Introduzione

AIEOP
ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED ONCOLOGIA PEDIATRICA
COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO IMMUNODEFICIENZE
AGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSOMICA - RECESSIVA
Addendum alle Raccomandazioni per l’XLA
Versione aggiornata: Gennaio 2004
Coordinatore del CSS
Immunodeficienze AIEOP :
Prof. Alberto G. Ugazio (Roma)
Responsabile:
Prof. A. Plebani (BS)
Comitato Scientifico:
Prof. L. Armenio (BA)
Prof. A. Biondi(Monza)
Dott. G. Cazzola (VR)
Prof. D.De Mattia (BA)
Prof. M. Duse (BS)
Prof. GL. Marseglia (PV)
Prof. M. Masi (BO)
Prof. LD. Notarangelo (BS)
Prof. G. Paolucci (BO)
Prof. A. Pession (BO)
Prof. MC. Pietrogrande (MI)
Prof. C. Pignata (NA)
Prof. A. Plebani (BS)
Dott. I. Quinti (Roma)
Prof. P.Rossi (Roma)
Prof. A. Stabile (Roma)
Prof. PA. Tovo (TO)
Prof. A. Vierucci (FI)
Consulenti di Laboratorio:
Dott. M. Fiorini (BS)
Dott. P. Orlandi (Roma)
Redazione:
Prof. A. Plebani (BS)
Dott. A. Soresina (BS)
Raccolta e Gestione dei dati:
Centro Operativo AIEOP Bologna
Data Review Committee:
Prof. A. Plebani (BS)
Dott. A. Soresina (BS)
Dott. R. Rondelli (BO)
INTRODUZIONE
Circa il 10-15% dei pazienti maschi con ipo/agammaglobulinemia e linfociti B circolanti
inferiori al 2% e storia familiare negativa, non presentano mutazioni del gene BTK
escludendo quindi la forma di agammaglobulinemia X-recessiva; inoltre il riscontro di un
fenotipo immunologico simile in pazienti di sesso femminile ha suggerito l’esistenza di
forme
di
agammaglobulinemia
a
trasmissione
autosomica
recessiva.
L’analisi
citofluorimetrica dell’espressione dei markers di differenziazione dei linfociti B eseguita sul
sangue midollare di questi pazienti ha dimostrato la presenza di un blocco nella
differenziazione dei linfociti B dallo stadio pro-B a quello pre-B, simile a quello osservato
nella agammaglobulinemia X-recessiva. Queste osservazioni assieme all’acquisizione di
nuove conoscenze sul ruolo dell’espressione di alcuni prodotti genici sulla differenziazione
precoce dei linfociti B, nonché alla dimostrazione che topi knock-out per alcuni geni
presentano un fenotipo immunologico compatibile con la forma di agammaglobulinemia
autosomica recessiva, hanno consentito di identificare dei possibili geni candidati come
responsabili delle forme di agammaglobulinemia autosomica recessiva. L’analisi di
sequenza di diversi di questi geni candidati ha dimostrato che forme autosomiche
recessive di agammaglobulinemia sono dovute a mutazioni dei geni che codificano per la
catena , per la catena 5 del pre-B cell receptor, per la catena Ig del B cell receptor e
per la proteina citoplasmatica BLNK. In particolare mutazioni del gene della catena  sono
risultate la causa più frequente della forma di agammaglobulinemia autosomica recessiva
(9/40 pazienti che non presentavano mutazioni del gene BTK). Singoli casi sono stati
descritti con mutazioni del gene che codifica pel la catena 5, per la catena Ig
BLNK. Questo suggerisce che per più della metà dei pazienti con una forma autosomica
recessiva di agammaglobulinemia non è stato ancora identificato il gene responsabile.
L’analisi di sequenza di questi geni nei pazienti con agammaglobulinemia
senza
mutazioni del gene BTK, offre pertanto la possibilità di raggruppare l’agammaglobulinemia
autosomica recessiva in gruppi omogenei per difetto molecolare e di studiare la storia
naturale delle singole forme con lo scopo di meglio definirne i fattori prognostici ed
elaborare degli approcci terapeutici più adeguati. Inoltre la identificazione del difetto
genetico consente di offrire un corretto consiglio genetico e la possibilità di diagnosi
prenatale.
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
Criteri di inclusione.
Nell’addendum per la agammaglobulinemia a trasmissione autosomica recessiva verranno
inclusi:
-
pazienti che, arruolati nelle raccomandazioni per la XLA, sono risultati negativi
all’analisi di mutazione del gene BTK.
Lo spostamento di questi pazienti dalle
raccomandazioni per l’XLA a quelle per la agammaglobulinemia autosomica
recessiva verrà
eseguito automaticamente dal CO AIEOP su indicazione del
responsabile delle raccomandazioni per l’XLA.
-
i pazienti di sesso femminile con un fenotipo immunologico simile a quello della
XLA (ipo/agammaglobulinemia con linfociti B circolanti <2%.).
Per i pazienti che soddisfano questi criteri di inclusione verranno compilate la scheda di
registrazione, la scheda di diagnosi e quindi le schede di follow-up annuale, direttamente
in internet nell’apposita banca dati.
Invio dei campioni.
Su richiesta del Centro afferente, il Centro Coordinatore eseguirà l’analisi di mutazione dei
geni che codificano per la catena , per la catena 5, per la catena Ig e per la proteina
citoplasmatica BLNK.
Per i pazienti che sono stati inclusi nelle raccomandazioni per l’XLA e che sono risultati
negativi per BTK non è necessario inviare alcun campione di sangue perché per le analisi
di mutazione verrà utilizzato il DNA già disponibile.
Al contrario, per i pazienti di sesso femminile è necessario inviare:
- 1 provetta contenente 5 ml di sangue in EDTA.
I campioni devono essere spediti a temperatura ambiente al seguente indirizzo:
Prof. Alessandro Plebani
Laboratorio di Clinica Pediatrica
Spedali Civili
P.le Sedali Civili n°. 1
25123 Brescia.
- l’invio dei campioni dovrà essere accompagnato dal modulo A/Agammaglobulinemia
autosomica recessiva debitamente compilato e avverrà tramite servizio TRACO 10 che
garantisce la consegna del campione entro le ore 10 del giorno seguente.
- l’invio dei campioni dovrà essere accompagnato da n°. 1 impegnativa del servizio
Sanitario Nazionale debitamente compilata (data del prelievo, generalità del paziente con
luogo e data di nascita e luogo di residenza, n°. di Tessera Sanitaria, n°. di Codice
Fiscale; causale: screening molecolare per agammaglobulinemia autosomica rcessiva)
- i campioni vanno inviati dal lunedì al giovedì di ogni settimana, previo contatto telefonico
con la dott.ssa Maurilia Fiorini: tel. 030 3996282).
- i risultati dell’analisi di mutazione verranno comunicati entro 2 mesi .
RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE
Le
raccomandazioni
terapeutiche
agammaglobulinemia X-recessiva.
sono
analoghe
a
quelle
proposte
per
la
Modulo A/ Agammaglobulinemia autosomica recessiva
Paziente Cognome______________________ Nome ______________________
Data di nascita I_I_I_I_I_I_I
giorno mese anno
Medico di riferimento: ………………………………………….………………….
Istituto di Appartenenza…………………………………...
Via……………………………………………………………
CAP……………. Città…………………………………....
Tel……………… Fax…………………………………..…
e- mail……………………………………………………….
Si richiede:
 Analisi di mutazione dei geni che codificano per la catena , per la catena 5, per la
catena Ig e per la proteina citoplasmatica BLNK.
Data di invio del prelievo I_I_I_I_I_I_I
giorno mese anno
Spedire a:
Prof. Alessandro Plebani
Laboratorio di Biologia Molecolare
e Genetica Medica
Clinica Pediatrica
Spedali Civili
P.le Spedali Civili 1
25123 Brescia