Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Corso di
“Farmacologia”
Farmacologia Generale e Sperimentazione Clinica
Docenti:
Guido Fumagalli e Roberto Leone
DEFINIZIONE DI FARMACO
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità
“Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o
studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio
di chi la riceve”
DEFINIZIONE DI PLACEBO
“Sostanza farmacologicamente inerte che può
provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia”
L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA’
SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO
Origine dei farmaci
I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI
I naturali possono essere di origine:
• Minerale
es. bicarbonato
• Vegetale
es. digitale
• Animale
es. insulina
• Biologica
es. penicillina
I sintetici possono essere:
Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina)
Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam)
Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere
prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di microbiologia,
biochimica e ingegneria genetica in ordine all’applicazione della potenziale
capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a produrre proteine)
Specialità medicinale
E’ il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche
mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale
è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti
(sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o
veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.)
Esempio: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene
DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti)
Una specialità medicinale può essere presente sul mercato
sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o
per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo,
iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio
Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante, antiaritmico)
Compresse da 100 mg
Fiale per somm. endovenosa 5mg/10ml
Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in
più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di
loro o differire per dosaggio e/o formulazione
Esempi
AMOXICILLINA (principio attivo, penicillina):
Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina,
Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox,
Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox,
Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox
(specialità medicinali)
ACIDO ACETILSALICILICO (principio attivo, FANS):
Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin,
Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali)
Le specialità medicinali possono essere MONOCOMPOSTE,
cioè contenere 1 principio attivo solamente o
POLICOMPOSTE, cioè contenere più di un principio attivo.
Queste ultime sono anche dette di ASSOCIAZIONE
Esempi di specialità policomposte:
BACTRIM (specialità medicinale) contiene due principi attivi
con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprim
RIFATER (specialità medicinale) contiene tre principi attivi
con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide +
rifampicina
BLOPRESID (specialità medicinale) contiene due principi attivi
con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil +
idroclorotiazide
Specialità monocomposta
Specialità policomposta
Con il termine di farmaci generici si intendono i principi attivi
commercializzati con la loro denominazione comune
internazionale o con la denominazione scientifica seguita dal
nome del produttore.
Esempi:
AMOXICILLINA (denominazione comune internazionale)
NIMESULIDE DOROM (denominazione comune internazionale
+ nome del produttore).
Per essere commercializzato in Italia un farmaco a
denominazione generica deve avere le seguenti caratteristiche:
• protezione brevettale scaduta
• uguale composizione in termini di principi attivi, forma
farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una
specialità medicinale autorizzata
Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione
generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo
che contiene:
• la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o
veicoli) da cui è composto;
• l’indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e
della via di somministrazione;
• le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato l’uso;
• le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse
principali e l’eventuali interazioni con altri farmaci
Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è sufficientemente
chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in un recente passato);
per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati “bugiardini”
La credibilità della brochure
studio tedesco recensito sul BMJ
43 MMG hanno raccolto 175 brochure su 520 farmaci
15% delle brochure non avevano bibliografia
22% citava referenze inesistenti
57% citavano studi originali ma ne alteravano i
risultati
58% dava immagine distorta del farmaco in esame
Solo il 6% faceva affermazioni corrette sostenute da
referenze rintracciabili
BMJ 2004; 328: 425
Da un punto di vista terapeutico e quindi sulla base dei
loro effetti i farmaci possono essere classificati come:
ALCUNI ESEMPI
SOSTITUTIVI
insulina, ormoni tiroidei
PREVENTIVI
vaccini
CURATIVI
antibatterici
SINTOMATICI
FANS, benzodiazepine,
antiipertensivi
DIAGNOSTICI
solfato di bario, tolbutamide,
mezzi di contrasto
Classificazione dei farmaci
Gruppo A - APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO
STOMATOLOGICI (sodio fluoruro, clorexedina, benzidamina)
ANTIACIDI (magnesio idrossido, alluminio ossido, magaldrato)
ANTIULCERA PEPTICA • Antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, famotidina) • Prostaglandine (misoprostolo)
• Inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo) • Altri (sucralfato, acido alginico)
ANTIMETEORICI (simeticone)
ANTISPASTICI (scopolamina butilbromuro, trimebutina, otilonio bromuro, tiropramide)
PROCINETICI (metoclopramide, domperidone)
ANTIEMETICI ED ANTINAUSEA (ondansetron, ganisetron)
TERAPIA BILIARE ED EPATICA (acido ursodesossicolico, silimarina, ademetionina)
LASSATIVI • Di contatto (bisacodil, senna, cascara) • Di volume (ispaghula, policarbofil) • Osmotici (magnesio,
lattulosio, macrogol) • Clismi (glicerolo, sodio fosfato, docusato sodico)
ANTIDIARROICI (loperamide)
ANTIMICROBICI INTESTINALI (paranomicina, neomicina, miconazolo)
ANTIINFIAMMATORI INTESTINALI (budesonide, sulfasalazina, mesalazina)
FARMACI CONTRO L’OBESITÀ • Ad azione centrale (sibutramina) • Ad azione periferica (orlistat)
DIGESTIVI (enzimi pancreatici, pepsina, betaina)
FARMACI USATI NEL DIABETE • Insuline e analoghi (ad azione rapida, ad azione intermedia, ad azione lenta)
• Ipoglicemizzanti orali (clorpropamide, metformina, glibenclamide, acarbosio)
VITAMINE (A, B1, B6, B12, C, D, E)
INTEGRATORI MINERALI (calcio, potassio)
TONICI (arginina, cianocobalamina, levoglutamide)
ANABOLIZZANTI SISTEMICI (nandrolone)
STIMOLANTI DELL’APPETITO (assenzio, rabarbaro)
Classificazione dei farmaci
Gruppo B - SANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI
ANTITROMBOTICI
• Anticoagulanti (warfarin, eparina)
• Antiaggreganti piastrinici (ac. acetilsalicilico, ticlopidina)
• Trombolitici (streptochinasi)
ANTIEMORRAGICI (acido tranexamico, vitamina K)
ANTIANEMICI (ferroso solfato bivalente, acido folico, eritropoietina)
SUCCEDANEI DEL SANGUE E SOLUZIONI PERFUSIONALI (albumina, aminoacidi, soluzioni elettrolitiche)
Gruppo C – SISTEMA CARDIOVASCOLARE
GLICOSIDI CARDIACI (digitalici, strofantinici)
ANTIARITMICI (chinidina di classe I, flecainide di classe II, amiodarone di classe III)
STIMOLANTI CARDIACI (dopamina, dobutamina, adrenalina, isoprenalina, noradrenalina)
VASODILATATORI USATI NELLE MALATTIE CARDIACHE (nitrati)
ANTIPERTENSIVI (clonidina, doxazosina, minoxidil)
DIURETICI (idroclorotiazide, clortalidone, indapamide, furosemide, ac. etacrinico, spironolattone)
VASODILATATORI PERIFERICI (buflomedil, pentoxifillina)
VASOPROTETTORI (idrocortisone e lidocaina come antiemorroidali, eparina come antivaricoso)
BETABLOCCANTI (atenololo, metoprololo, labetalolo, carvedilolo)
CALCIOANTAGONISTI (amlodipina, nifedipina, verapamil, diltiazem)
SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (captopril, enalapril, losartan)
SOSTANZE IPOLIPEMIZZANTI (statine come la simvastatina, e atorvastatina, fibrati come il gemfibrozil)
Classificazione dei farmaci
Gruppo D - DERMATOLOGICI
ANTIMICOTICI PER USO DERMATOLOGICO (econazolo, miconazolo, griseofulvina)
EMOLLIENTI E PROTETTIVI (zinco ossido, acido salicilico e zinco ossido)
PREPARATI PER IL TRATTAMENTO DI FERITE ED ULCERAZIONI (acido ialuronico)
ANTIPRURIGINOSI, INCLUSI ANTISTAMINICI E ANESTETICI (antistaminici come la prometazina, anestetici locali
come la lidocaina, antipruriginosi come il levomentolo+ talco)
ANTIPSORIASICI (calcipotriolo, metoxsalene, acitretina)
ANTIBIOTICI PER USO DERMATOLOGICO (clortetraciclina, neomicina)
CORTICOSTEROIDI PREPARAZIONI DERMATOLOGICHE (idrocortisone, betametasone, desametasone)
ANTISETTICI E DISINFETTANTI (clorexidina, povidone-iodio, benzalconio cloruro)
ANTIACNE (ictammolo, benzoile perossido idrato, isotretinoina)
Gruppo G - SISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI
ANTIMICROBICI ED ANTISETTICI GINECOLOGICI (metronidazolo, econazolo, povidone-iodio)
OXITOCICI (ergometrina, dinoprostone)
TOCOLITICI (ritodrina)
INIBITORI DELLA PROLATTINA (bromocriptina)
CONTRACCETTIVI ORMONALI SISTEMICI (levonorgestrel ed etinilestradiolo, gestodene ed etinilestradiolo,
desogestrel ed etinilestradiolo)
ANDROGENI (testosterone)
ESTROGENI (estradiolo, etilnilestradiolo)
PROGESTINICI (medrossiprogesterone, progesterone)
GONADOTROPINE ED ALTRI STIMOLANTI L’OVULAZIONE (gonadotropina corionica, follitropina alfa e beta)
UROLOGICI •Antispastici urinari (flavoxato, oxibutinina) • Solventi dei calcoli biliari (kalnacitrato) • Farmaci usati nelle
disfunzioni dell’erezione (sildenafil, alprostadil) • Farmaci usati nell’ipertrofia prostatica benigna (terazosina,
finasteride)
Classificazione dei farmaci
Gruppo H - PREPARATI ORMONALI SISTEMICI ESCLUSI ORMONI SESSUALI
ORMONI IPOFISARI, IPOTALAMICI ED ANALOGHI (ormoni ipofisari come la ACTH-adrenocorticotropina, e la
vasopressina, ormoni ipotalamici come la somatostatina)
CORTICOSTEROIDI SISTEMICI (mineralcorticoidi come il desossicortone, ed i glucocorticoidi come il cortisone ed il
betametasone)
TERAPIA TIROIDEA • Preparati tiroidei (levotiroxina sodica) • Preparati antitiroidei (tiamazolo)
• Terapia iodica (iodiocaseina+tiamina)
ORMONI PANCREATICI (glucagone)
CALCIO-OMEOSTATICI (calcitonina)
Gruppo J - ANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO
ANTIBATTERICI (classi di farmaci: tetracicline, penicilline, cefalosporine, sulfamidici, macrolidi, antibiotici
aminoglicosidici, fluorochinoloni, antibiotici glicopeptidici)
ANTIMICOBATTERICI (isoniazide, rifampicina)
ANTIVIRALI (aciclovir, zidovudina)
SIERI IMMUNI ED IMMUNOGLOBULINE (come sieri il siero antivipera Pur.Nism, e come immunoglobuline le IGgamma, le IGM, antitetanica, ecc.)
VACCINI
• Batterici (vaccini dell’Hemophilus influenzae tipo B, vaccino meningococcico tetravalente, vaccino diftericotetanico-pertosse)
• Virali (vaccino dell’influenza, dell’epatite A e B, vaccino del morbillo-parotite-rosolia, vaccino poliomielitico)
Classificazione dei farmaci
Gruppo L - ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI
ANTINEOPLASTICI (ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile, paclitaxel, cisplatino, ecc)
TERAPIA ENDOCRINA
• Ormoni (ormoni progestinici come il medrossiprogesterone, analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine
come la buserelina)
• Antagonisti degli ormoni (antiestrogeni come il tamoxifene, ed antiandrogeni come la flutamide)
IMMUNOSTIMOLANTI (citochine come la filgrastim e gli interferoni)
IMMUNOSOPPRESSIVI (ciclosporina, tacrolimus)
Gruppo M - SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO
FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI (nimesulide, diclofenac, ibuprofene, rofecoxib, celecoxib)
SOSTANZE ANTIREUMATICHE SPECIFICHE (sali d’oro)
FARMACI PER USO TOPICO PER DOLORI ARTICOLARI E MUSCOLARI (ketoprofene, diclofenac)
MIORILASSANTI (atracurio besilato, baclofene, tiocolchicoside, dantrolene)
ANTIGOTTOSI (allopurinolo, colchicina)
FARMACI CHE AGISCONO SULLA MINERALIZZAZIONE (acido clodronico acido alendronico)
Classificazione dei farmaci
Gruppo N – SISTEMA NERVOSO
ANESTETICI GENERALI (isoflurano, sevoflurano, propofol, tiopentale)
ANESTETICI LOCALI (bupivacaina, lidocaina, mepivacaina)
ANALGESICI OPPIOIDI (morfina, buprenorfina, fentanil, tramadolo)
ALTRI ANALGESICI E ANTIPIRETICI
• Acido salicilico e derivati (acido acetilsalicilico, diflunisal)
• Pirazoloni (metamizolo, propifenazone)
• Anilidi (paracetamolo)
ANTIEMICRANICI (diidroergotamina, sumatriptan)
ANTIEPILETTICI (fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, acido valproico)
ANTIPARKINSONIANI (levodopa+benserazide, levodopa+carbidopa)
PSICOLETTICI
ANTIPSICOTICI (clorpromazina, aloperidolo, clozapina, litio, risperidone)
ANSIOLITICI (benzodiazepine come il diazepam, lorazepam, alprazolam)
IPNOTICI E SEDATIVI (benzodiazepine come il flurazepam, triazolam, midazolam)
PSICOANALETTICI
ANTIDEPRESSIVI
• Triciclici non selettivi della monoammino ricaptazione (amitriptilina, clomipramina)
• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (fluoxetina, citalopram, paroxetina)
• Altri (trazodone, venlafaxina)
PSICOSTIMOLANTI E NOOTROPI (piracetam, citicolina, acetilcarnitina)
FARMACI ANTIDEMENZIA (donepezil, rivastigmina)
FARMACI USATI NEI DISTURBI DA DISSUEFAZIONE (nella dipendenza da nicotina: nicotina; nella dipendenza da
alcool: disulfiram; nella dipendenza da oppioidi:metadone)
PREPARATI ANTIVERTIGINE (betaistina, flunarizina)
Classificazione dei farmaci
Gruppo P – FARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI
ANTIPROTOZOARI (contro l’ameba ed altre affezioni il metronidazolo, contro la malaria la clorochina)
ANTIELMINTICI (mebendazolo, niclosamide)
ECTOPARASSITICIDI, COMPRESI ANTISCABBIA, INSETTICIDI E REPELLENTI (prodotti contenenti zolfo o cloro)
Gruppo R - SISTEMA RESPIRATORIO
PREPARATI RINOLOGICI (oximetazolina, nafazolina, beclometasone, betametasone)
PREPARATI PER IL CAVO FARINGEO (dequalinio cloruro, alcool diclorobenzilico, cetilpiridinio cloruro)
ANTIASMATICI
ADRENERGICI PER AREOSOL • Agonisti dei recettori beta2-adrenergici (salbutamolo, salmeterolo)
ALTRI ANTIASMATICI PER AREOSOL • Glicocorticoidi (beclometasone, flunisolide, fluticasone)
• Anticolinergici (ipratropio bromuro)
• Sostanze antiallergiche (acido cromoglicico, nedocromil)
ADRENERGICI PER USO SISTEMICO (efedrina, salbutamolo, clembuterolo)
DERIVATI XANTINICI (teofillina, aminofillina, bamifillina)
ANTAGONISTI DEI RECETTORI LEUCOTRIENICI (montelukast, zafirlukast)
PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO
ESPETTORANTI (associazioni tra guaifenesina o solfoguaiacolo con eucaliptolo, canfora, timo)
MUCOLITICI (acetilcisteina, carbocisteina, ambroxolo, sobrerolo)
SEDATIVI DELLA TOSSE (destrometorfano, codeina in associazione con edera o feniramina, diidrocodeina,
clobutinolo, oxalamina)
ANTISTAMINICI PER USO SISTEMICO (difenidramina, desclorfeniramina, loratadina, ketotifene)
SURFATTANTI POLMONARI (colfosceril palmitato, poractant alfa)
STIMOLANTI RESPIRATORI (pretcamide, metacolina cloruro)
Classificazione dei farmaci
Gruppo S – ORGANI DI SENSO
OFTALMOLOGICI
ANTIMICROBICI (cloramfenicolo, gentamicina)
ANTINFIAMMATORI (corticosteroidi: desametasone, fluorometolone; Fans: diclofenac)
PREPARATI ANTIGLAUCOMA E MIOTICI (pilocarpina, timololo)
MIDRIATICI E CICLOPLEGICI (atropina, tropicamide)
DECONGESTIONANTI ED ANTIALLERGICI (nafazolina, ketotifene)
DIAGNOSTICI (fluorescina)
OTOLOGICI
ANTIMICROBICI (neomicina e polimixina B)
CORTICOSTEROIDI (flumetasone, desametasone in associazione con antimicrobici)
ANALGESICI ED ANESTETICI (fenazone+procaina)
Gruppo V - VARI
ALLERGENI
ANTIDOTI
DIAGNOSTICI • Tests per il diabete (glucosio) • Tests di funzionalità ipofisaria (sermorelina) • Tests di funzionalità
epatica (bromosolfoftaleina sodica) • Diagnostici della tubercolosi (tubercolina) • Tests per la funzionalità renale
(fenolsolfonftaleina) • Tests per la funzionalità tiroidea (tireotropina alfa) • Tests allergologici
AGENTI NUTRIZIONALI (proteine, aminoacidi come la lisina, treonina, tiroxina)
SOLVENTI, DILUENTI E DETERGENTI (acqua per le preparazioni iniettabili)
MEZZI DI CONTRASTO RADIOLOGICI •Iodati (iodamide, ioexolo, iopamidolo) • Non iodati (bario solfato)
MEZZI DI CONTRASTO PER RISONANZA MAGNETICA (acido gadopentetico, acido gadoterico)
MEZZI DI CONTRASTO PER ULTRASONOLOGIA (octofluoropropano)
RADIOFARMACEUTICI DIAGNOSTICI • Sistema nervoso centrale (tecnezio e iodio) • Sistema renale (tecnezio) •
Sistema cardiovascolare (tecnezio) • Rilevazione di tumori (tecnezio e indio)
RADIOFARMACEUTICI TERAPEUTICI (trattamento palliativo del dolore) (samario lexidronam)
L’arte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica
quanto l’umanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che:
“ipsa necessitas coegit medicinam inquirere ac invenire”.
In alcuni insediamenti preistorici, Parma, Varese, Moosseedorf, si
sono rinvenuti i semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus, che
forse venivano utilizzati dall’uomo primitivo come medicamenti. Così
come sono stati rinvenuti semi del Papaver somniferum .
Nelle palafitte di Casale, in quelle di Bourget, che risalgono
all’epoca del bronzo, si sono trovati i semi delle prugnole (Prunus
spinosa) con i quali molto probabilmente venivano preparate quelle
stesse pozioni e tisane medicamentose che nel medioevo Santa
Ildergarda ricorda nel suo ricettario.
Nelle palafitte di Lagozza ed in quelle di Robenhausen si sono
rinvenuti i semi del Chenopodium, noto come purgante.
Dalla necessità terapeutica
al consumismo farmacologico
Con l’avvento dell’industria farmaceutica i farmaci sono
progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di
altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta,
al limite del lecito, a portato ad un iperconsumo di farmaci,
che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema
(dalla mancanza di memoria, all’aumento della performance).
Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i
dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze
scientifiche. L’altra faccia del problema è rappresentata
dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello
mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri).
N. di sostanze medicinali
in commercio in Italia nel 2006
707
1371
Sostanze medicinali singole
Associazioni di sostanze medicinali
N. di confezioni di specialità medicinali
in commercio in Italia nel 2006
8092
Totale
9.495
1403
Confezioni monocomposte
Confezioni policomposte
Medicinali e parafarmaceutici
confezioni in commercio in Italia nel 2006
293.314
3.119
118.465
9.495
Parafarmaceutici
Medicinali generici
Omeopatici
Specialità Medicinali
Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2006
secondo la classificazione del SSN
7.143
4.434
Non concedibili SSN (classe C)
Concedibili SSN (classe A)
Concedibili SSN (classe H)
1.037
Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2006
secondo le modalità di vendita
1300
10%
1028
8%
733
6%
1397
11%
Ricetta medica ripetibile (RR,
RRL)
Ricetta medica non ripetibile
(RNR, RNRL)
Senza ricetta medica (SOP)
Medicinali di automedicazione
(OTC)
8156
65%
Farmaci da ambiente ospedaliero o
specialistico (OSP, USPL)
OTC= Over the Counter (letteralmente “sopra il bancone”) è l’espressione inglese
per i farmaci da banco vendibili senza prescrizione medica, sono i tipici farmaci da
automedicazione;
SOP= Senza Obbligo Prescrizione. La differenza con gli OTC è unicamente dovuta
al fatto che per i SOP non si può fare la pubblicità
Andamento del mercato farmaceutico italiano
30000
25000
N. Specialità
N. Confezioni
20000
15000
10000
5000
0
0 60 70 80 90 98 99 00 01 02 03 04 05 06
4
19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 20 20
Ricerca e Sviluppo (1975-1999):
1.393 farmaci commercializzati,
435 innovazioni terapeutiche (31,2%)
Farmaci
commercializzati
che non sono
innovazioni
terapeutiche: 69%
Innovazioni
terapeutiche per
Malattie Tropicali:
1%
Innovazioni
terapeutiche per
altre patologie:
30%
Fatturato del mercato farmaceutico ed incidenza
della spesa per attività di ricerca – anno 2001
Paesi
USA
Giappone
Germania
Francia
Italia
Gran Bretagna
Spagna
Belgio
Fatturato complessivo
% spesa per ricerca
178.2
47.6
17.8
17.5
11.9
11.8
7.5
2.5
22.1
21.5
10.4
14.2
4.5
21.5
4.4
8.4
Farmaci commercializzati in Italia nel 2002
Copie (inclusi generici)
Conf. Complementari
Nuove Entità Terapeutiche
14%
14%
72%
Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci”
sui farmaci NET e conf. complementari del 2002
Inutili
Ruolo incerto
Disaccordo
Più convenienti
Innovativi
3%
25%
38%
8%
26%
Giudizio della redazione di “Dialogo sui Farmaci”
sui farmaci NET
NET
NET innovativi
Numero di principi attivi
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1999
2000
2001
anno
2002
Lo sviluppo di un farmaco
Studi pre-clinici
Studi clinici
Fase registrativa
FASE I
(soggetti sani, ~20-80)
Richiesta di
commercializzazione
Studi su animali
FASE II
(pazienti, ~100-200)
Valutazione delle autorità
sanitarie (EMEA)
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Scoperta e selezione
delle molecole
Obiettivi degli studi pre-clinici
DURATA: 2-3 anni
1a FASE
2a FASE
• Caratteristiche farmacodinamiche
– Effetto principale
– Effetti collaterali
– Durata dell’effetto
Parametri farmacocinetici
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
• Tossicità acuta
– Variazioni dei parametri vitali
– Determinazione DL50
•Stabilità chimica
Tossicità subacuta e cronica
Alterazioni funzionali
Alterazioni anatomopatologiche
Effetti teratogeni
Effetti sulla fertilità
Effetti sul periodo peri- e postnatale
Prove di mutagenesi
Prove di cancerogenesi
Tecnica farmacuetica
Formulazione
Dosaggio
Sperimentazioni cliniche di fase I
OBIETTIVI
• Tollerabilità nell’uomo
• Dati di farmacocinetica
• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
SOGGETTI
• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di
farmaci ad alta tossicità)
DURATA
• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase II
OBIETTIVI
• Definizione della efficacia e tollerabilità nei
pazienti
• Individuazione del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 100-200 pazienti
DURATA
• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase III
OBIETTIVI
• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un
ampio campione
• Verifica del significato clinico delle interazioni
farmacologiche prevedibili
• Definizione finale del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 1000-3000 pazienti
DURATA
• 3-4 anni
Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”
In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche
esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due
condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e
le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il
giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece
accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro
restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.
Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle
cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite,
lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più
tradizionali.
Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai
con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6
trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e
limoni guarirono più velocemente degli altri.
1948: spartiacque per gli studi clinici
(da un editoriale del BMJ, 1998)
Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra
Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti
di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52
solo con il riposo a letto (Gruppo C).
Caratteristiche dello studio:
Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale
Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)
Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi
Analisi dei risultati dopo 6 mesi
Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti
del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità
che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.
L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche
Fino agli anni 30 Trials non controllati
Anni 30-50 Trials controllati non randomizzati
Anni 50-80 Trials controllati randomizzati
Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review
sistematiche Evidence Based Medicine
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Il controllo
Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso
Trattamento
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti
I fase trattamento
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
II fase trattamento
Il vantaggio di un disegno cross-over è
essenzialmente quello di consentire un campione più
limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i
pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si
confrontano nello stesso gruppo gli effetti del
secondo trattamento rispetto al primo)
Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti
cronici, la possibilità che il primo trattamento
influenzi il secondo (effetto carry-over), la
complessità nella gestione e nell’analisi.
Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario
un periodo di wash-out (no trattamento)
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)
Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento
sperimentale
Si utilizzano come controlli pazienti osservati in
precedenza e trattati con terapia tradizionale
I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito
ricavati dalle cartelle cliniche
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs):
limiti
Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle
cliniche
Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il
trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi
diagnostici e terapeutici successivi al periodo di
osservazione dei controlli
BIAS
Con questo termine si indica una forma di distorsione
introdotta nei risultati
I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato
disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello
studio
I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento
della casistica
Sperimentazioni non controllate
prospettabili solo se:
• Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale
• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente
evidente in osservazioni iniziali
• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al
beneficio
• Assenza di trattamenti alternativi di confronto
• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia
Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Randomizzazione (random = a caso)
Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei
trial clinici
I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione
stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a
quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di
sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze
numeriche casuali)
La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere
imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo
Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente)
gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es.
età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)
L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla
numerosità del campione
La stratificazione: suddividere, prima di
randomizzare, il campione in sottogruppi
Il paradosso della umpredictability:
La randomizzazione nell’assegnazione del
trattamento introduce l’imprevedibilità con lo
scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e
tipo di errori nei trial clinici
Kunz and Oxman, BMJ, 1998
Sperimentazioni controllate, non
randomizzate: limiti
L’assegnazione non random dei trattamenti è
prevedibile e può essere modificata dalla
preferenza del ricercatore a favore di uno dei due
trattamenti: i gruppi a confronto non sono più
comparabili
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
La cecità: per vedere bene
Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non
sa quale trattamento sta ricevendo
Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che
gli sperimentatori non sanno quale trattamento si
assume/somministra
Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la
cecità quando si confrontano farmaci somministrati per
vie diverse tra di loro
In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile
quando si confrontano terapie diverse e/o complesse
La cecità: per vedere bene
Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente)
o che si somministra (sperimentatore) impedisce di
essere influenzati dalle aspettative che si hanno
rispetto al trattamento
Altrettanto importante è essere ciechi nella
valutazione dei risultati della sperimentazione,
soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle
interpretazione
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione
dei pazienti
Criteri di inclusione ed esclusione
I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni
con tumore al seno di grado II senza metastasi con
coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i
criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali,
diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o
allattamento vanno definiti con chiarezza prima di
iniziare la sperimentazione.
Generalmente i criteri di esclusione tendono a
salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili
danni del trattamento sperimentale
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei
pazienti
Rappresentatività del campione rispetto alla
popolazione che assumerà il farmaco e sua
adeguata dimensione
Popolazione studiata
Sottogruppo della popolazione generale
determinato dai criteri di inclusione/esclusione
Popolazione Generale
Criteri di elegibilità
Popolazione studiata
Arruolamento
Campione studiato
Dimensione del campione
Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge
persone
La numerosità del campione deve essere tale da
rispondere agli obiettivi dello studio
Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle
necessarie
La dimensione del campione è una stima basata su criteri
statistici
INFERENZA STATISTICA
CAMPIONE
POPOLAZIONE
La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio
Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione
La casualità del campione consente di utilizzare le procedure
dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione
Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione
(criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei
risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella
oggetto dello studio
MONDO IRREALE
MONDO REALE
Sperimentazioni cliniche
premarketing
Pratica medica quotidiana
Numero limitato di pazienti
Durata limitata e stabilita
Pazienti selezionati
Numero illimitato di pazienti
Durata variabile
Pazienti non selezionati
Patologie multiple
Politerapia
Rappresentatività del campione
I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a
pazienti simili a quelli reclutati
Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono
di sapere se l’intervento in sperimentazione
avrebbe gli stessi risultati nella popolazione
Problema donne in gravidanza, ultra anziani,
bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni
ma poi trattati quando i farmaci entrano in
commercio
Efficacy = il grado di miglioramento e la proporzione di
“responsivi” in una ben definita e selezionata popolazione
(‘clinical trial’)
Effectiveness = la performance del farmaco in un determinato
paziente o nella popolazione reale
Una medicina efficace può , per diversi motivi, essere
inefficace in un determinato paziente o in un determinato
gruppo di pazienti
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
End points
Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità
causa-specifica, eventi non fatali)
Indiretti o surrogati variazioni parametri di
laboratorio
Hard di sicura determinazione, per la verifica
dei quali l’errore è minimo (mortalità)
Soft possono essere influenzati da imprecisioni
o soggettività (es. miglioramento di un quadro
sintomatologico)
Esempi di end points surrogati
Trattamento
Encainide, Flecainide,
Moricizina: Extrasistolia
ventricolare post-IMA (1)
End point
surrogato
Soppressione
extrasistoli
End point
clinico
mortalità
Milrinone: insufficienza
Cardiaca (2)
portata
circolatoria
mortalità
Na fluoruro: Osteoporosi
(2)
densità minerale
ossea
incidenza
fratture
(1) Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451
(2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605
La qualità della vita come obiettivo dei trial
Qualità della vita
La qualità della vita viene indagata attraverso
questionari complessi che tengono conto dei
diversi domini che compongono la sfera della
salute
I questionari devono essere somministrati prima,
durante e dopo il trattamento che si vuole
valutare
Uno dei campi dove maggiormente viene studiata
la qualità della vita correlata ad una terapia è
quello oncologico
Eventi che possono interferire nelle misurazioni della
Qualità della Vita (in ordine crescente d’influenza)
Studio americano su 824 maschi ipertesi
Infrazioni della Legge
Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno
Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative
Problemi con il capoufficio (o equivalente)
Morte di un amico
Difficoltà sessuali
Licenziamento
Importanti malattie personali
Morte di un familiare
Divorzio
Morte della moglie
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
Analisi dei risultati in base a “intention to
treat” o “by treatment”
Analisi dei risultati
Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo
conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che
per qualche motivo non sono stati trattati
In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che
determina la formazione dei gruppi
Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento
piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo
ricevono effettivamente
Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per
tutti i soggetti randomizzati
Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati
spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi
esempio diapositiva successiva)
Molti trial clinici, ancora oggi, non sono
analizzati in base all’intention to treat
Randomised controlled trials identified for assessment
Journal
No of trials No (%) reporting intention to treat
BMJ
42
18 (43)
JAMA
35
15 (43)
Lancet
84
45 (54)
N Engl J Med
88
41 (47)
Total
249
119 (48)
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
Analisi dei risultati in base a “intention to
treat” o “by treatment”
Eticità della sperimentazione
Consenso informato dei partecipanti
Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800
Gli sperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti
29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli
affari sociali, educazione e medicina della Prussia
che vieta la sperimentazione senza consenso
Albert Neisser (1855-1916)
Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblica
The confessions of a physician dove ricostruisce le
pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della
ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti
In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si
interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e
giuridici delle sperimentazioni farmacologiche
Le tragedie della sperimentazione non etica
La sperimentazione umana nei
lager nazisti e giapponesi
Dr. Joseph Mengele (1911-?)
Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932,
condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che
non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia
Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di
armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari
Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli
studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile
rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito
Requisiti etici per una corretta
sperimentazione clinica
Validità scientifica e valore scientifico
Bad science = bad ethics
La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una
sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo
Good science non sempre = good ethics
CONSENSO INFORMATO
LIMITI
• ATTO BUROCRATICO
• PRETESTO PER ESCLUDERE UNA
COMUNICAZIONE IDEALE
• PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’
DEL PAZIENTE
I trial clinici randomizzati condotti
secondo i criteri esposti rappresentano
lo strumento migliore a disposizione per
ottenere delle evidenze scientifiche
Altri tipi di studio sono tuttavia
possibili e possono dare dei risultati
importanti
Evidence Based Medicine
La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati
Livello
Tipo di studi
1
Megatrial
2
Meta-analisi
3
Trial Clinici Randomizzati
4
Studi di coorte controllati
5
Studi caso-controllo
6
Serie di casi
7
Opinioni di esperti senza riferimenti ad
un tipo di studio sopracitato
Rassegne tradizionali
• Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore,
perché non sono basate su una ricerca sistematica delle
evidenze disponibili, ma su una selezione
Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia
patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi,
prevenzione e trattamento)
• Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle
evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e
non verificabile
Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile
per fornire risposte quantitative a specifici quesiti clinici.
Studi di coorte e studi caso-controllo
Esposizione al
farmaco
STUDI DI COORTE
Reazione
avversa
Esposizione al
farmaco
STUDI
CASO-CONTROLLO
Reazione
avversa
Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo
sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)
Revisioni sistematiche e meta-analisi
Una revisione sistematica è una overview degli studi
primari che usa espliciti e riproducibili metodi
Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è
una sintesi matematica dei risultati di due o più studi
che affrontano una stessa ipotesi con la stessa
metodologia
Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione
di un risultato, è importante assicurarsi
che la metodologia sia applicata correttamente
L’efficacia dei farmaci è un
piatto della bilancia.
L’altro piatto è rappresentato
dalle reazioni avverse
