I disturbi psichiatrici dei pazienti con malattie endocrine

I disturbi psichiatrici dei pazienti con malattie endocrine
Psychiatric disorders in patients with endocrine diseases
VALERIA MONDELLI, CARMINE M. PARIANTE
Istituto di Psichiatria, King’s College London, Regno Unito
RIASSUNTO. Obiettivo. L’obiettivo di questo articolo è quello di descrivere le alterazioni psichiatriche osservate in pazienti con malattie endocrine, allo scopo di evidenziare il ruolo degli ormoni nel funzionamento psichico. Metodo. Revisione della letteratura presente su Pubmed rispetto a disturbi psichiatrici in pazienti con alterazioni endocrinologiche. Risultati. Si
possono riscontrare alterazioni psichiatriche specifiche sia in condizioni di iperattivazione sia di ipoattivazione degli assi ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamo-ipofisi-surrene e somatotropo, e nelle condizioni di iperprolattinemia. Discussione. La presenza di alterazioni psichiatriche in determinate malattie endocrine non solo sottolinea l’importanza di un trattamento multidisciplinare in questi pazienti, ma evidenzia anche il ruolo degli ormoni nel funzionamento psichico.
PAROLE CHIAVE: ormoni, tiroxina, cortisolo, ormone della crescita, prolattina, sintomi psichiatrici, depressione, ansia, psicosi.
SUMMARY. Objective. The aim of this article is to describe the psychiatric symptoms present in patients with endocrine diseases, and to highlight the role of hormones in psychological functioning. Method. Literature review on Pubmed about psychiatric disorders in patients with endocrine disease. Results. We can find specific psychiatric symptoms in conditions of either hyperactivity or hypoactivity of hypothalamo-pituitary-thyroid, hypothalamo-pituitary-adrenal and somatotroph axes,
and in conditions of hyperprolactinemia. Discussion. The observation of psychiatric disorders in some endocrine diseases
underlines the importance of a multidisciplinary treatment in these patients and highlights the role of the hormones in the
psychological functioning.
KEY WORDS: hormones, tiroxine, cortisol, growth hormone, prolactin, psychiatric symptoms, depression, anxiety, psychosis.
INTRODUZIONE
sottolineare che l’azione degli ormoni si svolge non
solo a livello periferico ma anche a livello del sistema
nervoso centrale. Resta, tuttora, ancora da definire
quale sia il ruolo dei vari assi ormonali nella genesi di
diversi comportamenti. Uno dei modi per cercare più
facilmente di comprendere l’influenza dei diversi ormoni sul funzionamento psichico è rappresentato dall’osservazione delle alterazioni psichiatriche in condizioni patologiche dal punto di vista endocrinologico.
In questo articolo ci siamo concentrati sulla descrizione delle alterazioni psichiatriche in pazienti con malattie endocrine, nel tentativo di sottolineare il ruolo
degli ormoni nel funzionamento psichico e l’importanza di un’attenzione psichiatrica nel trattamento di
questi pazienti.
Il sistema neuroendocrino riveste un ruolo critico
nel mantenimento dell’omeostasi e nell’integrazione
delle risposte del corpo all’ambiente esterno. Nel corso della nostra vita avvengono diverse variazioni
(quantitative o del ritmo pulsatile) fisiologiche degli
ormoni, seguendo le necessità di crescita, sopravvivenza, adattamento e mantenimento della specie. Il sistema neuroendocrino non solo può essere influenzato dall’ambiente ma influenza anche la nostra interazione e il nostro comportamento verso l’esterno, configurandosi sempre più come una delle nostre maggiori interfacce con il mondo. Per comprendere maggiormente come questo possa accadere, dobbiamo
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ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE (HPT)
uno stato di eutiroidismo dopo la terapia. Questo suggerisce che le anormalità neuropsichiatriche non riflettono soltanto gli effetti della tireotossicosi, ma secondo alcuni Autori potrebbero essere anche correlate alle personalità premorbose. Questi Autori hanno recentemente evidenziato come, in pazienti con morbo di
Graves, alcune caratteristiche psicologiche non siano
tanto un prerequisito per la suscettibilità alla malattia
quanto possano precipitare la malattia o inibirne la remissione (2).
Le malattie della tiroide sono state tra le prime alterazioni endocrine a essere state associate a un’ampia
varietà di sintomi neuropsichiatrici, e non sorprende
che i disturbi tiroidei abbiano costituito una nosografia psichiatrica da oltre un secolo. Infatti, le malattie tiroidee sono gli unici disturbi endocrinologici che compaiono nel classico Trattato delle Malattie Mentali di
Eugenio Tanzi del 1905, con il nome di “psicosi tiroidee”.
Condizioni di ipoattivazione dell’asse HPT
Condizioni di iperattivazione dell’asse HPT
È ben noto il grave deficit neurologico conseguente
a condizioni di ipotiroidismo neonatale, con conseguente ritardo mentale e cretinismo. L’ipotiroidismo
dell’adulto è associato a manifestazioni neurologiche
meno gravi, mentre risultano più comuni quelle psichiatriche e le alterazioni comportamentali. Gli effetti
dell’ipotiroidismo conclamato sulle funzioni cognitive
e sull’umore sono ben conosciuti e l’ipotiroidismo è
considerato una comune causa di demenza reversibile.
Anche nel caso di un ipotiroidismo subclinico, come
quello presentato più frequentemente dalle persone
anziane, è stata evidenziata un’associazione tra lo stato della tiroide e il declino cognitivo e la demenza (3).
Nell’ipotiroidismo di I grado (o conclamato), caratterizzato da bassi livelli di T4 e tiroxina libera (fT4) ed
elevati livelli di tireotropina (TSH), il quadro clinico si
sovrappone in modo significativo con la depressione
maggiore, con un rallentamento psicomotorio, stanchezza, diminuita libido, umore depresso e ideazione
suicidiaria. Possono, inoltre, essere presenti alterazioni
del ritmo sonno-veglia; la frequente presenza di ipersonnia e incremento ponderale nei pazienti ipotiroidei
può portare a un’errata diagnosi di depressione atipica. Infatti, distinguere i sintomi dovuti alle anormalità
della tiroide da quelli di un disturbo psichiatrico primario è spesso difficile, specialmente quando le manifestazioni psichiatriche sono le prime o le uniche evidenze della malattia endocrina.
Oltre la depressione e la demenza, possono associarsi più raramente all’ipotiroidismo altre importanti
alterazioni psichiatriche. La letteratura riporta diversi
casi di “follia” da mixedema, riferendosi alla possibile
associazione del mixedema con gravi disturbi di tipo
paranoide o stati di agitazione, e riportando presentazioni psicotiche in relazione a una condizione di ipotiroidismo di I grado. Alcuni Autori hanno riportato casi in cui anche un marginale ipotiroidismo può essere
associato a caratteristiche paranoidi, per cui tutte le caratteristiche della psicosi descritte in caso di mixedema
L’ipertiroidismo, di solito associato a un adenoma
tiroideo o al morbo di Graves, può presentare, oltre a
una serie di sintomi fisici, un eterogeneo gruppo di sintomi e sindromi psichiatriche. Nell’ipertiroidismo
emergono comunemente segni e sintomi d’ansia (palpitazioni, sudorazione, irritabilità, insonnia, nervosismo, distraibilità, stanchezza), depressione e instabilità
emotiva. Dai quadri clinici descritti, è spesso emersa la
percezione di un’associazione tra la tiroide e i disturbi
d’ansia. In realtà, i dati che supportano questa associazione restano ancora poco definitivi, e d’altra parte lo
screening della tiroide viene applicato in maniera incostante sia in ambito clinico sia di ricerca. Alcuni Autori hanno evidenziato punteggi più elevati all’Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) e all’Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) in pazienti ipertiroidei
rispetto agli eutiroidei e una correlazione tra livelli di
tiroxina (T4) e punteggi all’HARS. Nonostante ciò,
l’assenza di differenza nei punteggi negli stessi pazienti alla Hospital Anxiety and Depression Scale – strumento che valuta l’ansia e la depressione in pazienti
malati fisicamente e pertanto non contiene la misurazione delle caratteristiche somatiche – ha suggerito
l’importanza delle caratteristiche somatiche dell’ansia
e della depressione presentate in questa condizione.
Infatti, alcuni sintomi, che sono propri dell’ipertiroidismo, come le palpitazioni, l’insonnia, la stanchezza, la
difficoltà di concentrazione, si sovrappongono con i
sintomi dell’ansia e della depressione; perciò, nonostante questi sintomi appartengano alla condizione
dell’ipertiroidismo, possono spesso essere interpretati
come sintomi di disturbi psichiatrici (1).
L’irritabilità, l’ansia, la depressione e la mania riscontrate nelle condizioni di ipertiroidismo vengono
generalmente imputate all’eccesso di ormone tiroideo.
È stato, però, notato che alcuni pazienti con morbo di
Graves presentano in modo persistente queste alterazioni neuropsichiatriche anche quando raggiungono
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possono essere presenti anche in presenza di un modesto aumento del TSH e della fT4 e accompagnate da
scarse manifestazioni sistemiche. Il trattamento sostitutivo permette in questi casi una completa risoluzione
della sintomatologia psichiatrica (4).
Da alcuni studi è emersa l’associazione tra una disfunzione autoimmune tiroidea, riflessa dalla presenza
di anticorpi antiperossidasi tiroidea, e depressione; rimane ancora da comprendere se la disfunzione autoimmunitaria preceda la depressione o viceversa (5).
È interessante come la presenza di questi anticorpi durante la gestazione sia associata con l’esordio di una
successiva depressione post-partum, potendo pertanto
essere considerato un marker di depressione.
pressione melanconica è caratterizzata da iperarousal,
insonnia, anoressia e riflette un’iperattività del sistema
dello stress supportato dall’evidenza biochimica di
un’ipersecrezione di CRH e cortisolo. Al contrario, la
depressione atipica è associata con iperfagia, aumentata stanchezza e sonno eccessivo, che può riflettere una
ipoattivazione del sistema dello stress che è stata correlata a una diminuita secrezione di CRH. La coesistenza di depressione atipica e bassa secrezione ipotalamica di CRH è stata dimostrata non solo in pazienti
con sindrome di Cushing, ma anche nel disturbo dell’umore ad andamento stagionale, nella sindrome da
stanchezza cronica, nella fibromialgia e nella sindrome
depressiva post-partum.
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE (HPA)
Condizioni di ipoattivazione dell’asse HPA
Un altro asse, le cui alterazioni sono state associate
a disturbi del funzionamento psichico, è l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Alterazioni psichiatriche,
come disturbi dell’umore e problemi di memoria, sono
state osservate in pazienti con condizioni di alterati livelli di cortisolo, come la malattia di Cushing (eccesso
di cortisolo) o di Addison (carenza di cortisolo), e anche in pazienti in trattamento con glucocorticoidi sintetici (6-9). Infatti, la somministrazione acuta di corticosteroidi a dosi superiori a 30 mg al giorno di prednisolone è comunemente associata a iperattività, iperfagia, insonnia e ad altri sintomi euforici per diversi giorni; mentre la loro improvvisa deprivazione può, invece,
precipitare sintomi depressivi.
La presenza di sintomi psichiatrici è ben riconosciuta anche nel morbo di Addison, caratterizzato da un’ipoattivazione dell’asse HPA. In uno studio originale di
Addison, i pazienti con insufficienza surrenalica venivano descritti con un’incapacità a concentrarsi, sonnolenza, irrequietezza, insonnia, irritabilità, apprensione
e disturbi del sonno. Attualmente, è stata riconosciuta
la presenza, nel 5-20% di questi pazienti, di una sindrome organica da sofferenza cerebrale conseguente a
disordini elettrolitici e a disidratazione, con conseguenti alterazioni della memoria e alterazioni dello
stato di coscienza fino al coma. Nel 20% dei casi questi pazienti possono, inoltre, presentare depressione
con apatia, povertà di pensiero, perdita di iniziativa,
astenia; nel 20-40% dei casi possiamo riscontrare casi
di psicosi con allucinazioni, deliri paranoidi, negativismo, postura bizzarra o catatonica. Possono, infine, talora essere evidenziati anche disturbi della percezione,
rappresentati da una difficoltà a riconoscere e interpretare stimoli uditivi, tattili, gustativi e olfattivi (8).
Questi disturbi psichici possono manifestarsi precocemente e precedere i segni clinici classici della malattia,
regrediscono solitamente dopo trattamento sostitutivo
surrenalico, ma talora possono persistere per mesi dopo il trattamento.
Condizioni di iperattivazione dell’asse HPA
Per quanto riguarda più propriamente disturbi dell’asse HPA, già nelle prime descrizioni dell’inizio del
1900 della sindrome di Cushing, caratterizzata da una
iperattivazione dell’asse, i sintomi psichiatrici venivano riportati come parte integrante della sindrome insieme ai segni e ai sintomi fisici. I primi studi riguardanti le manifestazioni psicologiche della sindrome di
Cushing erano focalizzati soprattutto sulla disfunzione
affettiva; successivamente sono stati evidenziati altri
aspetti psicopatologici quali la mania, i disturbi d’ansia, la disfunzione cognitiva e l’ideazione suicidaria,
presente in circa il 10% dei pazienti. La depressione
resta, comunque, il disturbo psichiatrico più comune
nei pazienti con sindrome di Cushing. La sottocategoria clinica di depressione presentata da questi pazienti
è quella della depressione atipica che appare usualmente contrapposta a quella melanconica (6). La de-
ASSE SOMATOTROPO
Molti studi hanno suggerito un’influenza anche dell’ormone della crescita (GH) su alcuni processi psicologici e ipotizzato la sua importanza nell’ambito della
qualità della vita e della salute psicologica. Condizioni
di eccesso e di deficit di GH sono state studiate per valutare l’eventuale presenza di alterazioni psichiatriche
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I disturbi psichiatrici dei pazienti con malattie endocrine
in questi disturbi, nonché allo scopo di comprendere il
possibile ruolo del GH in queste alterazioni. Attualmente, la letteratura riporta però pochi dati, peraltro,
contrastanti.
sturbi nell’integrazione viso-motoria a dispetto di un
normale QI. Inoltre, questi bambini soffrono maggiormente di disturbi del sonno, risultano psicologicamente immaturi e presentano uno sviluppo deviato della
personalità. In pazienti adulti con deficit di GH, si riscontra un’aumentata percentuale di disoccupazione,
sebbene questi pazienti presentino un’intelligenza e un
rendimento scolastico nella norma. Nel confrontare la
qualità di vita di adulti con ridotto GH rispetto a soggetti normali, sono state riscontrate differenze riguardo all’isolamento sociale, al sonno e allo stato emotivo.
I pazienti con deficit di GH presentano una generale e
continua stanchezza fisica, che può essere causata da
una ridotta durata del sonno profondo, dall’anormale
composizione corporea o anomalie nel metabolismo.
Alcune evidenze suggeriscono, inoltre, alte percentuali di disturbi d’ansia, di fobia sociale e di depressione.
Uno studio ha indagato il funzionamento cognitivo di
pazienti con deficit ormonale ipofisario multiplo, di
pazienti con un deficit di GH isolato e di soggetti controllo, cercando di evidenziare quali alterazioni fossero più strettamente correlate alla mancanza di GH
piuttosto che di altri ormoni ipofisari. Questo studio ha
evidenziato come l’aumentato stato ansioso, la diminuzione della forza e l’anormalità di performance percettivo-motorie siano da imputare a deficit di ormoni ipofisari diversi dal GH, mentre la disfunzione cognitiva
sia più specifica del deficit di GH. Questo concetto è
supportato dalle correlazioni positive fra la concentrazione sierica dei fattori di crescita insulino-simile-1
(IGF1) (mediatori dell’azione del GH), il QI e il livello educazionale (14).
Possiamo derivare ulteriori informazioni sulla relazione tra il funzionamento cognitivo e il GH dagli studi di trattamento sostitutivo con GH. Nonostante
emergano risultati contrastanti, diversi studi riportano
un miglioramento delle funzioni cognitive dopo trattamento con GH. Le differenze riscontrate negli studi
possono essere in parte ricondotte all’età d’esordio del
deficit di GH; si può speculare che l’esordio di un deficit di GH in una fase più vulnerabile, o comunque la
durata più lunga, possa condurre a deficit cognitivi più
pronunciati quando l’esordio avviene nell’infanzia
piuttosto che nell’età adulta (15). Inoltre, è anche possibile che gli effetti sulle funzioni cognitive possano essere raggiunti soltanto con dosi di GH soprafisiologiche, dal momento che gli studi che dimostrano l’efficacia del trattamento sono quelli che utilizzano dosi elevate di GH portando le IGF1 a livelli superiori a quelli normali. È importante sottolineare che il trattamento con GH riduce la concentrazione al livello liquorale dell’acido omovanillico, un metabolita della dopamina. È noto come la dopamina sia coinvolta nell’ap-
Condizioni di iperattivazione dell’asse somatotropo
L’acromegalia, caratterizzata da un’eccessiva secrezione di GH, risulta talora associata a una sintomatologia psichiatrica non chiaramente definita. Attualmente, sono disponibili pochi studi sulle caratteristiche
psicologiche dell’acromegalia, nonostante la loro importanza in questa condizione cronica debilitante (1012). Studi recenti hanno suggerito che i disturbi depressivi sono frequentemente associati o seguono lo
sviluppo di tumori ipofisari. Sembra che le caratteristiche depressive interferiscano con la guarigione del paziente nell’acromegalia. Comunque, il ruolo dell’ipersecrezione del GH nella depressione rimane oscura.
La principale alterazione di pazienti con acromegalia è
la perdita di iniziativa e spontaneità, con una marcata
instabilità dell’umore (8). Nonostante ciò, non esiste
una correlazione tra i livelli di GH e la gravità dei sintomi psicopatologici. La schizofrenia e le psicosi maniaco-depressive sono degli eventi relativamente rari.
A ogni modo, i pazienti presentano sintomi psicopatologici che probabilmente interferiscono con la qualità
della vita. Nell’acromegalia sembra ci sia un’alterazione dell’autostima, una distorsione dell’immagine corporea, una rottura nelle relazioni interpersonali e un
ritiro sociale, ansia e rabbia nei confronti dell’inefficienza medica. Non ci sono evidenze di alterazioni intellettuali. Attualmente non sappiamo se un trattamento che abbassi i livelli di GH possa migliorare la
qualità di vita in pazienti con acromegalia. Alcuni Autori hanno indagato gli effetti sulla qualità della vita di
un analogo della somatostatina (che possiede un effetto inibitorio sulla sintesi e sul rilascio del GH), il lanreotide, in pazienti con acromegalia, evidenziando un
miglioramento dell’ansia, della depressione, dell’ostilità-irritabilità e del benessere psicologico. Gli effetti
favorevoli degli analoghi della somatostatina sugli indici psicopatologici associati alla diminuzione del GH
nell’acromegalia necessitano comunque di ulteriori
studi (13).
Condizioni di ipoattivazione dell’asse somatotropo
Un maggior numero di studi si è focalizzato sul deficit di GH. Bambini con questo deficit dimostrano una
riduzione dell’apprendimento e dell’attenzione e di-
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prendimento e nella memoria. Una delle ipotesi formulate è che la ridotta disponibilità di GH nell’ippocampo possa, alterando il turnover della dopamina in
quell’area, alterare i processi legati alla memoria (14).
Un altro aspetto importante è rappresentato dagli effetti psicologici della discontinuazione della sostituzione con GH in adulti con grave deficit di GH. Dopo tre
mesi in cui questi pazienti sono stati trattati con placebo interrompendo la terapia sostitutiva, sono emersi
alcuni sintomi psicologici chiave come la ridotta energia, l’aumentata sonnolenza durante il giorno, episodi
di pianto, depressione e irritabilità (16). Non è ancora
chiaro con quale meccanismo il GH induca il miglioramento osservato; alcuni Autori imputano questo effetto alle modificazioni del bilancio idro-elettrolitico e a
un ripristino dei liquidi extracellulari per effetto sodioritentivo del GH, ma non viene esclusa comunque l’ipotesi di un effetto diretto centrale del GH.
La maggior parte delle azioni della prolattina sembra sia diretta nel senso di un adattamento metabolico e comportamentale alla gravidanza e alla cura della progenie. Sobrinho propone la prolattina come una
componente di un sottoprogramma biologico “materno” rappresentato dalla sequenza di meccanismi metabolici e comportamentali necessari per la cura dei
piccoli (21,22). Questo Autore sottolinea come l’iperprolattinemia possa risultare associata a deprivazione paterna durante l’infanzia e come spesso la sua insorgenza sia preceduta da una gravidanza o da un lutto; inoltre, teorizza che l’iperprolattinemia funzionale sia associata a un’inappropriata attivazione dei
meccanismi di questo “sottoprogramma materno”, di
cui l’iperprolattinemia costituirebbe il marker endocrino.
CONCLUSIONI
PROLATTINA
L’osservazione e lo studio dei sintomi psichiatrici in
persone con malattie del sistema endocrino si sono rivelati interessanti non solo perché hanno permesso
una visione più ampia del paziente e del suo trattamento, ma anche perché hanno rappresentato uno dei
primi passi per cercare di esemplificare la complessità
del legame tra il sistema neuroendocrino e il funzionamento psichico. Nonostante alcune alterazioni ormonali sembrino essere direttamente correlate alla presentazione di determinati comportamenti o alterazioni
psichiche, bisogna comunque sottolineare come questi
comportamenti o alterazioni del funzionamento psichico possano, talora, essere il risultato di più complesse interazioni di vari neuropeptidi o di altri fattori biologici e ambientali.
Condizioni di iperprolattinemia
Un’altra condizione endocrina associata ad alterazioni psichiatriche è rappresentata dall’iperprolattinemia. Le cause di iperprolattinemia possono essere raggruppate in fisiologiche (includendo la gravidanza,
l’allattamento, il sonno), farmacologiche (antagonisti
del recettore della dopamina, antidepressivi, ormoni) e
patologiche (prolattinomi, ipotiroidismo). In aggiunta
ai ben noti sintomi fisici (galattorrea, amenorrea), l’iperprolattinemia è stata associata anche con alcuni
sintomi psicologici (8,17-20). In particolare, le donne
sembrano più predisposte rispetto agli uomini a presentare gli effetti comportamentali dell’iperprolattinemia. Le pazienti con iperprolattinemia manifestano
spesso depressione, ansia e ostilità. Il 30% delle donne
con iperprolattinemia presenta i criteri per depressione maggiore. Inoltre, sembra che questi disturbi psicologici siano più frequenti in condizioni di iperprolattinemia funzionale idiopatica. I disturbi psicologici e l’ostilità vanno incontro a remissione con trattamento
con farmaci dopaminergici, come la bromocriptina.
Il fatto che l’esordio clinico dei prolattinomi possa
seguire eventi di vita, suggerisce la possibilità che fattori psicologici possano predisporre a prolattinomi.
Sembra che ci siano delle relazioni circolari tra prolattina, emozioni e sentimenti e che, quindi, la prolattina
influenzi il cervello e l’umore ma che, dall’altra parte, i
tratti di personalità e i fattori ambientali possano stimolare la secrezione di prolattina e giocare un ruolo
nella genesi della malattia.
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