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Chiediamoci sempre come accade …
Ignác Fülöp Semmelweis
1818-1865
Homo sapiens (una singola specie): 7.000.000.000 di individui
Insetti (1.000.000 di specie)
Termiti (2800 specie)
Un termitaio: fino ad alcuni milioni di individui
Lontani
Vicini
Diversi
Simili
Procarioti ed Eucarioti
->
nucleo
<citoplasma
Struttura e Manutenzione del Genoma
Il genoma
Cromatina e Cromosomi
Replicazione del DNA
Riparo dei danni al DNA
Ricombinazione
Attività del Genoma
Sintesi e maturazione dei trascritti
Sintesi delle proteine
Regolazione dell’espressione dei geni
Genomi dei Procarioti
Una molecola circolare
E. coli 4,6 x 106 coppie di basi
Intero genoma quasi tutto codificante
Trascritto in mRNA policistronici
GENOMI
COMPLESSITA’ DEL GENOMA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA…
TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT…
ACGACGACGACGACGACGACGACGACGACGACGACGACGACGACGACG…
TGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGC…
AGCCAATGGACATGGATCACATGGATGGATGATGATGGATGCCCAATG…
TCGGTTACCTGTACCTAGTGTACCTACCTACTACTACCTACGGGTTAC…
Genoma umano
46 cromosomi lineari
22 autosomi presenti in duplice copia (genoma diploide)
2 cromosomi sessuali X Y maschio; X X femmina
3,6 x 109 coppie di basi (lunghezza del genoma aploide)
CARIOTIPO UMANO NORMALE
UN CARIOTIPO UMANO PATOLOGICO
Leucemia mieloide cronica
Glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Deficienza di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi (favismo)
Cambiamento di un singolo nucleotide: mutazione
Il genoma di chi?
I siti polimorfici sono uno strumento essenziale per la medicina
all human beings are actually 99.9% the same … but not identical
Phenotypic Variation
• Single Nucleotide
Polymorphism
(SNP)
• Polymorphism
• Gene Expression
Discovery of the genetic basis for the variation in health
21
and appearance among human beings
OUTBREEDING
All Disease is a Result of Genes Interacting with the
Environment…
Exercise
Diet
Drugs
Environment
Genetics
Tay-Sachs
Cystic Fibrosis
Infectious Disease
Diabetes
HIV / AIDS
Lead Toxicity
Cancer
Heart Disease
Lifestyle Choices
Exposures
Che cosa è un SNP (single nucleotide polymorphism)
70% AG
…..ACTGTGAGGATCAGGATCAGGTGACGGATGGACTGA…..
…..ACTGTGAGGATCAGAATCAGGTGACGGATGGACTGA…..
10% AA
20% GG
STRUTTURA DELLA CROMATINA
NUCLEOSOMI
NUCLEOSOMI
ISTONI
Figure 4-33a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
ASSEMBLAGGIO
DEL NUCLEOSOMA
Figure 4-26 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 4-33b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 4-34 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Genetica ed Epigenetica
Figure 4-35 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
MODIFICHE DEGLI ISTONI
Figure 4-38 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Codice istonico
Figure 4-44a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Codice istonico
Figure 4-39b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
EU- ed ETERO-CROMATINA
Compattamento di Nucleosomi
LIVELLI DI
COMPATTAMENTO
DELLA CROMATINA
TOPOLOGIA DEL DNA E
COMPATTAMENTO
DELLA CROMATINA
Procarioti
Eucarioti
Denaturazione e Superavvolgimenti
L=T+W
RISOLUZIONE/INTRODUZIONE DI
SUPERAVVOLGIMENTI
Topoisomerasi I
TOPOISOMERASI I: Meccanismo
Topoisomerasi II
Topoisomerasi II: Meccanismo
Inibitori di Topoisomerasi I:
Topotecan (der. Camptotecina)
Staker et al. (2002) PNAS 99,15387
Inibitori (veleni) di Topoisomerasi II:
Etoposide
Topo II poisons that include many clinically useful anticancer drugs, such as doxorubicin, daunorubicin, mitoxantrone
and m-AMSA in addition to etoposide, stabilize the cleavable complex.
Altri inibitori di Topoisomerasi II:
doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrone
Riepilogo
Genoma
Polimorfismi
Cromatina
Cromosomi
Topologia
Topoisomerasi