Prescrizione e profilo di sicurezza degli SSRI

Roma – Istituto Superiore di Sanità
12 Novembre 2008
Pietro Panei
[email protected]
Prevalenza della depressione
Fonte: WHO - Priority Medicines for Europe and the World Project
"A Public Health Approach to Innovation"
0,3% in età prescolare
2% in età scolare
4 – 8% nell’adolescenza
Prevalenza della Depressione
7
6
5
%
4
3
2
1
0
Prescolare
Scolare
Adolescenza
Prevalenza per Sesso
Ugualmente distribuita in età
prescolare e scolare
Doppia nelle femmine
dall’adolescenza
Depression (DALYs per 1,000, All regions, 2002)
25.00
Females, Global
20.00
EU25-M
EU25-F
EU15-M
EU15-F
EU-10-M
EU-10-F
W-M
W-F
DALYs per 1,000
Males, Global
15.00
10.00
5.00
0.00
0-4
5-14
15-29
30-44
45-59
60-69
Age groups
Source: WHO Global Burden of Disease Database
70-79
80+
Prescrizione degli SSRI
Fonti dei dati:
Rapporto OsMed;
Rapporto ARNO;
Reportistica di singole regioni;
Rapporto OsMed
Caratteristiche:
Dati su base annuale
disaggregati per livello
regionale e per categorie
terapeutiche (ATC);
Spesa lorda, netta, pro
capite;
Dosi definite die
(DDD);
Limiti:
Manca il link al
paziente;
Non c’è la diagnosi;
Rapporto ARNO
Caratteristiche:
 Link al paziente;
 Disaggregazione dei dati
fino al livello di ASL;
 Analisi per ATC fino alla
singola sostanza
 Un milione di bambini e
adolescenti di età 0 – 14
anni;
Limiti:
 Dati campionari
rappresentativi della
popolazione del centro nord;
 Resta esclusa la fascia d’età
15 – 18 anni (adolescenza);
Antidepressivi SSRI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Citalopram;
Citalopram bromidrato;
Escitalopram;
Fluoxetina cloridrato;
Fluvoxamina maleato;
Paroxetina cloridrato;
Paroxetina mesilato;
Sertralina cloridrato;
Venlafaxina;
Prescrizione di SSRI in Italia
SSRI: Quantità prescritte e relativa spesa in €
(elaborazione su dati OsMed)
DDD/1000 ab/die
Spesa lorda pro capite pesata
19,8
15,8
16,8
6,5
6,2
2002
2003
6,9
2004
21,2
6,5
2005
22,9
5,2
2006
25
4,9
2007
Trend del consumo di psicofarmaci nei bambini
(prevalenza/1000 ab.)
(Elaborazione su dati CINECA)
Prevalenza (1000 ab.)
Gruppo
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005*
2006*
2007*
psicofarmaci
1,02
0,94
1
1,11
1,71
1,59
1,54
1,29
0,95
0,86
0,82
antidepressivi
0,65
0,6
0,65
0,7
1,25
1,22
1,19
0,95
0,72
0,65
0,62
antipsicotici
0,38
0,35
0,37
0,42
0,54
0,42
0,39
0,30
0,27
0,23
0,21
litio
0,02
0,02
0,02
0,02
0,04
0,04
0,04
0,02
0,02
0,03
0,03
* dato su 13 ASL (popolazione totale: 3 milioni, bambini: 380.000)
Trend del consumo di psicofarmaci nei bambini,
prevalenza/1000 ab.
(Dati CINECA)
1,80
1,60
1,40
1,20
psicofarmaci
1,00
antidepressivi
0,80
antipsicotici
0,60
litio
0,40
0,20
0,00
1997
1998
1999
2000
2001
2002 2003
2004
2005
2006
2007
Prozac os Sol Fl 60ml 20mg/5ml
(Elaborazione su dati Federfarma)
Confezioni
2007
6.276
2008
6.411
Var 2007/2008
2,11%
DDD
67.221
68.676
2,12%
A partire dagli anni 90 l’uso di antidepressivi, in particolare SSRIs, nel
trattamento di prima scelta della depressione dei bambini e degli
adolescenti è cresciuto. Tuttavia la sicurezza d’uso di questa categoria
terapeutica è stata oggetto di crescente preoccupazione tanto che autorità
regolatorie e industria hanno emesso una serie di avvisi per il loro uso
corretto.
La revisione sistematica di Jureidini
(Jureidini JN et al. Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents BMJ 2004; 328: 879-83)
Sono stati valutati 7 studi clinici randomizzati;
Complessivamente 477 pazienti trattati con
Paroxetina, fluoxetina, Sertralina, Venlafaxina e 464
pazienti con Placebo;
L’efficacia è stata valutata in totale con 42 test o scale;
14 delle 42 valutazioni hanno evidenziato un vantaggio
significativo dell’antidepressivo rispetto al placebo;
Nessuna delle 10 valutazioni riportate dai pazienti o
dai parenti mostravano un vantaggio significativo
dell’antidepressivo;
Lo studio di Keller
Keller MB, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 2001; 40: 762-72.
93 pazienti trattati con Paroxetina: 11 eventi avversi
gravi di cui 7 ospedalizzati;
87 pazienti nel gruppo placebo: 2 eventi avversi gravi;
Conclusioni degli autori “la paroxetina è stata
generalmente ben tollerata nella popolazione
adolescente e la maggior parte degli effetti avversi non
è stata grave”
Lo studio di Wagner
Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M, et al. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized
controlled trials. JAMA 2003;290: 1033-41.
373 pazienti arruolati: 189 trattati con Sertralina e 184
nel gruppo placebo;
Il 9% (17/189) dei trattati con Sertralina si è ritirato
dallo studio per eventi avversi rispetto al 3% (5/184)
del gruppo placebo;
Conclusioni degli autori “la Serttralina è un trattamento
a breve termine ben tollerato, sicuro ed efficace per i
bambini e gli adolescenti”!
Studio
Simeon, 1990
Partecipanti e
farmaci
somministrati
20 fluoxetina
Variazione media
e anni di età dei
partecipanti
Non specificato
(13-18)
Partecipanti che
hanno ultimato lo
studio
Non specificato
20 placebo
Mandoki et al, 20 venlafaxina
1997
20 placebo
Emslie et al,
1997
48 fluoxetina
48 placebo
Esiti primari, con valore P del farmaco vs
placebo (valori significativi in grassetto)
Altri esiti primari con valori P del farmaco
vs placebo (valori significativi in grassetto)
Nessun valore definito
HAM-D
NS
CGI
NS
Scala di Raskin
NS
Scala di Covi
NS
SCL
NS
HAM-D
NS
CDRS
NS
CBCL
NS
NS
Nessun dato numerico riportato
Non specificato
(8-17)
12.2 (7-17)
16 venlafaxina
Nessun valore definito
17 placebo
Nessun dato numerico riportato
34 fluoxetina
Risposta CGI-I (1 o 2)*:
26 placebo
Farmaco 56%
NS
0.02
CDI
Riduzione: CDRS
28
NS
NS
BDI/CDI
NS
WSAS
NS
Punteggio CDRS-R (media SD)*:
CGAS
NS
Farmaco 38.4 14.8
BPRS-C
NS
Placebo 33%
Placebo 47.1 17.0
*Non l’esito primario definito nel
protocollo di studio originale
<0.008
Keller et al,
2001
95 paroxetina
14.8 (12-18)
67 paroxetina
Risposta (HAM-D 8 or
95 imipramina
58 imipramina
Farmaco 66.5%
87 placebo
66 placebo
Placebo 55.2%
50%)*
0.11
0.13
Modifica del punteggio HAM-D dalla
linea base:
Placebo da 19.97
(SE 0.44) a 9.88 (SE
0.83)
109 fluoxetina
110 placebo
12.7 (8-18)
0.001
motivo della depressione, K-SADS
0.05
CGI 1 o 2
9 motivo K-SADS
Farmaco da 18.98
(SE 0.43) a 8.24 (SE
0.81)
Emslie et al,
2002
motivo della depressione, HAM-D
0.07
CGI-I medio
0.09
Profilo di auto-percezione
NS
Fn CL autonomo(genitore)
NS
Scala di impatto della malattia
NS
Riduzione: CDRS-R 28
<0.01
90 fluoxetina
Risposta ( 30%
68 placebo
Farmaco 65.1%
CDRS-R del cambiamento
<0.001
Placebo 53.5%
Scala CDRS
<0.05
CGI-S
<0.001
CGI-I
<0.02
HAM-A
NS
GAF
NS
BDI/CDI
NS
CDRS-R):
0.09
0.02
Wagner et al,
2003
185 sertralina
Non specificato
(6-17)
179 placebo
Braconnier et
al, 2002
63 paroxetina
58clomipramina
16.2 (12-20)
139 sertralina
Riduzione media in CDRS-R:
148 placebo
43 paroxetina
34 clomipramina
CGI-S del cambiamento
0.05
Farmaco - 22.84 (nessun SD riportato)
CGI-I del cambiamento
0.005
Placebo - 20.19
Rsponders CGI (<3)
0.05
MASC
NS
CGAS
NS
PQ-LES-Q
NS
Risposta CGI-I
50%
MADRS
0.007
NS v
TCA
GAF*
CDI*
SCL*
*Nessun gruppo placebo. Differenza
NS tra SSRI e TCA su tutti i
parametri
Conclusioni degli autori della metanalisi
Il follow – up degli studi è stato troppo breve (4 – 28
settimane) per una accurata valutazione di sicurezza;
I trial esaminati mostrano benefici maggiori nei
gruppi trattati con placebo;
Gli RCT di solito sottovalutano gli effetti avversi gravi
dei farmaci;
La rilevanza dei benefici non è tale da giustificare
l’esposizione al rischio di eventi avversi gravi;
Almeno 3 trial esaminati erano stati finanziati
dall’industria;
Conseguenze regolatorie
Inserimento del black box (FDA);
Indicazione pediatrica (sopra gli 8 anni d’età) solo per
la fluoxetina per la depressione maggiore (EMEA);
Nota restrittiva per la prescrizione della fluoxetina
(AIFA);
La revisione sistematica della Cochrane Collaboration
Hetrick SE, Merry S, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for depressivedisorders in children and adolescents (Review) The
Cochrane Library 2008, Issue 2 http://www.thecochranelibrary.com
12 trial inclusi nella metanalisi;
5 trial su adolescenti (12 - 18 anni);
7 trial su bambini e adolescenti (6 – 14 anni);
Sono inclusi tutti gli studi esaminati anche da
Jureidini;
Risultati
Tra 8 e 12 settimane i pazienti rispondono al
trattamento (RR 1.28 CI 1.17 – 1.41);
È evidente un aumento del rischio di ideazione
suicidaria nei trattati con SSRI (RR 1.80 CI 1.19 – 2.72);
La Fluoxetina è risultata la sola molecola per cui c’è
evidenza, in tre trials, di efficacia nel ridurre i sintomi
della depressione in bambini e adolescenti (CDRS-R
treatment effect -5.63 CI -7.38; -3.88) e risposta al
trattamento (RR 1.86 CI 1.49; 2.32);
Quando vengono riportati i tassi di ADRs questi sono
più alti tra i trattati;
Conclusioni degli autori
La cautela è d’obbligo nell’interpretazione dei risultati
perché:
 Ci
sono lacune metodologiche negli studi nella
valutazione di outcome;
I
pazienti seguiti nella pratica clinica sono
verosimilmente più gravi e a maggior rischio di suicidio
rispetto a quelli dei trials e non è chiaro come
rispondano agli SSRIs;
 Non è chiaro l’effetto degli SSRIs nell’attuare il suicidio;
 La depressione non trattata è associata a un maggior
rischio di suicidio e non è chiaro se gli SSRIs possano
modificare questo rischio nella pratica clinica;
La metanalisi dei dati sottoposti alla FDA
Erick H. Turner, M.D., Annette M. Matthews, M.D., Eftihia Linardatos, B.S., Robert A. Tell, L.C.S.W., and Robert Rosenthal, Ph.D. Selective Publication of
Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy N Engl J Med 2008;358:252-60
 Sono stati utilizzati i dati relativi agli studi su 12 SSRI che hanno
coinvolto 12564 pazienti;
 Tra i 74 studi registrati presso la FDA, 23 con 3449 pazienti non
erano stati pubblicati;
 22 di questi avevano risultati negativi e uno positivi;
 11 studi erano stati parzialmente pubblicati per evidenziare
risultati in parte favorevoli al trattamento con SSRI;
 37 studi con risultati positivi erano stati pubblicati;
 Complessivamente in base agli studi pubblicati il 94% dei
trials mostrava risultati positivi;
 La metanalisi della FDA di tutti gli studi mostra che solo il 51%
ha risultati positivi;
Studi registrati presso la FDA
Risultati degli studi
Numerosità degli studi e loro esito
Pubblicazione e tipo di risultato
Numerosità degli studi per status FDA
Alcune considerazioni
 La depressione rappresenta un importante problema
per la sanità pubblica;
 La prescrizione di antidepressivi SSRI in Italia è in
decremento ma non sappiamo se ciò si associa ad un
maggior ricorso ad altri strumenti terapeutici e non ne
conosciamo l’appropriatezza;
 Permane tuttora una diffusa prescrizione off – label;
 Il profilo beneficio\rischio degli SSRI è dubbio;
 È necessario ricercare nuovi principi attivi in
alternativa a questa categoria di antidepressivi;