MODALITA’ PRESCRITTIVE DEGLI
ANTIPSICOTICI NEL DIPARTIMENTO
DI SALUTE MENTALE
Dipartimento di Salute Mentale dell’ASS1
Stefano PALCIC
Università degli Studi di Trieste
S.S. Servizio Farmaceutico
3 dicembre 2010
S.C. Assistenza Farmaceutica ASS1
PERCHE’ CONDURRE UNO STUDIO
“REAL WORLD”?
Gli studi clinici controllati rappresentano il
fondamento
della medicina basata sull’evidenza, ma bisogna
esercitare spirito critico:
Studio osservazionale e retrospettivo nato dall’esigenza di analizzare l’attuale
pratica
terapeutica
del Dipartimento
stesso, al fine di
consentire il
•
SOVRASTIMA
DEI BENEFICI
miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva.
•
SOTTOSTIMA DELLA TOSSICITÀ
• La letteratura scientifica offre un ampio panorama di RCT di notevole
calibro e consistenza, ma non sempre i dati prodotti dalla maggior parte
degli studi effettuati in materia sono trasferibili alla pratica clinica
quotidiana, a causa dei limiti degli studi controllati e randomizzati
(RCT).
Oltre 80 % degli studi clinici
è finanziato e realizzato dall’industria farmaceutica
Gli enormi interessi economici in gioco possono
manipolare gli studi clinici introducendo
distorsioni che ne modificano i risultati
LA LEGISLAZIONE EUROPEA NON RICHIEDE PER I
NUOVI FARMACI
STUDI COMPARATIVI CHE DIMOSTRINO
UN VALORE AGGIUNTO
[1] BIF Gen-Feb 2000-N. 1
RCT: aspetti critici
1) UN NUOVO FARMACO PUO’ ANCHE ESSERE MENO ATTIVO DEI FARMACI GIA’
DISPONIBILI
2) I RISULTATI SONO TROPPO FREQUENTEMENTE FAVOREVOLI AL NUOVO
FARMACO
98% degli studi sponsorizzati è favorevole
Cho and Bero, 1996
3) TROPPI STUDI DI EQUIVALENZA E NON INFERIORITA’
4) TROPPI STUDI CONDOTTI CONTRO PLACEBO
5) NON VENGONO PUBBLICATI I RISULTATI NEGATIVI
Se i risultati di un RCT sono favorevoli la probabilità di pubblicazione è
elevata
Decullier et al., 2005
6) SCELTA DI COMODO PER I FARMACI DI CONFRONTO
7) DOSAGGI E TEMPI DI TRATTAMENTO NON OTTIMALI
Dosaggio atipico
usuale
Geddes et al., 2000
Dosaggio atipico
elevato
Favours
atypical
Favours
haloperidol
A seconda del dosaggio impiegato il risultato terapeutico è diverso
8) FOCALIZZAZIONE SUI PARAMETRI DI TOSSICITÀ CHE RISULTANO FAVOREVOLI
9) END-POINT PRIMARI E SECONDARI SCELTI AD HOC
RCT VS STUDI CONDOTTI
IN CONTESTI REALI
Efficacy
(RCTs)
Effectiveness
(practice)
Con comorbidità
Pazienti
Selezionati
Trattamenti
associati
No, secondo
protocollo
Frequenti e variabili
Compliance
Ottimale
Variabile, bassa nei
trattamenti cronici
Generalizzabilità
Limitata
Buona
Effetti avversi
Spesso non
riconosciuti
Rilevabili con l’uso
esteso del farmaco
Efficacy and effectiveness studies Da Epstein RS & al. Ann Intern Med 1996; 124:832
STUDIO DSM
Analizzare il razionale delle strategie terapeutiche e l’impiego di farmaci
antipsicotici all’interno del DSM e confrontarsi con i dati riportati dalla
letteratura scientifica;
1. Analisi prescrizioni
2. Aderenza terapeutica;
3. Associazioni
4. Variazioni di terapia
5. Effetti avversi
6. Costi
1356 prescrizioni prevalenti (56% atipici)
Dal 2000 fino al 2007.
587 coorte
ANALISI DELLE PRESCRIZIONI
CATEGORIE DI PRESCRIZIONI PREVALENTI
22,3%
54,1%
21,7%
1,8%
ANTIPSICOTICI ATIPICI
ANTIPSICOTICI L.A./D ATIPICI
ANTIPSICOTCI TIPICI
ANTIPSICOTICI L.A./D TIPICI
35,0%
31,4%
30,0%
25,0%
20,4%
20,0%
13,8%
15,0%
9,0%
10,0%
Aloperidolo è il principio
attivo più prescritto
5,0%
0,0%
aloperidolo
olanzapina
aloperidolo
olanzapina
risperidone
risperidone
quetiapina
quetiapina
ANDAM ENTO NEL TEM PO DELLE PRESCRIZIONI
30,0%
28,0%
26,0%
24,0%
Aripiprazolo
22,0%
Clozapina
% prescrizioni
20,0%
Olanzapina
18,0%
Quetiapina
16,0%
Risperidone
14,0%
Aloperidolo
12,0%
Aloperidolo L.A./D.
10,0%
Risperidone L.A./D.
8,0%
Fluf enazinaL.A./D.
6,0%
4,0%
2,0%
0,0%
5°
4°
3°
2°
1°
te m po
Si osserva un incremento di olanzapina, clozapina e aloperidolo LA
ADERENZA AL TRATTAMENTO
La percentuale di aderenza al trattamento in pazienti affetti da schizofrenia
è tra il 50 e 60% che si riduce fino al 35% in pazienti affetti da disordini
affettivi bipolari.
Sebbene la compliance da parte di pazienti affetti da schizofrenia e psicosi
risulti piuttosto difficile, lo studio, condotto presso l’A.S.S. n. 1 “Triestina”,
ha evidenziato un’adesione al trattamento pari al 75% del campione
coinvolto (valutata mediante scheda HoNOS).
Tale risultato può essere considerato indice di elevata efficienza dell’intera
struttura del DSM data la stretta correlazione tra compliance e costi a
carico del SSN.
Cramer, Rosenheck. Compliance with medication Regimens for mental and physical disorders. Psychiatr. Serv 1998, 49:196-201.
ADERENZA AL TRATTAMENTO
0.5%
5=Codifica errata/Non noto/Missing
4=adesione al trattamento farmacologico
75.5%
3
13.3%
2
4.1%
2=solo saltuariamente sforzi particolari per l'
assunzione della terapia farmacologica
1
3=qualche piccolo problema nell'assunzione
della terapia
4.8%
0
4
5
ADESIONE AL TRATTAMENTO
1.9%
1=difficoltà di gestione della terapia per rifiuto
temporaneo dell' assunzione nei momenti
criticie/o er abuso
0=rifiuto del trattamento farmacologico
0
100
200
300
400
500
ASSOCIAZIONI PRESCRITTIVE
80%
60%
Nel 68% delle prescrizioni di antipsicotici venivano associati principi attivi
di pertinenza neuro-psichiatrica.
ASSOCIAZIONI PRESCRITTIVE
Categorie di farmaci associati
Il buon risultato complessivo sul piano terapeutico ha registrato tuttavia
associazioni (riscontrate specialmente tra farmaci tipici ed atipici),
sconsigliate dalle linee guida esistenti.
4,9%
Antiparkinsoniani*
12,9%
15,8%
Tipici*
Atipici*
24,1%
1,1%
Antidepressivi*
Stabilizzatori dell' umore
8,0%
13,0%
5,4%
10,9%
13,2%
53,1%
56,6%
Bdz
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
% di pre s crizioni pre vale nti as s ociate
* as s ociazioni s tatis ticam e nte s ignificative
P= 0,001
Tot. Antipsic. Tipici
Tot. Antipsic. Atipici
Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care, NICE clinical guideline 82,
2009.
Palcic S, Broussard P, Mezzina R, Riolo A, Zanello E, Giraldi T, Martinis E, Furian C. Bracco R. Comunicazione orale al XXX Congresso di
Farmacia Ospedaliera (SIFO), 2009.
VARIAZIONI DI TERAPIA
E’ stato riscontrato che la quota di “switch” prescrittivi sia oltre la metà del
numero totale di prescrizioni in tutta la coorte selezionata
VARIAZIONI DI TERAPIA PER
PRINCIPIO ATTIVO
Risperidone LA/D.
Principi attivi
Aloperidolo LA/D.
Clozapina
Aripiprazolo
Quetiapina
Olanzapina
Risperidone
Aloperidolo
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
Motivazioni delle variazioni
Scarsa efficacia
40,0%
P= 0,042
Intolleranza
EFFETTI AVVERSI
L’effetto avverso che si è verificato nella maggior parte dei casi ha
riguardato i sintomi extrapiramidali (38% del totale)
EFFETTI AVVERSI
1,0%
Effetti collaterali metabolici e/o
aumento ponderale
Effetti collaterali endocrini e/o
relativi alla sfera sessuale
3,1%
11,9%
Effetti collaterali extrapiramidali
19,6%
6,7%
sedazione
Combinazione di due o più
effetti collaterali
19,6%
38,1%
Altro
Non noto
EFFETTI EXTRAPIRAMIDALI
• Costituiscono gli effetti indesiderati di più comune riscontro con l’impiego di
•
antipsicotici tradizionali (distonia, discinesia, acatisia e parkinsonismo)
È stata riportata per aloperidolo un’incidenza di EPS variabile dal 40% al 76%.
principi attivi
SINTOMI EXTRA-PIRAMIDALI
Clozapina
0,0%
Aripiprazolo
0,0%
Quetiapina
0,0%
Olanzapina
Extra-piramidali
0,4%
Risperidone
7,7%
23,8%
Aloperidolo
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
% di effetti avversi rilevati
Farde L, Nordstroem AL, Nyberg S, Halldin C, Sedvall G. D1- D2- and 5-HT2- receptor occupancy in clozapine treated patients.
The Journal of Clinical Psychiatry, 1994 , 55: 67-69.
IPERPROLATTINEMIA
Nella popolazione generale presenta un’incidenza dello 0,4%. Molti studi
hanno dimostrato che gli antipsicotici sono associati ad un aumento di
prolattina da 2 a 10 volte la norma.
Revisione di 11 RCT su un totale di 1247 pazienti ha portato alla
conclusione che l’incidenza di eventi avversi endocrino – correlati sono simili
tra gli antipsicotici tipici e gli atipici.
EFFETTI AVVERSI ENDOCRINI-SESSUALI
principi attivi
Clozapina
0,0%
3,7%
Aripiprazolo
Quetiapina
0,0%
Olanzapina
Endocrini-sessuali
0,4%
Risperidone
4,3%
1,9%
Aloperidolo
0,0%
1,0%
2,0%
3,0%
% di effetti avversi rilevati
4,0%
5,0%
AUMENTO DI PESO
• Un aumento ponderale, talora anche cospicuo (fino a 30 kg), è spesso
associato al trattamento prolungato con antipsicotici.
• La meta-analisi di Allison et al., riporta i risultati di 81 studi clinici
sull’incremento ponderale medio dopo 10 settimane di trattamento con
antipsicotici di prima e seconda generazione.
EFFETTI AVVERSI METABOLICI-PONDERALI
principi attivi
Clozapina 0,0%
Aripiprazolo 0,0%
Quetiapina
2,5%
8,7%
Olanzapina
Risperidone
Aloperidolo
0,0%
Metabolici-ponderali
2,7%
1,8%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
% di effetti rilivevati
Allison et al. Antipsychotic- induced weight gain: a comprehensive research
synthesis. The American Journal of Psychiatry, 1999, 156: 1686-1696.
STUDIO CONDOTTO DALL’A.S.S. N° 1
IPERGLICEMIA E DIABETE
• Le evidenze permettono di dire che l’introduzione degli antipsicotici di
prima generazione ha determinato un aumento, di due/tre volte,
l’incidenza di casi di diabete nei pazienti trattati con tali farmaci;
L’introduzione dei farmaci antipsicotici di seconda generazione è
messa in relazione con un ulteriore aumento di diabete ed obesità,
variamente stimato dal 10 al 50%;
I risultati degli studi fino ad oggi condotti mostrano dei dati
contrastanti. Risulta al momento difficile esprimere un giudizio
definitivo sul maggior rischio diabetogenico di un antipsicotico
rispetto ad un altro.
EFFETTI AVVERSI PER PRINCIPIO ATTIVO
Risperidone LA.D.
Aloperidolo LA.D.
Sedazione
Aripiprazolo
Extra-piramidali
Quetiapina
Endocrini-sessuali
Olanzapina
Metabolici-ponderali
Risperidone
Aloperidolo
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0% 12,0% 14,0%
DISTURBI CARDIACI
• Gli effetti cardiaci indesiderati dovuti all’assunzione di antipsicotici
includono alterazioni elettrocardiografiche e aritmie ventricolari;
Uno studio condotto negli Stati Uniti (Ray et al. 2009) su più di 200
mila persone ha dimostrato che i farmaci di seconda generazione
non possono essere considerati più sicuri di quelli di prima;
Entrambe le due classi di farmaci hanno presentato un
aumento del rischio di morte cardiaca improvvisa e dosedipendente.
Il Pharmacovigilance Working Party (organo tecnico dell’EMEA) ha
emanato un preciso atto regolatorio, recepito anche a livello italiano,
che prescrive indagini cardiologiche nei pazienti che devono essere
sottoposti a trattamento della psicosi acuta con aloperidolo.
Ray WA et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. The New England Journal of Medicine,
2009, 360: 225-235.
• I costi per la sanità pubblica
L’introduzione degli AP di seconda generazione ha comportato una crescita della
spesa per le ASS.
Aumento annuo in Italia dal 4 al 8% nelle quantità totali erogate.
…il rapporto “cost-effectiveness” tra tipici e atipici, da quanto emerso negli studi
CATIE E CUtLASS, non depone per la superiorità degli atipici
Foussias e Remington 2010
Aloperidolo costo/DDD 0,2
Risperidone costo/DDD 2,2 (brevetto scaduto)
Aripiprazolo ed altri antipsicotici coperti da brevetto
costo/DDD 4-8
Conclusioni
• Il campione selezionato nello studio appare
rappresentativo dell’utenza in carico al DSM nell’anno in
questione per quanto riguarda le condizioni psicotiche
prese in esame (circa la metà).
• Non risultano differenze significative tra i CSM
• Grazie alla grande accessibilità, dimostrata dalla frequenza
quotidiana, alla mobilità del servizio stesso, alla continuità
terapeutica viene mantenuta una relazione che tende a
costruire alleanza terapeutica.
• Appare significativo il dato dell’adesione al trattamento
espressivo di una ricerca di appropriatezza quale obiettivo
di processo nell’ambito della presa in carico degli assistiti.
CONCLUSIONI
I dati ottenuti da questo studio non permettono di stabilire la
superiorità degli antipsicotici atipici sui tipici sia in termini di
efficacia che in termini di sicurezza.
Ciò è in linea con quanto affermato nella meta-analisi pubblicata su
Lancet (2009);
Gli studi “real world” indicano che siamo in presenza di una eterogeneità
di risposta ai farmaci antipsicotici correlata al singolo farmaco più che
alla classe.
A tutt’oggi non è possibile individuare in maniera univoca e chiara un
principio attivo con una migliore “effectiveness”.
L’impiego esclusivo degli antipsicotici di seconda generazione andrebbe
valutato ipotizzandone un utilizzo più razionale, che non li escluda dalle
opzioni terapeutiche, emendata da quel surplus di enfasi con cui sono
stati presentati
Leucht S, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a
meta-analysis. Lancet 2009, 373: 31-41
EROGAZIONI DI ANTIPSICOTICI
ATTRAVERSO LE FARMACIE APERTE
AL PUBBLICO
Quali principi attivi sono i più utilizzati?
Quanti assistiti sono trattati?
Andamento temporale delle prescrizioni
ANTIPSICOTICI
Andamento temporale 2005-2008 nella Provincia di Trieste
Andamento temporale
1,4
1,2
Totale
DDD/1000 ab die
1
0,8
TIPICI
ATIPICI
0,6
TOTALE
0,4
0,2
0
Anno
2005
2006
2007
2008
ANDAMENTO DEI PRINCIPI ATTIVI PIU’ PRESCRITTI
Andamento temporale 2005-2008 ASS1
DDD/1000 ab die
0,4
0,35
0,33
0,3
N05AD01 - Aloperidolo
0,32
0,31
0,30
N05AH02 - Clozapina
0,25
N05AH03 - Olanzapina
0,22
0,2
N05AH04 - Quetiapina
0,15
0,15
0,11
0,1
0,10
0,13
0,10
0,10
0,04
0,05
0,03
0,09
0,11
0,10
0,07
0,02
N05AX08 - Risperidone
N05AX12 - Aripiprazolo
0,07
0,01
0
ANNO 2005
ANNO 2006
ANNO 2007
ANNO 2008
Elaborazione AQPF SS Servizio Farmaceutico ASS1
ANTIPSICOTICI ATIPICI
Prescrizioni convenzionali nella Provincia di Trieste- ASS1 anno 2008
•PRINCIPIO ATTIVO
•DDD/1000 ab die
•N. ASSISTITI
•N05AH02 - Clozapina
•0,02
•377
•35
•N05AH03 - Olanzapina
•0,12
•609
•95
•N05AH04 - Quetiapina
•0,10
•1.294
•157
•N05AX08 - Risperidone
•0,08
•349
•77
•N05AX12 - Aripiprazolo
•0,02
•67
•16
•N05AX13 - Paliperidone
•0,01
•20
•5
•TOTALE ATIPICI
•0,34
•2.716
•385
•N. Confezioni
In trattamento con aloperidolo 483
Nel 2008 si stima un consumo continuativo di una dose media giornaliera di
farmaco antipsicotico da parte di circa 3 abitanti su 10000 nella Provincia di
Trieste
Antipsicotici di seconda generazione
PRINCIPI ATTIVI PIU’ PRESCRITTI
Principi attivi
12.000
10.000
8.000
DDD
6.000
4.000
2.000
0
N05AH03 - N05AH04 - N05AX08 Olanzapina Quetiapina Risperidone
N05AH02 - N05AX12 - N05AX13 Clozapina Aripiprazolo Paliperidone
PRESCRIZIONE DI ANTIPSICOTICI ATIPICI IN FVG
Prescrizione antipsicotici atipici FVG
0,700
PROVINCIA DI UDINE
DDD/ 1000 ab die
0,600
0,500
PROVINCIA DI GORIZIA
0,400
PROVINCIA DI PORDENONE
0,300
0,200
ASS1
0,100
PROVINCIA
DI
TRIESTE
0,000
2005
2006
2007
2008
Anno
In ASS1 il consumo di antipsicotici atipici è il più basso della Regione
L’ASS1 ha perseguito l’obiettivo di ottenere una maggiore
attenzione all’uso appropriato del farmaco, nella fattispecie
degli antipsicotici, in sintonia con le indicazioni dell’AIFA,
ponendo particolare attenzione alla personalizzazione dei
trattamenti consapevole dei limiti dei farmaci me-too più
recenti e ad alto costo.
L’appropriatezza è la capacità di assicurare, utilizzando le risorse
disponibili in modo efficiente, prestazioni efficaci in grado di
rispondere alla domanda di salute e concorre ad assicurare
condizioni di equità, eticità e sostenibilità da parte del SSN.
