatiche, seguita da progressiva
distruzione delle cellule beta-pancreatiche e
profonda carenza di produzione insulinica
• Fattori di rischio
– Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4)
– Familiarità: 5-15 %
– Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…)
– Possibili fattori scatenanti (infezioni virali quali
parotite, rosolia, influenza, entro-virus, agenti
tossici..)
Diabete Tipo I
Patogenesi
Predisposizione Genetica
(HLA-DR3; HLA-DR4)
Fattori ambientali
(infezioni virali?)
Risposta autoimmune
verso le cellule beta
Distruzione Beta cellule
Carenza
di INSULINA
IPERGLICEMIA
Manifestazioni
Cliniche
I markers biologici del diabete di tipo 1
• L’auto-immunità nel diabete di tipo 1
induce la produzione di anticorpi specifici,
che precedono l’insorgenza della malattia
(valore predittivo) e ne confermano la
patogenesi .
• Trattasi essenzialmente di
– Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)
– Anticorpi anti-insulina (IAA)
– Altri (anti-GAD, anti-proinsulina, …)
Presentazione clinica del diabete di tipo 1
• Rappresenta < 10 % dei casi di diabete
• Una patologia dell’ età evolutiva essenzialmente
bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 %
< 20 anni)
– Tipicamente magri
– Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 % dei
nuovi casi sono obesi
• Esordio tipicamente subacuto/acuto
– Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento
– Acuto: cheto-acidosi
Fisiopatologia del diabete di tipo 1
•
•
La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule
(in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il
glucosio, con 2 conseguenze immediate:
1.
Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia
marcata
superamento della soglia renale di
riassorbimento
glicosuria poliuria poliurodipsia
2.
Utilizzo di fonti alternative di energia
•
Riserve lipidiche perdità di massa grassa
•
Riserve proteiche perdità di massa magra
(muscolare)
Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza
insulinica e iperproduzione di glucagone
La cheto-acidosi diabetica
Se la situazione precedente continua ad evolvere perché
non diagnosticata in tempo si verificano:
1. Disidratazione severa per poliuria
ipotensione, tachicardia, torpore…
2. Produzione massiccia di corpi chetonici
acidosi metabolica (cheto-acidosi) con
iperventilazione secondaria e turbe
digestive (vomito..) che peggiorano la
disidratazione
La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale
del diabete di tipo 1
Quadro metabolico
della cheto-acidosi diabetica
Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento
degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità
plasmatica
Acidosi metabolica con diminuzione del pH e dei
bicarbonati
Diminuzione della pCO2 per iperventilazione di compenso
Glicosuria e chetonuria abbondanti
Diabete Tipo I
Patogenesi di sintomi e segni
Iperglicemia
Perdita di calorie
Fame
Polifagia
Perdita di peso
N bilancio
negativo
Glicosuria
Mobilizzazione di
grassi e proteine
Poliuria
Polidipsia
ACIDOSI
Fisiopatologia del diabete di tipo 2
• Caratterizzato da 2 elementi essenziali
– Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da
parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla
stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale.
– Difetto della beta-cellula: anche se inizialmente relativo (la
secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai
ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a
una produzione di insulina insufficiente a compensare la
resistenza insulinica
Fattori di rischio per il diabete di tipo 2
• Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di
diabete)
• Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni),
interessa pazienti sempre più giovani
• Fattori di rischio
– Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)
– Età
– Obesità
– Stile di vita: alimentazione e sedentarietà
• Patologie associate (frequenti)
– Dislipidemia, sindrome metabolica
Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie
all’iperglicemia cronica
• Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extracellulari
– Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di
equilibrio glicemico)
– Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita che alterano
la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia
/glomerulopatia.
• Stress ossidativo
.
– Aumentata produzione di ione superossido (0 ) a livello della
catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con
diminuzione di NO
disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue
complicanze.
• Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)
– Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento
cellulare osmotico es: cataratta
Le complicanze del diabete
• La microangiopatia diabetica
– Alterazioni specifiche del microcircolo
retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche
• La macroangiopatia diabetica
– Ateromatosi precoce e diffusa complicanze
cardiovascolari
• Altre complicanze
– Aumentata sensibilità alle infezioni
– Cataratta
– Piede diabetico
TIROIDITE DI HASHIMOTO
Tiroidite autoimmune IPOTIROIDISMO
Progressiva distruzione della tiroide a causa della
risposta AUTOIMMUNE
Hashimoto (1912) tiroide con notevole infiltrato
linfocitario
Tra 45-65 anni può colpire anche i bambini
Molto piu’ frequente nelle donne
Alcuni casi sono associati ad HLA-DR5, HLA-DR3
AUTOANTICORPI CONTRO ORMONI O MOLECOLE DELLA
TIROIDE NELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO
AUTOANTICORPI CONTRO:
- TIREOGLOBULINA (Ab non specifici)
- PEROSSIDASI TIROIDEA (Ab non specifici)
- RECETTORE DEL TSH (è recett. di membrana assoc. a
prot. G) Ab specifici T. HASHIMOTO, MORBO DI
GRAVES
- TRASPORTATORI DELLO IODIO
SINTOMI
SEGNI CLINICI
-FATICA
-DEBOLEZZA MUSCOLARE
-PRESENZA DI GOZZO
-CRAMPI
-PALLORE FACCIALE
-DEPRESSIONE
-BRADICARDIA
-SENSIBILITA’ AL FREDDO
-IPERTENSIONE
-AUMENTO PONDERALE
-EDEMA MANI, PIEDI E PALPEBRE
-INSPESSIMENTO DELLA PELLE
-SECCHEZZA E FRAGILITA’ DEL CAPELLO
-STITICHEZZA
-AUMENTO DEL FLUSSO MESTRUALE
-AUMENTO DEL RISCHIO D’ABORTO
Meccanismo patogenetico dell’ipotiroidismo: MODELLO PROPOSTO
APC presenta auto-antigeni tiroidei al
linfocita T
Attivazione linfocita T
citochine
Auto-anticorpi
CITOTOSSICITA’ dipend.
da Ab (es. fissazione
complemento)
CD8+
KILLING diretto
MORTE delle cellule
folllicolari della tiroide
MORBO DI GRAVES
o
Morbo di Flajani-Basedow-Graves
(ipertiroidismo, tireotossicosi)
Reazioni immunopatogene di V tipo
(ipersensibilità stimolatoria)
MALATTIA DI GRAVES
1935 malattia caratterizzata da “palpitazioni violente e
di lunga durata nelle donne”
Associata ad un aumento della dimensione della tiroide
Clinicamente triade sintomatologica:
- IPERTIROIDISMO ingrossamento diffuso e
iperfunzionale della tiroide
- OFTALMOPATIA INFILTRATIVA esoftalmo
- DERMOPATIA LOCALIZZATA ( mixedema pretibale), in
piccola parte dei pazienti
MORBO DI GRAVES (ipertiroidismo,
tireotossicosi)
- Iperattività, tremori, insonnia
- CD4+ autoreattivi, Ig G contro recettori TSH
- 20-40 anni
- donne 7 : 1 uomini
- Condizione patologica autoimmune prod. AUTOANTICORPI
contro il rec. per il TSH
- Anticorpo tiroido-stimolante (ITS)
- Malattia di Graves (50 anni fa)
- Linfociti T (CD4+ o CD8+) nell’infiltrato infiammatorio reagiscono
con la muscolatura estrinseca oculare (espr. rec. per il TSH?)
