Via mitocondriale

LIFE & DEATH
The
term
“life”
describes
a
combination of phenotypes such as
metabolic activity, its restriction to
complex structures, growth, and the
potential to identically self-reproduce.
“Death”, of course, does not occur in
this description. In prokaryotes, death
only seems to be a consequence of
environmental conditions that are not
compatible with the biochemistry and
metabolism that accompanies “life”. In
eukaryotes this accidental cell death
constitutes the phenotype called
necrosis.
Okada et al. 2004 Nature Reviews Cancer 4: 592-603
Differenze tra Apoptosi e Necrosi
Negli Eucarioti multicellulari il controllo dinamico
della morte cellulare per suicidio,
in stretta correlazione con quello della proliferazione,
oltre ad essere un meccanismo fondamentale durante lo sviluppo
embrionale (Rimodellamento dell’embrione)
consente l’eliminazione delle cellule senescenti, danneggiate
oppure mutate senza che venga alterato l’assetto fisiologico
dell’organismo.
Con la comparsa degli organismi multicellulari,
la morte cellulare per suicidio
acquista un significato biologico
Omologhi di geni coinvolti
nella morte cellulare per
suicidio sono stati trovati nei
protisti, anche se con
funzione apparentemente
differente.
Inoltre forme primitive di morte
cellulare “non necrotica” sono
state osservate in alcuni
protozoi ed in eubatteri.
La morte cellulare programmata è determinata geneticamente
(circa 300 geni del nostro genoma)
Proteine proapoptotiche (Bax-alfa)
Proteine antiapoptotiche (Bcl2)
Caspasi
Proteasi che hanno una cisteina nel loro sito
attivo e tagliano le proteine bersaglio a livello
di acidi aspartici specifici
Figure 18-5a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 18-5b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Le pathways coinvolte nella morte cellulare per suicidio sono
oggetto di numerosissimi studi e
non sono ancora del tutto caratterizzate
Caratterizzazione del Macchinario Apoptotico
Kroemer et al. (2005) Nature Medicine 11 (7): 725
ANTI
PRO
ANTI
PRO
(A) Oocytes with a high level of pro-apoptotic
gene expression, possessing an imbalance
towards programmed cell death.
(B) Oocytes with almost equal distribution
of pro- and anti-apoptotic factors suggestive of
a balance between survival and death molecule
contributions.
(C) Oocytes with an excess of anti-apoptotic
factors indicative of a strong survival pathway.
Distribution of five pro- and anti-apoptotic
genes in 15 individual MII stage human
unfertilized oocytes obtained from several
patients. The expression of Bag-1 (yellow),
Bax (orange), Bcl-x (pale blue), Hrk (red) and
Mcl-1 (dark blue) was determined using
quantitative dot–blot RT-PCR. The total
amount of gene expression was calculated
for these pro-apoptotic (orange and red) and
anti-apoptotic (yellow, pale blue and dark blue)
genes, each pie piece representing the
contribution for that particular gene. The
oocytes were then grouped on the basis of their
expression profiles.
Perdita della normale morfologia con diminuzione del volume cellulare,
specifica degradazione del DNA e delle proteine, comparsa dei corpi apoptotici
ed attivazione della fagocitosi tissutale.
E’ possibile dividere il processo in 3 fasi
Induzione
Esecuzione
Riconoscimento e Fagocitosi
In alcuni casi l’avvenire dell’apoptosi è programmato, cioè è parte
integrante del programma di sviluppo e differenziamento degli
organismi (morte cellulare programmata);
in altri casi l’avvio del processo apoptotico è determinato da eventi
accidentali quali:
danni subiti dalle strutture e molecole della cellula (e.g., le
membrane, il DNA genomico oppure quello mitocondriale, l’RNA
e le proteine), che non siano di entità tale da causare la morte per
necrosi
mancanza di fattori trofici, tra i quali i più caratterizzati sono le
neurotrofine (e.g., NGF, BDNF e NT-3) che sono essenziali per il
corretto sviluppo del sistema nervoso
FASE DI INDUZIONE
Le vie indotte possono essere due
Via dei recettori della morte – Via estrinseca
Via mitocondriale – Via intrinseca
Via dei recettori della morte
Nella via dei recettori della morte intervengono i legami di
specifiche molecole-segnale ai propri recettori posti sulla
membrana plasmatica: ad esempio, il legame del recettore Fas col
suo ligando Fas-L determinerebbe un avvio del processo
apoptotico
Figure 18-6 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Via mitocondriale
Nella via mitocondriale intervengono i mitocondri, con la liberazione di
attivatori delle caspasi come il citocromo C, con cambiamenti nel
trasporto elettronico, con l'alterata ossido-riduzione cellulare con la
partecipazione della famiglia delle proteine pro- e anti-apoptiche Bcl-2
Figure 18-8 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 18-10 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 18-11a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 18-11b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 18-12a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 18-12b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
FASE DI ESECUZIONE
La fase di esecuzione è comune a quasi tutte le vie
d’innesco ed è costituita da una serie di reazioni
enzimatiche a cascata. Una volta innescata, la reazione
non è più arrestabile e procede automaticamente,
portando a morte la cellula.
RICONOSCIMENTO E FAGOCITOSI
Nei tessuti i corpi apoptotici vengono riconosciuti e fagocitati dalle
cellule circostanti e dai macrofagi e degradati all’interno dei lisosomi.
il risultato finale è sempre quello di eliminazione “pulita”
Figure 18-4a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Alterazioni dell’attività di proteine pro o anti apoptotiche
possono causare:
•
Malattie neurodegenerative
•
Neoplasie
Figure 18-14 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)